第八章 脂类药物

第二节 脂类药物生产方法
一、脂类药物制备
（一）直接抽提法 在生物体或生物转化反应体系中，有些脂 类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂， 亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。因此通常根 据各种成分的溶解性质，采用相应溶剂系统从生 物组织或反应体系中直接抽提出粗品，再经过各 种分离纯化技线：
（3）用途 胆固醇为人工牛黄重要成分之一，也是合成维生素 D2及D3起始材料和化妆品原料,并是药物制剂良好的表 面活性剂。
四、胆色素（Bile Pigments）类药物
（1）结构与性质 胆红素（Bilirubin）存在于人及多种动物胆 汁中，亦为胆结石主要成分。乳牛及狗胆汁中含量 最高，猪及人胆汁次之，牛胆汁更次之。 胆红素在动物肝脏中存在形式较复杂，大都与 葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木糖成酯者， 游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电 荷，难透过细胞膜。 游离胆红素溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯及苯等 有机溶剂和稀碱浴液，微溶于乙醇，不溶于乙醚及 水。其钠盐溶于水，不溶于二氯甲烷及氯仿，或钙、 镁及钡盐不溶于水。
六、人工牛黄
牛黄为病牛胆囊、胆管及肝管中结石，称为 天然牛黄。其主要成分为胆红素、多种胆酸及胆 固醇等，其次为脂肪酸、卵磷脂、钙、镁、铁、 钾及钠等，此外尚有微量粘蛋白、肽类、氨基酸、 胡萝卜素、锰、硫、磷、氯及维生素D等。 我国自50年代以来即据天然牛黄之化学组成， 采用人工方法配制牛黄，称为人工牛黄。 （1）人工牛黄组成（处方 ）：
（2）工艺路线：
五、不饱和脂肪酸类
前列腺素 （Prostaglandin， PG） 前列腺素为二十碳五元环前列腺烷酸的一 族衍生物，共分八类。在体内PG皆由花生三烯酸、 花生四烯酸及花生五烯酸等经PG合成酶转化而成， PG合成酶存在于动物组织中，如羊精囊、羊睾丸、 兔肾髓质及大鼠肾髓质等，以羊精囊含量为最高。
二、胆酸类药物
胆酸类药物大多为24个碳原子构成得胆烷酸。人及动 物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢产生。 其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸，在肠道菌作用下生 成去氧胆酸，猪去氧胆酸及石胆酸等次级胆酸。体内胆 酸类化合物在肝脏大多与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆 酸，总称胆汁酸，经胆囊排至肠道在微生物作用下大部 分分解为游离胆酸和甘氨酸或牛磺酸，一部分经粪便排 出体外，大部分为肠道吸收进行肠肝循环。 1.猪去氧胆酸 （1）猪去氧胆酸的结构与性质 猪去氧胆酸的化学名为3 α ，6 α －二羟基－5 β －胆烷酸， 是猪胆酸（3 α ，6 α，7 α －三羟基－5 β －胆烷酸）经 肠道菌催化脱氧而成。
3.卵磷脂制备 （1）工艺路线
丙酮提取 滤液（制取胆固醇原料）
脑干
滤饼
乙醇提取
滤饼（制取脑磷脂原料）
滤液 浓缩 乙醚溶解 浓缩物
滤液
丙酮沉淀 真空干燥 卵磷脂
（2）工艺过程 1)提取与浓缩 取动物脑干加3倍体积丙酮循环浸提20～24h，过滤得 滤液分离胆固醇。滤饼蒸去丙酮，加2～3倍体积乙醇浸提 4～5次，每次过滤的滤饼用于制备脑磷脂。合并滤液，真 空浓缩，趁热放出浓缩液。 2）沉淀与干燥 上述浓缩液冷却至室温，加入0.5倍体积乙醚，不断搅 拌，放置2h，令白色不溶物完全沉淀，过滤，取滤液于激 烈搅拌下加入粗卵磷脂重量1.5倍体积的丙酮，析出沉淀， 滤除溶剂，得膏状物，以丙酮洗涤两次，真空干燥后得卵 磷脂成品。 4.应用 临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉 粥样硬化。
（2）工艺路线：
（3）作用与用途： 人工牛黄是一种重要中药材，亦为生化药。有清 热解毒、祛痰及定惊作用。
The End
2、胆酸（Cholic Acid，简称CA） （1）胆酸结构与性质 除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，牛、羊 及狗胆汁中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。
熔点198℃；有旋光；pK为6.4；在15℃时，水中溶解度（g ／L）为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为 5.08， 苯中为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水 中为568.9g／L。
3.不饱和脂肪酸类药物临床应用 该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花 生四烯酸及二十碳五烯酸等。
前列腺素是多种同类化合物的 总称，生理作用极为广泛。
4.胆酸类药物临床应用 胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾类化 合物，集中于胆囊中排入肠道，对肠道脂肪起乳化 作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌群 繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能，但不 同胆酸又有不同药理效应及临床应用。胆酸钠治疗 胆囊炎、胆汁缺乏症及消化不良等；鹅去氧胆酸及 熊去氧胆酸均有溶胆石作用，用于治疗胆石症，后 者尚用于治疗高血压，急性及慢性肝炎、肝硬化及 肝中毒等。 5.固醇类药物临床应用 该类药物包括胆固醇、麦角固醇及β －谷固醇。 6. 人工牛黄临床应用 根据天然牛黄的组成而人工配制的脂类药物， 其主要成分为胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无 机盐等。
COOH
HO
OH
（2）工艺路线
氢氧化钠
猪胆汁酸 水解 浓缩
盐酸 水解液 酸化
成品
粗品
滤液 乙酸乙酯
脱色
脱水
滤液
结晶
（3）工艺过程 1）猪胆汁酸制备 取猪胆汁制取胆红素后滤液，加盐酸酸化至pH1～2， 倾去上层液体得黄色膏状胆汁酸。 2）水解与酸化 上述胆汁酸加1.5倍氢氧化钠和9倍体积水，加热水 解16～18h，冷却后静置分层，虹吸上层淡黄色液体， 沉淀物加少量水溶解，合并上层液体，用6mol/L HCl 酸化至pH1～2，过滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥 得猪去氧胆酸粗品。 3）精制 上述粗品加5倍体积醋酸乙酯，15～20％活性炭，搅 拌回流溶解，冷却，过滤，滤渣再用3倍体积醋酸乙酯 回流，过滤。合并滤液，加20％无水硫酸钠脱水，过 滤后，滤液浓缩至原体积1/5~1/3，冷却结晶，滤取结 晶并用少量醋酸乙酯洗涤，真空干燥得成品。
（1）前列腺素E2（PGE2）结构和性质： PGE2为白色结晶，熔点64～66℃，溶于醋酸乙酯、 丙酮、乙醚、甲醇及乙醇等有机溶剂，不溶于水。在 酸性和碱性条件下可分别异构化为PGA2和PGB2，后二 者紫外吸收最大波长分别为217nm和278nm。
（2）PGE2工艺路线：
（3）作用与用途
PGE2有促进平滑肌收缩、扩张血管及抑制胃液分泌作 用，也有松弛支气管平滑肌作用。临床上用于治疗哮喘 及高血压，亦用于催产，早期及中期引产。
二、脂类药物的分离
脂类生化药物种类较多，结构多样化，性质 差异很大，通常用溶解度法及吸附分离法分离。 （1）溶解度法 根据脂类物质在不同溶剂中溶解度差异进 行分离的方法，如游离胆红素在酸性条件溶于 氯仿及二氯甲烷，故胆汁经碱水解及酸化后用 氯仿抽提，其它物质难溶于氯仿，而胆红素则 溶出，因此得以分离；又如卵磷脂溶于乙醇， 不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和 乙醇，故脑干丙酮抽提液由于制备胆固醇，不 溶物用乙醇抽提得到卵磷脂，用乙醚抽提得脑 磷脂。
第八章 脂类药物
第一节 第二节 第三节 概述 脂类药物生产方法 重要脂类药物的生产
第一节 概述
脂类系脂肪、类脂及其衍生物的总称。其共同性 质是不溶或微溶于水，易溶于某些有机溶剂，在体内 以游离或结合的形式存在于组织细胞中，其中具有特 定生理药理效应者称为脂类药物。
脂类生化药物分为复合脂类及简单脂类两大类， 复合脂类包括与脂肪酸相结合的脂类药物，如卵磷脂 及脑磷脂等，简单脂类药物为不含脂肪酸的脂类，如 甾体化合物，色素类及CoQ10等。
脂类药物在临床上的应用
1.磷脂类药物临床应用
该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者都有增强 神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良 好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上 用于治疗神经衰弱及防止动脉粥样硬化。 2.色素类药物临床应用 色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、 血卟啉及其衍生物。胆红素是由四个吡咯环构成的线 性化合物，为抗氧化剂，有清除氧自由基功能，用于 消炎，也是人工牛黄重要成分。
（二）水解法 在体内有些脂类药物与其它成分构成复合物， 含这些成分的组织需经过水解或适当处理后再水 解，然后分离纯化。如脑干中胆固醇酯经丙酮抽 提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和 结晶才能获得胆固醇。 （三）化学合成或半合成法 来源于生物的某些脂类药物可以用相应有机 化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用 化学合成或半合成法制备。 （四）生物转化法 发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称 为生物转化法。如微生物发酵法或烟草细胞培养 法生产CoQ10。
1.卵磷脂的结构
CH2OOCR CH2OOCR' CH2OPO2H-OCH2CH2N(CH3)3 OH α 卵 磷脂 β 卵 磷脂 CH2OOCR CH2OPO2H-OCH2CH2N(CH3)3 CH2OOCR' OH
2.卵磷脂性质 卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑，精液、肾上 腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达8％～10％，故得 名。其在植物中含量很少，唯大豆中含量甚高。为白色蜡 状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃 链氧化而变色。极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性 电解质。
（2）工艺路线：
用途 为配制人工牛黄原料。
三、固醇类药物 固醇类药物包括胆固醇、麦角固醇及β -谷 固醇等，均为甾体化合物。 （1）胆固醇的结构与性质 胆固醇（Cholesterol）为动物细胞膜重要成 分，亦为体内固醇类激素、维生素D及胆酸之前体， 存在于所有组织中，脑及神经含量最高，其次肝脏、 肾上腺、卵黄及羊毛脂中含量亦甚丰富，同时亦为 胆结石之主要成分。 胆固醇自稀醇中可形成白色闪光片状水合物晶 体，于70～80℃成为无水物。难溶于水，易溶于乙 醇、氯仿、丙酮、吡啶、苯、石油醚、油脂及乙醚。
（2）吸附分离法 根据吸附剂对各种成分吸附力差异进 行分离。 三、脂类药物的精制 经分离后的脂类药物中常有微量杂质， 需要适当方法精制，常用的方法有结晶法， 重结晶法和有机溶剂沉淀法。