前景 双刃剑 URP定义与自噬关系等1756-8722-4-8
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Ｏｆｉｔ Ｍ，Ｅｆｒａｌ Ｄ，．～ｒｉｅｌ Ｗ．ｅｔ ａ１．Ｃ／ＥＢＰ一１３ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｋ＇Ｒｅｔｉｅｕｌｕｍ Ｓｔｒｅｓｓ— Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｔｔｕ－ ｍａｎ Ｍ‘ｓｌｅｌｓ．Ｐ１．ｏＳ Ｏｎｅ．２０１０，５：ｅ９５１６． 刘东雷，￡建军，杨洋，等．Ａ噬Ａ顺铂 诱导的食管癌细胞死亡ｉｌｉ的作用．中华 实验外科杂志，２０ｌＯ，２７：１１９８一１１９９． Ｚｈａｏ Ｙ，Ｚｈｕ Ｃ，Ｉ，ｉ ｘ，ｅｌ ａ１．Ａｓｔｅｒｏｓａｐｏｎｉｎ １ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｔ‘ｒｅｔｉ｛‘ｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ· ａｓｓｏ（’ｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ａ５４９ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ （．ａｎｃｅｒ，＇ｅｌｌｓ．Ｏｎｅｏｌ Ｒｅｐ，２０１ １，２６：９１９— ９２４．
ｓ‘·ｈｅｐｅｒ Ｗ，Ｎｉｊｈｏｈ ＤＡ。Ｈｆｘ，ｚｅｍａｎｓ ＪＪ． Ｔｈｅ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｐｒｏ－ ｔｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ Ａｌｚｈｃｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｒｌｉｒａ，ｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｂｙ ｅｎｄｏｐｌ＆ｓｍｉｃ ｒｅ— ｔｉ（。ｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ。２０１ １。７：９１０— ９１１．
的Ｃａｓｐａｓｅ．１２．最终启动Ｃａｓｐａｓｅ级联反 应，引起细胞凋亡。
２．内质网应激介导细胞凋亡的途 径：（１）转录凶子ＧＡＤＤｌ５３／ＣＨＯＰ的激 活：ＧＡＤＤｌ５３／ＣＨＯＰ属Ｃ／ＥＢＰ转录凶子 家族成员，是ＥＲＳ特异的转录因子，并参 与ＥＲＳ反应诱导的细胞凋亡。正常情况 下，ＣＨＯＰ表达非常低，ＥＲＳ反应时，其表 达显著增加。，过强或持久ＥＲＳ反应时， ＩＲＥ—ｌ、ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６可分别激活 ＧＡＤＤｌ５３／ＣＨＯＰ并使其表达显著增加． 从而诱导细胞凋亡¨…。（２）Ｃａｓｐａｓｅｓ的 激活：Ｃａｓｐａｓｅ．１２位于ＥＲ外膜。是ＥＲＳ 介导细胞凋亡的特异性启动蛋白酶，其 活化是凋亡的中心环节。正常牛理状态 下。Ｃａｓｐａｓｅ一１２与其他Ｃａｓｐａｓｅｓ一样以无 活性的酶原形式存在，ＥＲＳ可特异地激
活Ｃａｓｐａｓｅ—１２酶原，然后在ｊ￡他ＥＲＳ分 子的协同作用下切割并激活Ｃａｓｐａｓｅ－９ 酶原，激活的Ｃａｓｐａｓｅ－９进一步裂解 Ｃａｓｐａｓｅ－３酶原等效应Ｃａｓｐａｓｅ，效应 Ｃａｓｐａｓｅ切割多聚ＡＤＰ核糖聚合酶和其 他细胞内底物．最终导致细胞凋亡。（３） 激酶凋亡信号调节激酶ｌ（ＡＳＫＩ）／ＪＮＫ的 激活：在ＩＲＥ—ｌ通路上，激活的ＩＲＥ．１胞 质的酶结构域町以招募接头分子 ＴＲＡＦ２，并与ＡＳＫＩ共同形成ＥＲ外膜上
参考文献
［１］ ［２］ ［３］
［４］ ［５］ ［６］ ［７］ ［８］
Ａｒｂａｂｉａｎ Ａ，Ｂｒｏｕｌａｎｄ ＪＰ。ｃｅｌ６ｂａｎ Ｐ，ｅｔ
ａ１．Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉ，‘ｒｅｔｉ‘＋ｕｌｕｍ‘‘ａｌ，‘ｉｕｍ ｐｕｍｐｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｆａｅｔｏｒｓ，２０１ １，３７：１３９— １４９．
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也可能使一些抗肿瘤药物的作用减弱。 因此，研发一种能够激活ＵＰＲ促凋亡通 路（即ＥＲ相关凋亡通路）而同时抑制 ＵＰＲ促生存信号的药物，或能够抑制 ＥＲＳ状态下为恢复内质网稳态而激活的 自噬的药物，将会为肿瘤患者带来更大 的受益。
四、结语 在不同的应激状态下。ＥＲＳ既可以 作为细胞的保护手段，通过ＵＰＲ和自噬 维持细胞的内环境稳态，促进细胞生存， 也可以通过ＥＲ相关凋亡与自噬性细胞 死亡促使细胞死亡，这与肿瘤等许多疾 病的发牛、发展以及治疗密切相荚。因 此，充分了解ＥＲＳ状态下的细胞自噬与 凋产的发生机制与相关途径，可以为许 多疾病的治疗提供新的靶点。然而ＥＲＳ 介导的细胞ｆ｛噬与凋亡在很多方面仍不 甚清楚，有待进一步研究。
一、内质网应激介导细胞自噬的信 号通路
ＥＲＳ介导自噬的发生主要依赖于 ＵＰＲ与Ｃａ“信号。研究结果显示ｌ型 ＥＲ转膜蛋白激酶（ＩＲＥ－１）、蛋门激酶样 ＥＲ激酶（ＰＥＲＫ）、活化转录因子６ （ＡＴＦ６）与细胞质内增加的Ｃａ“是ＥＲＳ 诱导自噬发生的介质。（１）Ｋｏｕｒｏｋｕ 等¨ｏ证实了在小鼠胚胎癌细胞及小鼠胚 胎成纤维细胞中，通过ＰＥＲＫ．ｅｌＦ２ａ信号 通路上调Ａｔｇｌ２的表达及诱发自噬，以 应对因ｐｏｌｙＱ７２的异位表达而引起的 ＥＲＳ。在敲入ｅｌＦ２ａＡ／Ａ小鼠胚胎成纤维 细胞中，ｅｌＦ２ａ非磷酸化突变体可以抑制
ｉ、内质网相天性凋产、ＥＲＳ介导的 自噬与肿瘤治疗
肿瘤的恶性牛长所致的组织内缺氧 和低糖环境，肿瘤治疗所致的细胞损伤 均町诱发ＥＲＳ反应，通过ＵＰＲ和白噬促 进肿瘤的存活，而严重或持久的ＥＲＳ则 通过自噬性细胞死亡或ＥＲ相父凋ｆ促 使肿瘤死亡。其中ＥＲＳ介导的自噬在调 控细胞生存巾扮演一把双刃剑的角色， 自噬引起的细胞存活【１ ７１或凋ｆ¨８ｊ取决 于ＥＲＳ的诱发冈素（如缺氧、饥饿、抗肿 瘤治疗及突变体的出现）、ＥＲＳ反应的强 度及持续时间、细胞的类型等因素。在 肿瘤治疗过程中，抗肿瘤药物可引起 ＥＲＳ和ｆ１噬，以清除凶细胞毒性而受损 的大分子或线粒体，阻断线粒体凋广信 号级联传导，从而抑制肿瘤细胞的凋亡。 促使肿瘤存活，这可能是一些抗肿瘤药 物产生耐药的原因１１…。另外，不同的肿 瘤细胞｜，｛噬活性不同，在大多数肿瘤细 胞如肝癌、前列腺癌Ⅲ“、乳腺癌、甲状腺 癌【２¨细胞中，自噬能力均降低，这可能 有利于肿瘤的发生。而在大肠癌、肺癌 及人官颈癌ＨｅＩ国细胞等肿瘤细胞中，却 保持着较高的Ｆ１噬活性，对肿瘤细胞在 恶劣环境中的生存有一定的保护作用，
二、内质网相关性凋亡 １．内质网应激介导细胞凋产的机 制：目前发现ＥＲＳ介导细胞凋亡至少包 括２种机制，即ＵＰＲ和Ｃａ“起始信号。 （１）ＵＰＲ与细胞凋亡：ＥＲ膜ｆ：存在３种 介导ＵＰＲ的ＥＲＳ蛋白，即ＰＥＲＫ、ＩＲＥ—ｌ、 ＡＴＦ６，正常状态下，这３种感受蛋白与葡 萄糖调节蛋白７８（ＧＲＰ７８）结合而处于无 活性状态。ＥＲＳ时，ＧＲＰ７８与ＰＥＲＫ、 ＡＴＦ６、ＩＲＥ—ｌ解离．继而与未折叠蛋白结 合。解离后的感受蛋白活化并启动ＵＰＲ，
万方数据
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的ＩＲＥ！．ＴＲＡＦ２．ＡＳＫｌ复合物，该复合物 可激活ＪＮＫ。ＡＳＫＩ过表达会诱导细胞 的凋亡，而在ＡＳＫＩ－／一细胞中，ＥＲＳ则不 能诱导ＪＮＫ的激活以及细胞凋亡，表明 ＡＳＫＩ是ＥＲＳ诱导ＪＮＫ的激活以及细胞 凋产所必需的。（４）ｂｃｌ－２家族成员和钙 离子信号：ｂｃｌ－２家族成员定位于ＥＲ膜 上并影响ＥＲ稳态，参与ＥＲＳ诱导的细 胞凋亡。１＂ｌ－２／ｂｔ·１．ｘｌ的过表达能够抑制 ＥＲＳ引起的细胞凋亡，属于抗凋亡蛋向， 而ｂａｘ和Ｂａｋ的缺欠可以保护由ＥＲＳ引 起的细胞凋亡，属于促凋亡蛋白。非应 激状态Ｆ，ｂａｘ和Ｂａｋ与ｂｃｌ一２结合而处 于无活性状态。ＥＲＳ时。通过ＵＰＲ激活 ＣＨＯＰ蛋白，ＣＨＯＰ可以上调ｂａｘ／Ｂａｋ而 下调ｂｃｌ－２。激活的ＣＨＯＰ蛋白和ＪＮＫ 激酶还可以削弱ｂｃｌ一２的抗凋亡功能，并 诱导ＥＲ膜上ｂａｘ和Ｂａｋ构象改，蔓导致 ＥＲ膜完整性破坏，使ＥＲ内ｃａ“外流， 细胞质内ｃａ“浓度升高，最终诱发细胞 凋亡。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００ｌ－９０３０．２０１２． ０７．０８６
基金项目：黑龙江省自然科学基金资助项 目（Ｄ２００９３３）
作者单位：１５００８６哈尔滨医科大学第二 附属医院普外科
通信作者：张新晨，Ｅｍａｉｌ：ｍａｒｓｃｈｅｎｘｉｎ＠
ｈｏｎｎａｉｌ．ｃｏｒｎ
突变的ＩＩ型跨膜蛋白ｄｙｓｆｅｒｌｉｎ存ＥＲ中 积聚而诱发的Ａ噬，证实了ＰＥＲＫ．ｅｌＦ２ａ 是衔接ＥＲＳ与自噬的信号通路‘”。（２） Ｏｇａｔａ等¨叫利用ＩＲＥ！ａ或ＡＴ№缺陷小 鼠胚胎成纤维细胞与ＰＥＲＫ缺陷胚胎干 细胞，证实了农霉索或毒胡萝卜素触发 自噬相关蛋向ＬＣ３阳性小囊泡积聚完全 依赖于ＩＲＥ．１，而不是ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６。 肿瘤坏死因子相关受体因子（’ＦＲＡＦ２）是 连接活性ＩＲＥ．１与活化ｃ．Ｊｕｎ氨堆末端 激酶（ＪＮＫ）的细胞内接头分子．在 ＴＲＡＦ２缺陷鼠类胚胎成纤维细胞巾，毒 胡萝ｈ素诱发的ＬＣ３阳性小囊泡积聚完 全被抑制．并发现在ＪＮＫ抑制剂处理的 细胞中，ＥＲＳ诱导的自噬被抑制：以上 均提示ＩＲＥＩ－ＴＲＡＦ２一ＪＮＫ途径是ＥＲＳ日寸 发生自噬的重要通路，而ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６ 信号通路在ＥＲＳ诱导自噬发生时并不起 重要作用 （３）ＥＲＳ反应导致Ｃａ“由 ＥＲ进入细胞质内，胞质内Ｃａ“增加可以 激活多种激酶与蛋白酶，这可能与自噬 信口．有关Ｈ“。Ｈｃｙｅｒ—Ｈａｎｓｅｎ等‘１２’研究 结果证实Ｃａ“介导的自噬依赖于钙调蛋 白激酶激酶１３（ＣａＭＫＫｌ３），并激活腺仔酸 活化蛋门激酶，最终抑制ｒｏＴＯＲ复合体ｌ （ｍＴＯＲＣｉ）而激活自噬。Ｚａｌｃｋｖａｒ等‘”ｊ 发现Ａ噬的激活可通过死亡相关蛋白的 活化，然后磷酸化Ｂｅｃｌｉｎ—ｌ，使之与Ｂ一细 胞淋巴瘤／白血病一２（ｂｃｌ－２）分离来实现。 Ｓａｋａｋｉ等’“１认为在应对ＥＲＳ反应时， Ｃａ“介导的自噬需要蛋白激酶Ｃ．０ （ＰＫＣ０）的参与。Ｐｙ等¨副研究结果表明 依赖Ｃａ“外流而发牛磷酸化的真核细胞 翻译延伸因子２（ｅＥＦ．２）激酶也参与介 导ＥＲＳ状态下自噬的发生。
Ｇｕｅｒｉｎ Ｒ，Ａｒｓｅｎｅａｕｈ Ｇ，Ｄｕｍｏｎｔ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｃａｌｎｅｘｉｎ ｉｓ ｉｎｖｏｈ’ｅｄ ｉｎ ａｐｏｐｌｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｃｅｌｌ，２００８，１９：似· ｂｙ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｔ·ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｈｔ＂ｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｓ—
ｓｉｏｎ ｙｅａｓｔ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４４２０．
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·综述·
内质网应激介导的细胞自噬与凋亡研究进展
代景友张新晨杨维良吴德全
内质网（ＥＲ）是哺乳动物中一种重 要的细胞器，是细胞内蛋白质合成、修 饰、折叠的场所，是储存并调节Ｃａ“的场 所Ｌｌ ｏ。由于缺氧、营养缺乏、氧化应激等 原网引起的错误折叠与未折叠蛋白在 ＥＲ腔内聚集以及Ｃａ“平衡紊乱的状态， 称为内质网应激（ＥＲＳ）。为缓解ＥＲＳ而 引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白 反应（ＵＰＲ）。轻度ＥＲＳ时，一方面，ＥＲ 通过激活ＵＰＲ【２１以保护细胞免受损伤， 促使细胞存活；另一方面，激活的ＵＰＲ 可启动自噬，清除那些超ｍ蛋白酶体清 除能力的错误折叠蛋白，以恢复ＥＲ稳 态，促使细胞存活一。。而过度或持久 ＥＲＳ且不能及时修复时，ＥＲ一方面可通 过启动ＥＲ特有的凋ｆ途径促使细胞凋 亡”ｊ；另一方面可通过过度激活内噬致 使自噬性细胞死亡。５ Ｊ。近年来大世研究 结果显示，ＥＲＳ介导的细胞自噬及凋亡 与许多肿瘤的发生发展和治疗有关扣。Ｊ。 岗此，充分ｒ解ＥＲＳ介导的细胞自噬及 凋亡的相父机制及信口．通路，町能为肿 瘤的治疗开辟新的途径，现综述如下。
降低末折叠或错误折叠蛋白在ＥＲ内的 积累，以促进细胞的生存。严重或持久 ＥＲＳ时，ＰＥＲＫ、ＡＴＦ６、ＩＲＥ—ｌ可通过激活生 长抑制Ｉ）ＮＡ损伤基因１５３（ＧＡＤＤｌ５３）或 ＣＣＡＡＴ／增强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ）同源 蛋白（ＣＨＯＰ）、ＪＮＫ、半胱氨酰天冬氨酸 特异性蛋门酶（Ｃａｓｐａｓｅ）以及ｂｃｌ－２家族 等下游的凋亡信号分子而引起细胞凋 亡。（２）Ｃａ“稳态与细胞凋亡：ＥＲ是 Ｃａ“储备和Ｃａ“信号转导的主要部位， Ｃａ“稳态的维持主要依靠ＥＲ Ｌ的Ｃａ“ 通道，任何凶素ｆ；Ｉ起Ｃａ“通道的改变．都 有可能造成ＥＲ腔内Ｃａ“平衡紊乱，从 而影响ＥＲ的功能，引起ＥＲＳ反应进而 Ｉ叶ｊ现ＵＰＲ，，严重或持久的ＥＲＳ可通过上 述ＵＰＲ机制引发细胞凋亡。另外．内质 网Ｃａ“失衡致胞质内的游离Ｃａ“升高， 钙蛋门酶被激活。活化的钙蛋白酶从胞 质移位于ＥＲ表面，切割并激活ＥＲ膜上二
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的Ｃａｓｐａｓｅ．１２．最终启动Ｃａｓｐａｓｅ级联反 应，引起细胞凋亡。
２．内质网应激介导细胞凋亡的途 径：（１）转录凶子ＧＡＤＤｌ５３／ＣＨＯＰ的激 活：ＧＡＤＤｌ５３／ＣＨＯＰ属Ｃ／ＥＢＰ转录凶子 家族成员，是ＥＲＳ特异的转录因子，并参 与ＥＲＳ反应诱导的细胞凋亡。正常情况 下，ＣＨＯＰ表达非常低，ＥＲＳ反应时，其表 达显著增加。，过强或持久ＥＲＳ反应时， ＩＲＥ—ｌ、ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６可分别激活 ＧＡＤＤｌ５３／ＣＨＯＰ并使其表达显著增加． 从而诱导细胞凋亡¨…。（２）Ｃａｓｐａｓｅｓ的 激活：Ｃａｓｐａｓｅ．１２位于ＥＲ外膜。是ＥＲＳ 介导细胞凋亡的特异性启动蛋白酶，其 活化是凋亡的中心环节。正常牛理状态 下。Ｃａｓｐａｓｅ一１２与其他Ｃａｓｐａｓｅｓ一样以无 活性的酶原形式存在，ＥＲＳ可特异地激
活Ｃａｓｐａｓｅ—１２酶原，然后在ｊ￡他ＥＲＳ分 子的协同作用下切割并激活Ｃａｓｐａｓｅ－９ 酶原，激活的Ｃａｓｐａｓｅ－９进一步裂解 Ｃａｓｐａｓｅ－３酶原等效应Ｃａｓｐａｓｅ，效应 Ｃａｓｐａｓｅ切割多聚ＡＤＰ核糖聚合酶和其 他细胞内底物．最终导致细胞凋亡。（３） 激酶凋亡信号调节激酶ｌ（ＡＳＫＩ）／ＪＮＫ的 激活：在ＩＲＥ—ｌ通路上，激活的ＩＲＥ．１胞 质的酶结构域町以招募接头分子 ＴＲＡＦ２，并与ＡＳＫＩ共同形成ＥＲ外膜上
参考文献
［１］ ［２］ ［３］
［４］ ［５］ ［６］ ［７］ ［８］
Ａｒｂａｂｉａｎ Ａ，Ｂｒｏｕｌａｎｄ ＪＰ。ｃｅｌ６ｂａｎ Ｐ，ｅｔ
ａ１．Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉ，‘ｒｅｔｉ‘＋ｕｌｕｍ‘‘ａｌ，‘ｉｕｍ ｐｕｍｐｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｆａｅｔｏｒｓ，２０１ １，３７：１３９— １４９．
百度文库
生堡塞验处整盘盔垫！！生！旦笠１２鲞筮！塑垡也』垦望！！强。』！垃垫！！：∑！！：垫：篓！：！
也可能使一些抗肿瘤药物的作用减弱。 因此，研发一种能够激活ＵＰＲ促凋亡通 路（即ＥＲ相关凋亡通路）而同时抑制 ＵＰＲ促生存信号的药物，或能够抑制 ＥＲＳ状态下为恢复内质网稳态而激活的 自噬的药物，将会为肿瘤患者带来更大 的受益。
四、结语 在不同的应激状态下。ＥＲＳ既可以 作为细胞的保护手段，通过ＵＰＲ和自噬 维持细胞的内环境稳态，促进细胞生存， 也可以通过ＥＲ相关凋亡与自噬性细胞 死亡促使细胞死亡，这与肿瘤等许多疾 病的发牛、发展以及治疗密切相荚。因 此，充分了解ＥＲＳ状态下的细胞自噬与 凋产的发生机制与相关途径，可以为许 多疾病的治疗提供新的靶点。然而ＥＲＳ 介导的细胞ｆ｛噬与凋亡在很多方面仍不 甚清楚，有待进一步研究。
一、内质网应激介导细胞自噬的信 号通路
ＥＲＳ介导自噬的发生主要依赖于 ＵＰＲ与Ｃａ“信号。研究结果显示ｌ型 ＥＲ转膜蛋白激酶（ＩＲＥ－１）、蛋门激酶样 ＥＲ激酶（ＰＥＲＫ）、活化转录因子６ （ＡＴＦ６）与细胞质内增加的Ｃａ“是ＥＲＳ 诱导自噬发生的介质。（１）Ｋｏｕｒｏｋｕ 等¨ｏ证实了在小鼠胚胎癌细胞及小鼠胚 胎成纤维细胞中，通过ＰＥＲＫ．ｅｌＦ２ａ信号 通路上调Ａｔｇｌ２的表达及诱发自噬，以 应对因ｐｏｌｙＱ７２的异位表达而引起的 ＥＲＳ。在敲入ｅｌＦ２ａＡ／Ａ小鼠胚胎成纤维 细胞中，ｅｌＦ２ａ非磷酸化突变体可以抑制
ｉ、内质网相天性凋产、ＥＲＳ介导的 自噬与肿瘤治疗
肿瘤的恶性牛长所致的组织内缺氧 和低糖环境，肿瘤治疗所致的细胞损伤 均町诱发ＥＲＳ反应，通过ＵＰＲ和白噬促 进肿瘤的存活，而严重或持久的ＥＲＳ则 通过自噬性细胞死亡或ＥＲ相父凋ｆ促 使肿瘤死亡。其中ＥＲＳ介导的自噬在调 控细胞生存巾扮演一把双刃剑的角色， 自噬引起的细胞存活【１ ７１或凋ｆ¨８ｊ取决 于ＥＲＳ的诱发冈素（如缺氧、饥饿、抗肿 瘤治疗及突变体的出现）、ＥＲＳ反应的强 度及持续时间、细胞的类型等因素。在 肿瘤治疗过程中，抗肿瘤药物可引起 ＥＲＳ和ｆ１噬，以清除凶细胞毒性而受损 的大分子或线粒体，阻断线粒体凋广信 号级联传导，从而抑制肿瘤细胞的凋亡。 促使肿瘤存活，这可能是一些抗肿瘤药 物产生耐药的原因１１…。另外，不同的肿 瘤细胞｜，｛噬活性不同，在大多数肿瘤细 胞如肝癌、前列腺癌Ⅲ“、乳腺癌、甲状腺 癌【２¨细胞中，自噬能力均降低，这可能 有利于肿瘤的发生。而在大肠癌、肺癌 及人官颈癌ＨｅＩ国细胞等肿瘤细胞中，却 保持着较高的Ｆ１噬活性，对肿瘤细胞在 恶劣环境中的生存有一定的保护作用，
二、内质网相关性凋亡 １．内质网应激介导细胞凋产的机 制：目前发现ＥＲＳ介导细胞凋亡至少包 括２种机制，即ＵＰＲ和Ｃａ“起始信号。 （１）ＵＰＲ与细胞凋亡：ＥＲ膜ｆ：存在３种 介导ＵＰＲ的ＥＲＳ蛋白，即ＰＥＲＫ、ＩＲＥ—ｌ、 ＡＴＦ６，正常状态下，这３种感受蛋白与葡 萄糖调节蛋白７８（ＧＲＰ７８）结合而处于无 活性状态。ＥＲＳ时，ＧＲＰ７８与ＰＥＲＫ、 ＡＴＦ６、ＩＲＥ—ｌ解离．继而与未折叠蛋白结 合。解离后的感受蛋白活化并启动ＵＰＲ，
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的ＩＲＥ！．ＴＲＡＦ２．ＡＳＫｌ复合物，该复合物 可激活ＪＮＫ。ＡＳＫＩ过表达会诱导细胞 的凋亡，而在ＡＳＫＩ－／一细胞中，ＥＲＳ则不 能诱导ＪＮＫ的激活以及细胞凋亡，表明 ＡＳＫＩ是ＥＲＳ诱导ＪＮＫ的激活以及细胞 凋产所必需的。（４）ｂｃｌ－２家族成员和钙 离子信号：ｂｃｌ－２家族成员定位于ＥＲ膜 上并影响ＥＲ稳态，参与ＥＲＳ诱导的细 胞凋亡。１＂ｌ－２／ｂｔ·１．ｘｌ的过表达能够抑制 ＥＲＳ引起的细胞凋亡，属于抗凋亡蛋向， 而ｂａｘ和Ｂａｋ的缺欠可以保护由ＥＲＳ引 起的细胞凋亡，属于促凋亡蛋白。非应 激状态Ｆ，ｂａｘ和Ｂａｋ与ｂｃｌ一２结合而处 于无活性状态。ＥＲＳ时。通过ＵＰＲ激活 ＣＨＯＰ蛋白，ＣＨＯＰ可以上调ｂａｘ／Ｂａｋ而 下调ｂｃｌ－２。激活的ＣＨＯＰ蛋白和ＪＮＫ 激酶还可以削弱ｂｃｌ一２的抗凋亡功能，并 诱导ＥＲ膜上ｂａｘ和Ｂａｋ构象改，蔓导致 ＥＲ膜完整性破坏，使ＥＲ内ｃａ“外流， 细胞质内ｃａ“浓度升高，最终诱发细胞 凋亡。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００ｌ－９０３０．２０１２． ０７．０８６
基金项目：黑龙江省自然科学基金资助项 目（Ｄ２００９３３）
作者单位：１５００８６哈尔滨医科大学第二 附属医院普外科
通信作者：张新晨，Ｅｍａｉｌ：ｍａｒｓｃｈｅｎｘｉｎ＠
ｈｏｎｎａｉｌ．ｃｏｒｎ
突变的ＩＩ型跨膜蛋白ｄｙｓｆｅｒｌｉｎ存ＥＲ中 积聚而诱发的Ａ噬，证实了ＰＥＲＫ．ｅｌＦ２ａ 是衔接ＥＲＳ与自噬的信号通路‘”。（２） Ｏｇａｔａ等¨叫利用ＩＲＥ！ａ或ＡＴ№缺陷小 鼠胚胎成纤维细胞与ＰＥＲＫ缺陷胚胎干 细胞，证实了农霉索或毒胡萝卜素触发 自噬相关蛋向ＬＣ３阳性小囊泡积聚完全 依赖于ＩＲＥ．１，而不是ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６。 肿瘤坏死因子相关受体因子（’ＦＲＡＦ２）是 连接活性ＩＲＥ．１与活化ｃ．Ｊｕｎ氨堆末端 激酶（ＪＮＫ）的细胞内接头分子．在 ＴＲＡＦ２缺陷鼠类胚胎成纤维细胞巾，毒 胡萝ｈ素诱发的ＬＣ３阳性小囊泡积聚完 全被抑制．并发现在ＪＮＫ抑制剂处理的 细胞中，ＥＲＳ诱导的自噬被抑制：以上 均提示ＩＲＥＩ－ＴＲＡＦ２一ＪＮＫ途径是ＥＲＳ日寸 发生自噬的重要通路，而ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６ 信号通路在ＥＲＳ诱导自噬发生时并不起 重要作用 （３）ＥＲＳ反应导致Ｃａ“由 ＥＲ进入细胞质内，胞质内Ｃａ“增加可以 激活多种激酶与蛋白酶，这可能与自噬 信口．有关Ｈ“。Ｈｃｙｅｒ—Ｈａｎｓｅｎ等‘１２’研究 结果证实Ｃａ“介导的自噬依赖于钙调蛋 白激酶激酶１３（ＣａＭＫＫｌ３），并激活腺仔酸 活化蛋门激酶，最终抑制ｒｏＴＯＲ复合体ｌ （ｍＴＯＲＣｉ）而激活自噬。Ｚａｌｃｋｖａｒ等‘”ｊ 发现Ａ噬的激活可通过死亡相关蛋白的 活化，然后磷酸化Ｂｅｃｌｉｎ—ｌ，使之与Ｂ一细 胞淋巴瘤／白血病一２（ｂｃｌ－２）分离来实现。 Ｓａｋａｋｉ等’“１认为在应对ＥＲＳ反应时， Ｃａ“介导的自噬需要蛋白激酶Ｃ．０ （ＰＫＣ０）的参与。Ｐｙ等¨副研究结果表明 依赖Ｃａ“外流而发牛磷酸化的真核细胞 翻译延伸因子２（ｅＥＦ．２）激酶也参与介 导ＥＲＳ状态下自噬的发生。
Ｇｕｅｒｉｎ Ｒ，Ａｒｓｅｎｅａｕｈ Ｇ，Ｄｕｍｏｎｔ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｃａｌｎｅｘｉｎ ｉｓ ｉｎｖｏｈ’ｅｄ ｉｎ ａｐｏｐｌｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｃｅｌｌ，２００８，１９：似· ｂｙ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｔ·ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ Ｈｔ＂ｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｓ—
ｓｉｏｎ ｙｅａｓｔ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４４２０．
主堡塞验处整苤鲞２Ｑ！！玺！旦笙垫鲞筮！翅￡！也』至业！！蝎：』坚！！垫！！：！尘：丝：盟！：！
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内质网应激介导的细胞自噬与凋亡研究进展
代景友张新晨杨维良吴德全
内质网（ＥＲ）是哺乳动物中一种重 要的细胞器，是细胞内蛋白质合成、修 饰、折叠的场所，是储存并调节Ｃａ“的场 所Ｌｌ ｏ。由于缺氧、营养缺乏、氧化应激等 原网引起的错误折叠与未折叠蛋白在 ＥＲ腔内聚集以及Ｃａ“平衡紊乱的状态， 称为内质网应激（ＥＲＳ）。为缓解ＥＲＳ而 引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白 反应（ＵＰＲ）。轻度ＥＲＳ时，一方面，ＥＲ 通过激活ＵＰＲ【２１以保护细胞免受损伤， 促使细胞存活；另一方面，激活的ＵＰＲ 可启动自噬，清除那些超ｍ蛋白酶体清 除能力的错误折叠蛋白，以恢复ＥＲ稳 态，促使细胞存活一。。而过度或持久 ＥＲＳ且不能及时修复时，ＥＲ一方面可通 过启动ＥＲ特有的凋ｆ途径促使细胞凋 亡”ｊ；另一方面可通过过度激活内噬致 使自噬性细胞死亡。５ Ｊ。近年来大世研究 结果显示，ＥＲＳ介导的细胞自噬及凋亡 与许多肿瘤的发生发展和治疗有关扣。Ｊ。 岗此，充分ｒ解ＥＲＳ介导的细胞自噬及 凋亡的相父机制及信口．通路，町能为肿 瘤的治疗开辟新的途径，现综述如下。
降低末折叠或错误折叠蛋白在ＥＲ内的 积累，以促进细胞的生存。严重或持久 ＥＲＳ时，ＰＥＲＫ、ＡＴＦ６、ＩＲＥ—ｌ可通过激活生 长抑制Ｉ）ＮＡ损伤基因１５３（ＧＡＤＤｌ５３）或 ＣＣＡＡＴ／增强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ）同源 蛋白（ＣＨＯＰ）、ＪＮＫ、半胱氨酰天冬氨酸 特异性蛋门酶（Ｃａｓｐａｓｅ）以及ｂｃｌ－２家族 等下游的凋亡信号分子而引起细胞凋 亡。（２）Ｃａ“稳态与细胞凋亡：ＥＲ是 Ｃａ“储备和Ｃａ“信号转导的主要部位， Ｃａ“稳态的维持主要依靠ＥＲ Ｌ的Ｃａ“ 通道，任何凶素ｆ；Ｉ起Ｃａ“通道的改变．都 有可能造成ＥＲ腔内Ｃａ“平衡紊乱，从 而影响ＥＲ的功能，引起ＥＲＳ反应进而 Ｉ叶ｊ现ＵＰＲ，，严重或持久的ＥＲＳ可通过上 述ＵＰＲ机制引发细胞凋亡。另外．内质 网Ｃａ“失衡致胞质内的游离Ｃａ“升高， 钙蛋门酶被激活。活化的钙蛋白酶从胞 质移位于ＥＲ表面，切割并激活ＥＲ膜上二