药学专业高级职称考试考点讲析 药物动力学

药学专业高级职称考试考点讲析药物动力学

第五节药物动力学

(一)概述

药物动力学指是应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。药物通过各种途径进入体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在"量时"变化或"血药浓度经时"变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。

药物动力学研究内容大致可分以下几个方面：(1)建立药物动力学模型；(2)探讨药物动力学参数与药物效应间关系；(3)探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药；(4)探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统；(5)以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价；(6)应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等。

(二)药物动力学模型

药物动力学常采用模型描述，模型有：隔室模型(又称房室模型)、生理药物动力学模型、药动学药效学链式模型、统计矩理论为基础的非房室模型等。

1．隔室模型把药物体内分布与消除速率相似的部位划分为一个隔室，而不管这些部位的解剖为止与生理功能如何，所以，隔室模型所指的隔室不是解剖学上分隔体液的房室，而是按药物分布数率以数学方法划分的动力学概念。

(1)一室模型为最简单的药物动力学模型，该模型假设静脉给药后药物能迅速地分布到全身的体液与组织中，机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一房室模型药物的血药浓度基本能够反映出各组织、器官的药物浓度的变化，而且药物在体内处置基本上只有消除过程，如图10～1。

(2)二室模型药物进人体内后，能很快进人机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即"二室模型"。在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时达至液平衡的部分划分为一个"隔室"，称为"中央室"；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为"周边室"或称"外室"。

中央室：代表血液及血流比较充沛、易于达到瞬时平衡的组织(心、肝、肺、肾、内分泌系统等)。

周边室：代表一般不易达到瞬间平衡的或血流较缓慢、供血较稀疏的组织(如肌肉、脂肪、骨骼等)，如图10～2。

D指药物，Ka为吸收常数，K为消除速率常数。K12为药物从中央室(1室)进入周边室(2室)的速率常数，K21是从周边室进入中央室的速率常数，K10为自中央室向体外消除的速率常数。现将一级动力学过程的一房室、二房室模型的药物，经不同途径给药后的药时曲线及其表征血药浓度动态变化的表达式归纳于表10～1，以供参考。

(3)多室模型若在上述二室模型的外室中又有一部分组织或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为"浅外室"慢的称为"深外室"，由此形成三室模型。

按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。如地高辛、双香豆素等的动力学特征可用三房室模型来描述。

在实际应用中确定隔室模型的方法有：①作图判断：对血药浓度数据，用半对数纸作图(lgC-t)作初步判断，如图形为一直线，则可能是一室模型；②用残差平方和(SUM)判断：计算血

药浓度实测值与计算值的SUM，应选择SUM最小的模型；③用拟合度(r)判断：按公式

计算r，r愈大说明所选模型与该药有较好的拟合度；④用AIC法判断：根据不同模型计算出来的模型。

AIC愈小，则认为该模型拟合愈好；⑤F检验：F检验也可用于模型的判断。目前国内常用的药代动力学软件：3P97、DAS等可在数据输入后自动进行房室判断，F检验，AIC判断，确定最佳房室数及权重值。

2．生理药物动力学模型由一系列代表解剖学上的器官和组织的房室构成，与解剖学上分隔体液的房室密切相关。假定器官或组织内药物浓度均匀分布，以血液连接各组织器官模拟机体系统。此模型能真实的反映出任一组织器官内药物浓度的时间过程，但此模型很难在人体试验推广，一般用于药物在动物体内药物动力学特性的基础研究。

3．药动学药效学链式模型通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合、定量分析三者关系的方法，也就是常说的PK-PD模型，临床药学中应用较多。

4．统计矩理论为基础的非房室模型抛开房室的概念，并不需要预先设定药物或其代谢物属于何种房室模型，对具有线性药代动力学特性的任何房室都适用。此模型利用给药后血药浓度一时间的数据，用梯形法或经数值积分法计算血药浓度一时间曲线下面积(AUC)，并可用于估算生物利用度、清除率、表观分布容积以及根据一次给药的剂量和代谢物的数据，估算出某一剂量转化成相应代谢分数值。这些方法根据一次给药后的剂量和给药间隔，还可用于推算药物及其代谢物平均稳态浓度和达到某一稳态分数所需的时间。不论给药途径如何，都可以从统计学上定义3个统计矩：零阶矩、一阶矩和二阶矩。

①零阶矩：血药浓度一时间(时间从零至无穷大)曲线下面积。

②一阶矩：平均滞留时间(MRT)：就是进入体内的分子在体内的平均停留时间。MRT和半衰期的性质相类似，它表示消除给药量63．2％所需的时间。

③二阶矩：平均滞留时间的方差(VRT)为二阶矩，它在药物动力学中应用不多(因误差大，结果难以肯定，无应用价值)。

(三)药物转运的速率过程

1．一级速率过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程特点。

2．零级速率过程药物的转运速度在任何时间都是恒定的，其转运速率只取决于转运载体或酶的浓度，而与药物浓度无关，称为零级速率过程。消除具零级速度过程的药物，其生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间：取决于剂量的大小。

3．非线性速率过程某些药物在体内的过程，在高浓度时是零级速率过程，而在低浓度时是一级速率过程，因而称Michaelis-Menten型速率过程或米氏动力学过程。通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程大都与给药剂量有关。

上述三种药物转运的速率过程及特点如表10～2