第七讲 调血脂药物

1998销售排行
������ 2 辛伐他丁3976.1（M$) ������ 7 阿托伐他丁钙2200.0（M$) ������ 11 普伐他丁钠1643.0（M$) ������ 33 普伐他丁940.0（M$) ������ 45 洛伐他丁745.0（M$)
2004年，该类药物全球 销售量200亿美元
因许多微生物生长需要胆固醇，假想可
1971年，Akira Endo 以寻找微生物产物或许可以降低人体血
浆胆固醇含量
桔青霉菌的培养提取物
1976年，康帕定
–抑制HMG-COA还原酶，能明显降
（Compactin，美伐他汀）低血浆胆固醇
得到Compactin的红活曲性霉代素，谢土物曲普霉伐素他培汀养液 1978年，������LovLaosvtaatsitnatin的1甲980基年化，临衍床生实物验Simvastadin （洛伐���他���丁对）药默物克的疗效19和87年作，用上机市制进行了研究
O OH O
SH H
N1 2 3
O2NO
ONO2 ONO2
第七节 调血脂药物 Lipid Regulators
高血脂
������ 发福? 心脑血管疾病 ������ 肥胖 –使仪态不美，丧失自信 ������ 严重危及生命健康
概述
1、血脂：胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白
2、脂蛋白：
通过阻断内源性胆
CH3
H
HO
COOH OH
CH3
发展方向 ������
天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良 好，无严重不良反应������
化学结构复杂–异构体多, 合成不易������ 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原 酶抑制剂
寻找提升HDL的药物（Fra Baidu bibliotek防+治疗！）
暂停销售西立伐他汀钠
“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药������ 对其在美国致人死亡事件，公司解释–美国患者 在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的 药物“吉非罗齐” –同时使用可能导致横纹肌溶解 –而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确 禁止 –在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂
Gemfibrozil吉非罗齐
–非卤代的苯氧戊酸衍生物 –能降低甘油三酯、VLDL、LDL 的同时，还能升高HDL
吸收和代谢
������ 在体内被广泛代谢 ������ 尿中排泄的原形药仅占5% ������ 代谢物大都随尿排出
(CH3)2 OCH2CH2CH2CCOOH
合成
丙二酸二乙酯合成法
Gemfibrozil 的构效关系
Lovastatin的构效关系
以乙基为 好，可为 乙烯基
活性必需
侧链酸改变， 活性保持
甲基可以用-OH等 代替，保持活性
可由苯环、萘环、 茚环、吡咯、咪唑、 吡啶、吲哚、喹啉 等置换
同类药 ：辛伐他汀
H3C CH3
HO O
O CH3 H
H3C
O O
CH3
Merck
同类药：普伐他丁
HO
O
H3C
O
主要学习内容
������ 重点药物 –洛伐他丁 –吉非罗齐 ������ 调血脂药的分类和机制
核内受体PPAR- 过氧化酶体增值因子激活受体
烟酸类药物
抑制 脂肪组织中TG lipase FFA
载脂蛋白
肝脏合成TG
VLDL、LDL
TG:甘油三酯 lipase：脂肪酶 FFA：自由脂肪酸
主要学习内容
一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –洛伐他丁
二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 苯氧烷酸类药物 –吉非罗齐 ������ 三、烟酸及其衍生物 –烟酸
HO
O
O
O
H3C
O
CH3
H
CH3
H3C
[1S-[1α (R),3α ,7β ,8β (2S,4S)8 α β]]-2-甲基丁酸 1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯
Discovery
20世纪50-60年代
胆固醇是引发冠心病的主要危险因子
二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物
❖ 苯氧基烷酸类：氯贝丁脂、吉非罗齐 ❖ 烟酸类：烟酸、阿苷莫司 ❖ 胆汁酸结合树脂类：考来烯胺 ❖ 甲状腺素类：左旋甲状腺素
吉非罗齐
Gemfibrozil
• 化学名:2,2-二甲基-5-（2,5-二甲苯基氧基） 戊酸，又名吉非贝齐
发现
胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料
乳麋微粒(CM)、极低密度脂蛋白(V固LD醇L的)、生低物合密成度或
脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL促) 进胆固醇、甘油
三酯的代谢，达到
VLDL↑、LDL ↑---引起动脉粥样硬化 HDL↑----有利于防止动脉粥样硬化
降低两者在血浆中 的浓度的目的。
3、高血脂症: 胆固醇>5.7mmol/L 甘油三脂>1.7mmol/L 动脉粥样硬化------冠心病、中风 50%
烟酸的前药 P161
Nicotinyl alcohol
OH
������ Nicotinic acid的还原产物
N
������ （生物前体）
������ 在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用
–不适反应较少
阿西莫司 ������ 烟酸衍生物 ������ 不适反应较少
O N
OH
N
O
5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可 触到肝脏的下边缘。
6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。
调血脂药物分类
������ （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药 物
–羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 –植物固醇类 –胆汁酸结合树脂
������ （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白 的药物
–烟酸类 –苯氧乙酸酯类
HO
O O H
CH3 H3C
O O
CH3
HO OH
H H3C
COOH OH
CH3
体内活化 ������ Lovastatin是前药
–在体内水解为羟基酸衍生物 –成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原 酶的有效抑制剂
������ Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物
HO
O O H
CH3 H3C
重磅炸弹！
理化性质
������ 1、氧化
Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上 羟基发生氧化反应
������ 生成二酮吡喃衍生物
HO
O O H
CH3 H3C
O O
CH3
O
O
H3C
O
CH3
H
O O
CH3
理化性质 P156
2、水解 内酯环能迅速水解 –产物羟基酸，为较稳定化合物 –水解反应伴随的副反应则较少
idea
������ 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 ������ 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均 有降低胆固醇合成作用
数百个芳氧乙酸衍生物
筛选 Clofibrate氯贝丁酯
数以百计的苯氧 基烷酸类衍生物
不良反应较多
������ 长期使用后因胆结石造成的 死亡率已超过改善冠心病的病死 率 ������ 目前临床上已比较少用
COOH N
化学名：吡啶-3-羧酸
发现
������ 烟酸类维生素 –维生素B5或维生素PP
������ 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血 浆中的甘油三酯
������ 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的 维生素作用无关
作用特点
������ Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和 VLDL，降LDL的作用较弱 ������ Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋 白及HDL2/HDL1的比值 ������ 最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白 LP降低药
O O
CH3
药理作用
������ 可竞争性抑制HMG-CoA还原酶 –选择性高 –能显著降低LDL水平 –并能提高血浆中HDL水平
作用机制
������ 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成 受阻，使内源性胆固醇不能合成 ������ 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞 膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄 取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低 ������ 因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合 成及释放也相应减少
1.胆固醇过高时，皮肤上会鼓起小肿疮，其表面光滑， 呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。
2.中性脂肪过高时，皮肤上会出现许多小指头大小的柔 软的小痘状物，淡黄色，主要长在背、胸、腕、臂等部 位，不痛不痒。
3 .手指叉处如果变成黄色，表示体内的胆固醇和中性脂 肪都过高。
4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿 部肌肉里引起的。
苯环2,5位或3,5位以甲基、甲氧 基、氯双取代,有强降甘油三酯 作用，双甲基取代作用最强,三 甲基、不同烃基、氯甲基取代活 性减弱
短链脂肪酸 或其酯为活 性必需
碳链以含三 个以上碳原 子为佳
此碳原子上有 双甲基取代， 降脂作用最强
三、烟酸及其衍生物 ������ 烟酸 Nicotinic acid
一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
������O
CoA S
OH O HMG-CoA还原酶
O
羟甲戊二羟酰辅酶A 限速酶
HO H CoA
S
OH O O
OH O
HO
O
HO
内源性胆固醇在细胞质中完成
–由乙酸经26步生物合成
胆固醇
❖ 洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁， 都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。
洛伐他丁 Lovastatin Lovastatin
降胆固醇类药物作用机制和部位
吸收抑制剂
他汀类药物 阻断
外源性（小肠） 吸收
生物合成
胆固醇
内源性（肝脏）
树脂类药物 促进 代谢
生物转化
胆酸
胆固醇酯、维生素D、甾体激素
降甘油三酯类药物作用机制和部位
苯氧基烷酸类药物（贝特类）
核内受体PPAR-
激活 诱导脂蛋白酯酶 基因表达
脂蛋白酯酶增加
促进CM、VLDL 、TG 水解