生化遗传学分析解析
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中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
αA/ αA αα/αα
100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿Biblioteka Baidu病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分
血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组
织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间， 含140bp。
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约 850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA 上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这 些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定 性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见 而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血 红蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和 不稳定血红蛋白病等。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结
构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷
（inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或 数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或 先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
列顺序是：
5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的 表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内
含子（I）。 α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四
聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素 辅基构成。
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：
α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有 规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→ 红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性 危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→ 溶血性贫血（图8-4）。
链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。 Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在氧 分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺 氧。
临床症状： 这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹 部因有腹水而隆起，故名Bart’s胎儿水肿综合征， 多于妊娠30～40星期时死亡或早产，且早产儿于 产后半小时内即死亡。
1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α
基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中
表达顺序相一致。
2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排
第九章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生化遗传学（biochemical genetics）：
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：
正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白 链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组， β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合 氧。
基
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
αA/ αA αα/αα
100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿Biblioteka Baidu病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分
血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组
织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间， 含140bp。
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约 850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA 上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这 些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定 性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见 而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血 红蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和 不稳定血红蛋白病等。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结
构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷
（inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或 数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或 先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
列顺序是：
5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的 表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内
含子（I）。 α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四
聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素 辅基构成。
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：
α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有 规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→ 红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性 危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→ 溶血性贫血（图8-4）。
链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。 Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在氧 分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺 氧。
临床症状： 这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹 部因有腹水而隆起，故名Bart’s胎儿水肿综合征， 多于妊娠30～40星期时死亡或早产，且早产儿于 产后半小时内即死亡。
1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α
基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中
表达顺序相一致。
2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排
第九章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生化遗传学（biochemical genetics）：
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：
正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白 链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组， β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合 氧。
基
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）