生化遗传学分析解析
生化遗传学PPT课件 (2)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
生化遗传病
中间型和轻型β地贫：中间型β地贫者 通常可以合成一定量的β链，其症状介于 重型与轻型β地贫之间； 轻型β地贫者可 以合成相当量的β链，因此在临床上多无 贫血或轻度贫血，特点是HbA2和HbF升 高。
表 编号 因子Ⅰ 因子Ⅱ 因子Ⅲ 因子Ⅳ 因子Ⅴ 因子Ⅶ 因子Ⅷ 因子Ⅸ 因子Ⅹ 因子Ⅺ 因子Ⅻ 因子 Ⅹ Ⅲ
重型β地贫 ：没有正常β基因 ，几乎 不能合成β链或合成量很少，结果 α 链大 大“过剩”而沉积于红细胞膜上，引起严 重溶血反应。患儿出生后几个月便可出现 严重的进行性溶血性贫血，肝脾肿大等， 由于骨髓增生，骨质疏松，可出现鼻塌眼 肿、上颌前突、头大额隆等特殊的 “ 地 中海贫血面容”，类似次严重的α地贫。
次严重的α地贫：3个α基因全失，只 有少量α珠蛋白链合成 ，胎儿期无特殊临 床表现，可怀孕至足月分娩，出生时与正 常胎儿几无分别，多于生后几个月左右开 始发病，表现为进行性溶血性贫血，血色 素低至2-4 ɡ/dl，肝脾肿大，脸色萎黄， 苍白无力。此病目前国内外尚无很有效的 治疗方法，通常采用输血维生。由于极易 发生各种并发症，多于青少年死亡，给家 庭和社会带来沉重的负担。
第一节 血红蛋白病
概念：
血红蛋白的主要功能是携带运 输氧到组织器官供机体利用。血红 蛋白病是珠蛋白分子结构或合成量 异常所引起的一类疾病或是指珠蛋 白基因突变导致珠蛋白生成异常所 引起的疾病。
第一节 血红蛋白病
类型：
一、异常血红蛋白病：为珠蛋白基因 异常，导致合成珠蛋白肽链的结构及功能 异常。 二、珠蛋白生成障碍贫血：是珠蛋白 基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率 降低或不能合成的缘故。
第一节 血红蛋白病
典型病例： 珠蛋白生成障碍性贫血（ 地中海贫血 ） 1、 α地中海贫血 α地中海贫血是由于位于 16号染色 体上的α基因缺失造成的。根据α基因缺 失的数量，可分为： 重型α地贫胎儿（Bart′s水肿胎） 次严重的α地贫（血红蛋白H病） 等等。
《人类生化遗传病》课件
遗传咨询：了解家族病史，进行遗传咨询 基因检测：进行基因检测，了解遗传风险 生活方式：保持健康的生活方式，如合理饮食、适量运动等 定期体检：定期进行体检，及时发现并治疗疾病
基因治疗：通过基因编辑技术，修复或替换致病基因 细胞治疗：通过干细胞移植，修复或替换受损细胞 药物治疗：通过药物干预，抑制或消除致病基因的表达 免疫治疗：通过免疫调节，增强机体对疾病的抵抗力 辅助治疗：通过饮食、运动、心理等辅助手段，改善患者的生活质量
生物信息学：生物信息学的发展，为遗 传病研究提供了新的工具和方法
精准医疗：精准医疗的发展，为遗传病 治疗提供了新的可能
伦理和法律问题：随着遗传病研究的深 入，伦理和法律问题越来越受到关注
基因编辑 技术： CRISPR等 基因编辑 技术的应 用和发展
单细胞测 序技术： 单细胞测 序技术的 应用和发 展
遗传性神经肌肉病：如肌营 养不良、脊髓性肌萎缩症等
遗传性血液病：如血友病、 地中海贫血等
遗传性代谢病：如苯丙酮尿 症、半乳糖血症等
遗传性免疫缺陷病：如重症联 合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病
等
遗传性肿瘤：如视网膜母细 胞瘤、神经纤维瘤病等
遗传性内分泌疾病：如甲状 腺功能减退症、糖尿病等
PART THREE
生物信息 学：生物 信息学的 应用和发 展
基因治疗： 基因治疗 的应用和 发展
遗传病诊 断和治疗： 遗传病诊 断和治疗 的应用和 发展
基因伦理 和法律： 基因伦理 和法律的 应用和发 展
基因编辑技术：精准治疗，但存在伦理和法律问题 基因治疗：提高治疗效果，但存在安全性和成本问题 生物信息学：大数据分析，但存在数据安全和隐私问题 基因诊断：早期发现，但存在技术难度和成本问题 基因药物：新药研发，但存在研发周期和成本问题 基因治疗与基因编辑的结合：提高治疗效果，但存在伦理和法
《医学遗传学》第八章 生化遗传病
三、珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。成人血红蛋白(HbA)由两条α链和两条β链组成。珠蛋白生成障碍性贫血中凡由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血，由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。
α或β珠蛋白链合成减少或甚至完全缺如涉及α或β珠蛋白基因的种种突变，可分为非缺失型(包括微缺失型)和缺失型两大类。非缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及从5’转录控制信号，外显子密码，内含子(间隔顺序)拼接信号和共有序列(consensus sequence)，外显子和内含子潜在的拼接部位，终止密码和3'多聚腺苷化信号等处的碱基取代、缺失、插入、移码等，导致转录受阻或转录产物异常，使RNA加工拼接或翻译受阻，RNA不稳定或翻译后异常肽链不稳定，最终导致患者α或β珠蛋白链减少(α+或β+珠蛋白生成障碍性贫血)或完全缺如(ao或β0珠蛋白生成障碍性贫血)。缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及α或β珠蛋白基因簇较大范围的缺失，包括涉及α或β珠蛋白基因簇5'上游60kb α或β位点控制区缺失。大部全缺失发生在α或β位点控制区。
4．Hb Bristol不稳定血红蛋白病 本症亦为常染色体显性遗传，是由于β链第67位缬氨酸被天冬氨酸所取代，导致血红蛋白分子不稳定。这种不稳定的血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体，因而造成溶血性贫血。本症主要临床症状是先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，因而亦称先天性Heinz小体溶血性贫血(congenital Heinz body hemolytic anemia)。已知的不稳定血红蛋白有90余种。
(一)α珠蛋白生成障蛋白基因主要突变类型和主要缺失类型见图7―9。
人体第16号染色体短臂上有2个连锁的α珠蛋白基因。如果16号染色体上的2个α基因均因突变或缺失而丧失了功能，我们把这种单倍型称为α地1(α-thal1)。如果16号染色体上的2个α基因只有1个因突变或缺失而丧失了功能，这种单倍型称为α地2(α-thal2)。α珠蛋白生成障碍性贫血杂合子也有一定的临床表现，故本症属常染色体显性遗传。因为患者丧失功能的α基因的数目不同，α珠蛋白生成障碍性贫血有以下4种临床类型(图7―10)。
医学遗传学名词解释(生化遗传学)
医学遗传学名词解释(生化遗传学)1、分子病（molecular disease）分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋自缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。
2、先大性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism）先天性代谢缺陷也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
3、融合基因（fusion gene）融合基因指由两种不同基因的局部片段拼接而成的DNA片段。
4、血友病（hemophilia）血友病是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A，血友病B及血友病C。
5、受体病（receptor disease）由于受体蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病。
6、血红蛋白病（hemoglobinopathy）血红蛋白病是由于红蛋白分子合成异常引起的疾病，习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血两类。
7、结构蛋白病（structural of protein disease）结构蛋自缺陷病是构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷引起的疾病，主要包括胶原蛋自病、肌营养不良症等。
8、膜转运蛋白病（membranous transmitted protein disease）由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。
如胱氨酸尿症、囊性纤维样变及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。
9、地中海贫血（tha1assemia ）地中海贫血是指由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，而导致的溶血性贫血10、镰状细胞贫血（sick1e cel1 anemia）镰状细胞贫血是因β珠蛋白基因缺陷而引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。
生化 表观遗传学
染色质蛋白并非只是 一种包装蛋白，而是 在DNA和细胞其他组 分之间构筑了一个动 态的功能平台。
非编码RNA调节
无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活 性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改 变的最大可能者是功能性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整 染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接 以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵 扰中也扮演着重要的角色，被认为是最古老的 免疫体系。
DNA甲基化与基因表达
DNA甲基化是最早发现的修饰途径之 一，可能存在于所有高等生物中。DNA 甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基 化则诱导了基因的重新活化和表达。
DNA甲基化
DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个 甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定 从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶
蛋白质磷酸化
蛋白质磷酸化与非磷酸化
非活性蛋白与活性蛋白的构象之间的转换是通过可逆共价修饰 调节蛋白质的方式，蛋白激酶则是这一过程催化磷酸化的重要蛋白， 而磷酸酯酶是去磷酸化的重要蛋白.
已经发现在人体内有多达2000个左右的蛋白质激酶和1000个 左右的蛋白质磷酸酶基因。蛋白质的磷酸化是指由蛋白质激酶催化 的把ATP或GTP上γ位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过 程，其逆转过程是由蛋白质磷酸酶催化的，称为蛋白质脱磷酸.
随着对实验动物特别是克隆动物生物学 性状的了解以及人们对众多疾病的深入 研究，科学家发现，除了基因组DNA外， 还有基因组之外的大量遗传学信息调控 着基因的表达，表观遗传学(epigenetics) 应运而生。
生化遗传病
2018/4/28
30／１０２
Hb Bart的氧亲合力很高，使氧不能释放到组织 中，因组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流 产或出生后不久死亡。
患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地1单倍 型杂合子(- -/+ +)。
2018/4/28
31／１０２
HbH 病
♣ HbH disease: 3个α基因丧失功能(- -/+ -),α珠蛋白
链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Bart‘s达20％或更高。Hb Bart’s和Hb H(β4)沉淀形成 包涵体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄
疸和肝脾肿大。
♣ 亲代分别为α地1(- -)和α地2(+ -)携带者。
2018/4/28
32／１０２
标准型α地中海贫血
♣ α珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个α基因丧 失功能，有轻度小细胞性贫血。 ♣ 基因型：为α地1杂合子(- -／++)(东方人)，或α 地2纯合子(+ -／+ -) (黑人)。
2018/4/28
48／１０２
(4) 融合基因(fusion gene)
融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成 的基因。是减数分裂时同源染色体之间错位配对引 发不等交换的结果。 49／１０２ 2018/4/28 backBiblioteka 第二节先天性代谢病
一、先天性代谢缺陷的规律
二、糖代谢缺陷
三、氨基酸代谢缺陷 四、核酸代谢缺陷
2018/4/28
42／１０２
广东地区地中海贫血情况
• 广东全省统计的α地贫占7.3%，β地 贫占1.83%～3.36%，合计10%
• 广州的地中海贫血患儿轻、重型患者 高达10％至20％，而重症患者真正获 得干细胞移植的仅为10％至15％。更 多的患儿得靠每隔三、四周就得输一 次，每月费用高达2000至3000元。
生化遗传1
Biochemical Genetics
概 念：生化遗传学
利用生物化学的方法研究人类正常及变 异性状的物质基础，即论述由于基因突变 导致蛋白质突变产生的生物化学变化或蛋 白分子质和量的异常从而引起机体功能障 碍的生化背景、 遗传规律及分子机制。
背景知识
先天代谢差错之父 Archibald Garrod 1908年“先天性代谢缺陷”报告
•治疗：终身低苯丙氨酸饮食，恶性者四氢生 物蝶呤配合左旋多巴、5-羟色氨等治疗
•生育：未控制女患者不能怀孕
白化病（albinism）
患者全身皮肤、头发、眼 缺乏黑色素，所以皮肤白皙， 头发呈淡黄色，眼呈灰蓝色， 羞明，视物模糊，可有眼球 震颤。日晒皮肤易灼伤，暴 露的皮肤易患皮肤癌。本病 为常染色体隐性遗传，发病 率为1/10000～1/20000。
•出生至3～4个月时开始出现智能发育不 全，可以发展到白痴水平 •步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，共济 失调，震颤，易激动，甚至惊厥 •可有严重呕吐，可误诊为幽门梗阻 •90％以上毛发发黄，肤白，虹膜呈黄色 •患儿尿和汗有一种特殊的腐臭
氧化 肾上腺素
•实验室检查：绿色环反应、血苯丙氨酸含量 （正常0.01-0.03g/L）、PCR/ASO基因诊断和 产前诊断生物蝶呤占总蝶呤百分比
常见代谢性遗传疾病
糖代谢病：半乳糖血症、糖原累计症、粘多糖累计症 氨基酸代谢病:苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病 脂类代谢病: 神经鞘脂累积症、粘脂累积症 嘌呤代谢病: Lesch-Nyhan 综合症(LNS) 卟啉代谢病：急性间歇性卟啉症 尿素循环代谢病：精氨酸血症
苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)
AD，多为杂合子，由于胆固 醇沉积而出现黄瘤，较早出现 角膜弓(老人环)，过早出现冠 心病，纯合子患者病情更为严 重，可在儿童期发生冠心病， 5～30岁即可出现心绞痛和心 肌梗塞，甚至可能发生猝死。 杂合子血浆总胆固醇 300~400mg/dl。纯合子血 浆总胆固醇高达600～ 1200mg/dl。
生物化学表观遗传学
生物化学表观遗传学生物化学表观遗传学是研究生物体的基因表达调控和遗传信息传递的一门学科。
它关注的是基因组上的化学修饰如何影响基因表达，并探索这些修饰如何被维持和遗传给后代。
本文将介绍生物化学表观遗传学的基本概念、作用机制以及在生命科学领域的应用。
一、基本概念生物化学表观遗传学是研究基因表达调控的一门学科。
在生物体的细胞中，基因组DNA上的化学修饰可以影响基因的活性，从而调控基因的表达。
这些化学修饰可以通过添加或去除特定的化学基团来改变染色质的结构和功能，从而影响基因的可及性和转录活性。
生物化学表观遗传学的研究内容主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。
二、作用机制1. DNA甲基化DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰方式之一。
它通过在DNA分子上添加甲基基团来改变基因的表达。
甲基化主要发生在CpG二核苷酸位点上，即DNA链中的Cytosine（C）与Guanine（G）之间的碱基对。
DNA甲基化可以静默基因，使得其在转录过程中难以被RNA聚合酶识别和结合，从而抑制基因的表达。
2. 组蛋白修饰组蛋白是染色质的主要组成部分，它不仅可以调控DNA的结构和可及性，还可以通过化学修饰来影响基因的表达。
组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化等多种修饰方式。
例如，组蛋白乙酰化可以增强染色质的松弛度，提高基因的可及性，从而促进基因的表达。
3. 染色质重塑染色质重塑是指通过改变染色质的三维结构来调控基因的表达。
染色质在细胞核中呈现出一种高度有序的结构，不同区域的染色质紧密程度不同，从而影响基因的可及性和表达水平。
染色质重塑可以通过转录因子、非编码RNA等多种机制实现，从而调控基因的表达。
三、应用领域生物化学表观遗传学在生命科学领域有着广泛的应用。
它不仅有助于解释生物个体的发育和分化过程，还可以解析疾病的发生机制，并为疾病的预防和治疗提供新的思路。
以下是生物化学表观遗传学在几个重要领域的应用示例：1. 癌症研究生物化学表观遗传学的异常调控与肿瘤的发生和发展密切相关。
生化遗传学课件
靶点发现
通过生化遗传学方法，发 现药物作用的靶点，为新 药研发提供基础。
药物筛选
利用高通量筛选技术，快 速筛选出具有潜在活性的 药物候选分子。
药物优化
对筛选出的药物分子进行 结构优化和改造，提高其 活性和选择性，降低毒副 作用。
06
生化遗传学研究前沿与展望
表观遗传学研究
表观遗传学是研究基因表达的调控机制，通过非基因序列改变的方式影响基因的表 达。
生化遗传学的发展历程
总结词
生化遗传学经历了从孟德尔遗传学到分 子遗传学的发展历程。
VS
详细描述
自19世纪末孟德尔发现遗传规律以来， 生化遗传学不断发展。20世纪初， Mendelian遗传学的研究深入到细胞水平 ，发现了染色体是遗传物质的载体。随着 DNA双螺旋结构的发现和分子生物学的 发展，人们开始揭示基因的分子结构和功 能，以及基因表达的调控机制。如今，随 着新一代测序技术的发展，人类基因组计 划已经完成，对基因组结构和功能的认识 更加深入。
基因突变与遗传性疾病
基因突变
由于DNA序列的改变导致基因功能异常，进而引发遗传性疾 病。
遗传性疾病
由基因突变引起的疾病，如唐氏综合征、囊性纤维化等。
03
蛋白质合成与代谢
蛋白质的结构与功能
蛋白质的结构
蛋白质是由氨基酸组成的大分子化合物，其结构包括一级、二级、三级和四级结 构。一级结构是指蛋白质中氨基酸的排列顺序，决定了蛋白质的生物活性和功能 。
总结词：米氏方程、双倒数作图和Km值
• 详细描述：米氏方程是描述酶促反应速度与底物浓度关系的方 程，其形式为V=Vmax[S]/(Km+[S])，其中V是反应速度， Vmax是最大反应速度，[S]是底物浓度，Km是米氏常数。双倒 数作图是将米氏方程两边取倒数后得到的图，可以用来求Km值。 Km值是米氏常数，表示底物浓度达到多少时反应速度达到最大 速度的一半。
遗传学IV：生化遗传学_cn
遗传学IV：生化遗传学§1. 族群遗传学族群遗传学领域在哈帝（Hardy）和温博格（Weinberg）提出相关的定理后，投身研究的科学家渐增，成果也日益丰富。
假设一族群中针对某一性状由两个对偶基因Ａ和ａ所控制。
对偶基因： A a基因频率：p q由于仅有这两个对偶基因来决定此性状，故p＋q＝1而卵细胞获得A基因的机率为p，而获得a基因的机率为q。
由上表可得AA＝p2，Aa＝2pq，aa＝q2，则AA：Aa：aa＝p2：2pq：q2。
这种平衡分布情形即称为哈温平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）。
若知对偶基因的基因频率，即可计算出相对应的基因型频率：（p＋q）2 ＝1 →p2＋2pq＋q2 ＝ 1达到哈温平衡时，AA＝p2、Aa＝2pq、aa＝q2假设平衡时，对偶基因频率和基因型频率都不再随时间而改变，则对偶基因频率将在族群中“保持不变”。
例：在人类族群中平均每2000人会有一人得到囊肿纤维症（cystic fibrosis，一种体染色体隐性遗传疾病）。
令A为正常对偶基因，a为致病对偶基因，则q2（即得病机率）＝1 / 2000，故q＝（1 / 2000）1/2＝1 / 44，而p＝43 / 44，2pq（带有致病基因而不发病的机率）＝2（43 / 44）（1 / 44）≒0.044＝1 / 22，这代表人类族群中约有5%的人口带有此致病基因而没有症状。
为什么像囊肿纤维症这类疾病仍旧在某些族群中普遍盛行呢？一般认为带有此致病基因而不发病的人（即基因型Aa）较不易感染霍乱，因此对偶基因“a”得以在该族群中保留下来。
§2. 生化遗传学最初有科学家Archibald Garrod从酵素的缺陷来探讨遗传疾病的发生情形，而生化遗传学正是从实验遗传学来分析生物化学的一门学问。
实验系统：酵母菌：单细胞真菌，为真核生物（具有细胞核）。
取少量的酵母菌培养于培养皿中，经过一段时间其中的每个细胞都会长成一群肉眼可见的小聚落，每个聚落都是由同一个细胞发展而来，该细胞的每个子代都会长在同一个位置。
09生化遗传学
分子机制
β链第6位谷氨酸 → 缬氨酸所取代 HbA → HbS 红细胞镰变
血粘度增高 血管梗阻
镰状细胞变形 能力差、溶血
临床症状： 阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏
死，如心梗可以猝死， 肝、肾病变等； 痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛； 溶血性贫血
（一）镰状细胞贫血症(sickle cell anemia)
遗传方式为AR
纯合子（HbS HbS）发病 杂合子（HbA HbS）有镰状细胞但大多无症状
主要见于非洲黑人。
镰状细胞贫血
Herrick
镰状细胞贫血
HBA
Val
His
Leu
Thr
Pro
Glu Glu
Lys
HBS
Val
His
Leu
Thr
病因：缺乏半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶
基因定位： 9p13
（二）苯丙酮尿症(PKU)
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）
遗传基因定位： 12q22-q24
苯丙氨酸代谢途径
PAH缺乏
苯丙氨酸 × 酪氨酸
酪氨酸酶缺乏×
多巴
黑色素 儿茶酚胺
苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸
① 旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙 酸从尿液、汗液中排出；
血友病的病因、基因定位、遗传方式、临 床表现和发病机理.
先天性代谢病 (inborn errors of metabolism)： 由于基因突变而造成的酶蛋白的结构 或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋 白病或遗传性代谢病。
（一）半乳糖血症(galactosemia)
医学遗传学第八章生化遗传病
本章主要介绍生化遗传病的定义、分类、遗传模式，以及诊断方法、临床表 现和治疗管理等内容，帮助了解和预防生化遗传病。
什么是生化遗传病
生化遗传病是由遗传缺陷引起的与代谢相关的疾病，导致体内的生化反应异 常。它们可以影响人体机能，对患者的生活和健康造成重大影响。
遗传代谢病的概念
导致组胺水平异常，引起过敏反应和其他症 状。
肾上腺皮质功能不全
影响肾上腺皮质激素的产生和分泌，可能导 致生长发育异常和代谢紊乱。
生化遗传病的遗传模式
1
常染色体隐性遗传模式
疾病只在个体接受两个基因突变时才表现。
2
常染色体显性遗传模式
一个突变基因就足以表现疾病。
3
X连锁遗传模式
疾病基因位于X染色体上，男性更容易受影响。
3 脂质代谢紊乱病
4 氨基酸代谢异常病
影响脂肪的代谢，如高胆固醇血症和家族 性高脂蛋白血症等。
影响氨基酸的代谢，如苯丙酮尿症和甲基 丙二酸尿症等。
常见的生化遗传病名称及概述
酮酸尿症
影响体内脂肪酸的代谢，导致酮酸在尿液中 过多的积聚。
酪氨酸尿症
导致酪氨酸的代谢异常，可能影响神经系统 和皮肤。
组胺生成不足
通过一系列测试，及早发现潜在的遗传代谢病。
2 婚前遗传咨询
在结婚之前进行遗传咨询，了解夫妻双方是否遗传病中的应用
通过辅助生殖技术，筛选出健康的胚胎来降低患病风险。
医学遗传学家的作用
医学遗传学家通过研究和诊断生化遗传病，为患者和家属提供遗传咨询，制 定个性化的预防和治疗方案，以及支持家庭的心理和情感需求。
4
非典型遗传模式
不完全显性或不完全隐性的遗传模式。
医学遗传学章生化遗传
杂合子：HbA//HbS 无症状或症状轻微。高海拔(3000m以上) 或极度缺氧条件下部分细胞镰变。
② HbM病(高铁血红蛋白症；AD) HbA血红素中铁与珠蛋白链上的特定组氨酸
连接(α87组、β92组)和作用，保证二价铁(Fe2+) 稳定的与02结合。
HbM患者与铁连接或作用的氨基酸发生替代， 致部分二价铁变成高价铁(Fe2+→Fe3+),形成高 铁Hb,携02能力↓，组织供氧不足呈紫钳症状。
α地中海贫血 地中海 贫血 β地中海贫血
1、Hb分子结构及其遗传控制
（1)血红蛋白(HbA；珠蛋白)分子结构 珠蛋白2种肽链四聚体(α2β2)。 珠蛋白+血红素→血红蛋白
珠蛋白
（2)珠蛋白基因的遗传控制
类α基因：16p13.2→ter
类β基因：11p15.4→ter
血红蛋白
7个基因，按发育时序差别表达并逐渐演替。
按一条16染色体2α基因状态： αA 单倍型：
2个α基因正常；正常单倍型 。
α0 单倍型： 2个α基因缺失或无功能。无α链合成。
α+ 单倍型： 一个α基因功能↓，α链合成减少。
α αA α αA
正常
α0
α0
α0
αA
缺失
αA α+↓ 降低
16染色体的2α基因都异常，称α地贫1。 16染色体的一个α基因异常，称α地贫2。
②整码突变: (以三联体为单位增减) -CCT-GTG-GAG-丢失后-CCT-GAG-
-CCT-CAG-增加后-CCT-TAG-CAG-
③移码突变: (单个碱基的丢失或插入) -CCT-GTG-丢失→-CCT-CCG-TG-
-CCT-CAG-增加-CCT-TCA-G--
医学遗传学生化遗传学
异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin) 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： 镰状细胞贫血症 血红蛋白M病 不稳定血红蛋白病 氧亲和力异常血红蛋白病
异常血红蛋白病主要类型： 镰 状 细 胞 病 遗传方式：AR 形成原因： 6谷氨酸→缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。 基因型： HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
无义突变：
#2022
终止密码突变 终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。 例： Hb Constant Spring 142
DNA 139 140 141 142 143 Hb A AAA UAC CGU UAA GCU Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU
Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体 三级结构 四级结构
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白 血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段 Hb Gower1 ζ2ε2 胚胎 Hb Gower2 α2ε2 胚胎 Hb Portland ζ2Gγ2，ζ2Aγ2 胚胎 Hb F α2Gγ2，α2Aγ2 胎儿 Hb A α2β2 成人 Hb A2 α2δ2 成人
2、移码突变：
#2022
3、整码突变： 密码子的三个碱基同时缺失或插入。 例： Hb Gun Hill 在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。
氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。 临床表现： 红细胞增多症和紫绀
生化突变名词解释遗传学
生化突变名词解释遗传学好嘞，咱们来说说生化突变名词解释遗传学这事儿。
遗传学啊，就像是一个超级神秘又超级有趣的大宝藏库。
那生化突变呢，就像是这个宝藏库里突然蹦出来的一个小怪兽，有点调皮，还带来了好多意想不到的变化。
咱先打个比方吧。
你看那细胞就像是一个超级精密的小工厂，里面有各种各样的小机器，也就是基因，在有条不紊地工作着。
正常情况下呢，这个小工厂生产出来的东西都是规规矩矩的，就像流水线上出来的标准产品。
可突然有一天，生化突变这个小怪兽就跑出来捣乱了。
它可能把某个小机器的一个小零件给换了，或者把小机器的操作顺序给打乱了。
这就好比在生产汽车的工厂里，本来该先装发动机再装轮子，结果因为这个突变，先装了轮子再装发动机，那生产出来的汽车肯定就不是正常的汽车了，可能根本就跑不动，或者跑起来歪歪扭扭的。
在遗传学里呢，生化突变就是基因在分子水平上发生的变化。
这种变化可不得了。
比如说有个基因本来负责让你的眼睛是黑色的，突然发生了生化突变，就像一个厨师做菜的时候把盐当成了糖，结果做出来的菜味道完全不对。
这个基因可能就不再让眼睛是黑色的了，也许会变成蓝色或者其他奇怪的颜色。
从化学组成上来说呢，基因是由核酸组成的。
生化突变可能是核酸的碱基发生了改变。
这碱基啊，就像是小工厂里那些机器上的关键螺丝钉。
要是螺丝钉的型号变了，那机器运转肯定就不正常了。
可能原本应该和A碱基配对的T碱基，突然变成了C碱基和G碱基配对了。
这就像在拼图的时候，本来应该放在这儿的一块拼图，被放到了另外一个地方，整个拼图就乱套了。
生化突变还可能影响蛋白质的合成。
蛋白质可是细胞这个小工厂里的重要产品啊。
就好比工厂生产的手机，要是生产手机的某个关键步骤因为突变出错了，那生产出来的手机可能就没有信号，或者屏幕不亮。
基因指导蛋白质合成就像厨师按照菜谱做菜一样，生化突变就像是菜谱被人不小心泼了墨水，厨师只能乱做一通，做出来的东西可能就完全不是原来想要的那个菜了。
有时候啊，生化突变是因为外界环境的影响。
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血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组
织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
αA/ αA αα/αα
100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→ 红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性 危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→ 溶血性贫血（图8-4）。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有 规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：
正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白 链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组， β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合 氧。
基
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四
聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素 辅基构成。
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅
链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。 Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力，在氧 分压低的组织中，不易释放出氧，造成组织缺 氧。
临床症状： 这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹 部因有腹水而隆起，故名Bart’s胎儿水肿综合征， 多于妊娠30～40星期时死亡或早产，且早产儿于 产后半小时内即死亡。
第九章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生化遗传学（biochemical genetics）：
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结
构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷
（inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或 数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或 先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
列顺序是：
5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的 表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋Байду номын сангаас基因均含有3个外显子（E）和2个内
含子（I）。 α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型：
α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α地
由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间， 含140bp。
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约 850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA 上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这 些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定 性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见 而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血 红蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和 不稳定血红蛋白病等。
1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α
基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中
表达顺序相一致。
2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排