长链非编码RNA相关信号通路参与肾脏纤维化的研究

长链非编码RNA相关信号通路参与肾脏纤维化的研究

作者：文先丽施会敏张爱青

来源：《医学信息》2020年第21期

摘要：长链非编码RNA（lncRNA）是一类无编码功能的RNA，以信号、诱饵、引导和支架的作用方式执行重要的生物学功能，涉及转录调控、细胞内物质运输和染色体重塑，通过染色质、基因转录及转录后调控、核结构调控、信号转导及酶活性调节等机制广泛参与细胞分化、生长发育、应激反应和疾病发生发展等多种生物学进程。目前认为肾脏纤维化是各类肾脏疾病走向终末期肾功能衰竭状态的共同改变，主要病理特征是细胞外基质的过度沉积。肾脏纤维化发生机制十分复杂，涉及多种细胞因子和信号通路，改变或延缓肾脏纤维化可能有效改善慢性肾脏病的进展。lncRNA与肾脏纤维化之间的关系的研究较多，本文就lncRNA相关的细胞因子及信号通路与肾脏纤维化的关系及研究进展作一综述。

关键词：长链非编码 RNA （lncRNA）;肾脏纤维化;细胞因子;信号通路

中图分类号：R692 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 文献标识码：A ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; DOI：

10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.009

文章编号：1006-1959（2020）21-0026-06

Abstract：Long non-coding RNA （lncRNA） is a type of RNA with no coding function. It performs important biological functions by means of signal， decoy， guidance and scaffolding，involving transcriptional regulation， intracellular material transport and chromosome remodeling，through staining mechanisms such as qualitative， gene transcription and post-transcriptional regulation， nuclear structure regulation， signal transduction， and enzyme activity regulation are widely involved in various biological processes such as cell differentiation， growth and development， stress response， and disease occurrence and development. At present， it is believed that renal fibrosis is a common change of various kidney diseases to end-stage renal failure. The main pathological feature is the excessive deposition of extracellular matrix. The mechanism of renal fibrosis is very complicated， involving a variety of cytokines and signal pathways. Changing or delaying renal fibrosis may effectively improve the progression of chronic kidney disease. There are many studies on the relationship between lncRNA and kidney fiber. This article reviews the relationship between lncRNA-related cytokines and signaling pathways on renal fibrosis.

Key words：Long non-coding RNA（lncRNA）;Renal fibrosis;Cytokine;Signaling pathway

长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类无编码功能的RNA，在很多方面，lncRNA类似于编码蛋白质的 mRNA，但与 mRNA相比，lncRNA 转录数量较低，通常存在于细胞核中，种间序列保守性较差[1]。其功能主要包括转录调节其他基因的表达[2]、调节组蛋白修饰与染色体重 ; 塑[3]、影响其他RNA生成[4]、作为竞争性内源RNA发挥作用[5]，作为小RNA前体发挥作用[6]。多年研究发现lncRNA广泛参与细胞的发育、分化、生长及凋亡等生物学过程。其异常表达或基因突变引起包括出生缺陷、肿瘤等在内的人类多种疾病，成为某些重大疾病治疗的潜在靶点。如线粒体lncRNALIPCAR可作为心脏重塑、预测未来心力衰竭预后的标志物[7]等。无论病因如何，慢性肾病进展的终末期改变是肾脏纤维化、疤痕组织形成和肾功能衰竭。肾脏纤维化包括肾小球硬化以及肾间质的纤维化，肾小球硬化主要的病变特征是肾小球毛细血管袢发生的硬化性改变;肾间质纤维化以上皮-间质转化（EMT）和过度的细胞外基质沉积为特征，其主要病理过程包括肾脏损伤所引发的组织微环境改变，肌成纤维细胞活化与增殖，大量细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）产生和沉积，肾小管萎缩和毛细血管丢失[8]。肾脏纤维化一直是肾脏疾病的研究热点，与之相关的细胞因子、信号通路是更是重点研究对象，在lncRNA領域也发现许多lncRNAs与肾脏纤维化相关，本文就近年来发现的lncRNA相关的细胞因子及信号通路与肾脏纤维化的关系及研究进展作一综述。

1 lncRNA与肾脏纤维化相关细胞因子

与肾纤维化的进展及其相关活动有关的分子主要包括AngⅡ、转化生长因子β1

（TGFβ1），结缔组织生长因子（CTGF）、纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI1）[9]，而目前在lncRNA研究领域，研究者们发现有些与肾脏纤维化相关的lncRNA是通过TGFβ1和CTGF发挥调控作用的。

1.1转化生长因子β1 ; TGF-β1是肾脏纤维化发生发展中主要的细胞因子，其诱导肾脏纤维化发生的机制主要包括直接诱导Ⅰ型胶原（COL1），纤维黏连蛋白（FN）等ECM的合成;抑制ECM的降解;对肾脏不同的固有细胞起作用，如促进系膜细胞增殖，组细胞损伤等;促进多种来源的肌纤维化母细胞转分化以介导纤维化反应。lncRNA GAS5是糖尿病肾病（DN）中的“明星分子”。Wang W等[10]研究发现，lncRNA GAS5在糖尿病肾病模型（DKD小鼠模型）小鼠和TGF-β1刺激的HK-2细胞中表达均增加，而通过敲低lncRNA GAS5的表达可使TGF-β1刺激的HK-2细胞中纤维化相关蛋白表达减少。研究显示，lncRNA GAS5可作为“海绵”吸附miR-96-5p，使其表达下调和功能失活，通过对miR-96-5p进行功能过表达/缺失分析发现，miR-96-5p可通过减少COL1、FN的表达从而减轻TGF-β1介导的肾脏纤维化，因此，lncRNA GAS5是通过竞争性结合miR-96-5p导致纤维化过程。此外，Ge X等[11]检测发现患有糖尿病肾病的2型糖尿病（T2D）患者lncRNA GAS5的表达水平较无DN的患者降低，且lncRNA GAS5表达水平与DN相关并发症的严重程度呈负相关;同时，通过体外实验发现过表达lncRNA GAS5可减轻系膜细胞（MCs）中纤维化相关蛋白的表达，通过充当miR-221海绵上调miR-221靶基因SIRT1的表达，并减弱增殖和纤维化相关蛋白的表达，而体内研究中lncRNA GAS5也可抑制了DN的发展。