聚乳酸及其在微球制剂中应用-郑振秋,张伟

130第17卷 第2期 2015 年 2 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 17 No. 2 Feb .，2015聚乳酸（polylactic acid or polylactide，PLA）是以速生资源玉米为主要原料，经发酵制得乳酸，再以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物。

聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的热塑性和热固性，同时具有生物相容性和可生物降解性，在人体内最终代谢为水和二氧化碳，是比较良好的生物降解材料。

多肽、蛋白质药物在胃肠道内稳定性差、易变性、易被消化酶解，影响了其口服用药的生物利用度[1]，因此采用以聚乳酸及其共聚物为代表的生物可降解聚合物为骨架材料，包裹肽、蛋白质药物制成缓释微球制剂已经成为制剂研究的热点。

1 聚乳酸的合成聚乳酸可由多种单体通过不同途径合成：途径一是乳酸直接聚合，途径二是乳酸的环状二聚体-丙交酯的开环聚合。

1.1 直接缩聚法所谓直接法，即乳酸直接脱水缩合法，即采用乳酸为原料，在高温、高真空和催化剂存在的条件下直接聚合制备聚乳酸。

通过乳酸分子间的脱水和酯化作用，将乳酸单体逐步缩合聚合成聚乳酸。

近年来，聚乳酸直接缩聚合成的方法主要有熔融聚合和溶液聚合两种[2]。

1.1.1 熔融聚合该方法是一种在聚合物熔点温度以上、不采用任何介质的本体聚合反应。

其优点是产物纯净且不需要分离介质。

但是，反应越向后进行，其体系黏度越大，小分子物质难以排出，这就导致平衡难以向聚合方向移动，最终产物的相对分子量不高。

1.1.2 溶液缩聚溶液缩聚是指在体系中加入一种能够溶解聚合物但不参与反应的有机溶剂，在一定温度和真空度下与单体乳酸、水进行共沸回流，回流液经过除水后返回到反应容器中，逐渐将反应体系中所含的微聚乳酸及其在微球制剂中应用郑振秋1，2，张伟2（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.青岛海慈医疗集团，山东 青岛 266033）摘 要：目的：介绍聚乳酸合成和降解的方法以及以聚乳酸及其共聚物为基材制备微球的方法。

方法：通过查阅文献，阐述聚乳酸合成降解方法，针对聚乳酸在实际应用中存在的缺陷，介绍聚乳酸的改性方法，并讨论聚乳酸微球的多种制备方法。

结果：以聚乳酸为载体制备的微球可以应用于缓、控释制剂的研究。

结论：聚乳酸有良好的生物降解性和生物相容性，其微球制剂具有良好的应用前景。

关键词：聚乳酸；合成；降解；改性；微球制备中图分类号：R284.2 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2015) 02- 0130- 04收稿日期：2014-07-15作者简介：郑振秋（1990-），女，山东临沂人，硕士研究生，研究方向：中药制剂开发应用研究，质量标准研究。

通讯作者：张伟（1962-），男，山东青岛人，副主任药师，硕士研究生导师，学士，研究方向：中药制剂开发应用研究，质量标准研究。

E-mail：haicizw@。

Polylactic Acid and Its Application in Microsphere PreparationZHENG Zhenqiu 1，2，ZHANG Wei 2（1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250355，Shandong，China；2. Qingdao Haici Medical Corp，Qingdao 266033，Shandong，China）Abstract：Objective ：To introduce the method of degradation and synthesis of polylactide and the method of preparing microspheres with polylactide and its copolymers as base material. Methods ：By reference to relevant literature，the paper expatiated the method of degradation and synthesis of polylactide，aiming at the existing defects of polylactide in the actual application. The modification of polylactide was expounded and the method of preparing microspheres with polylactide and its copolymers as base material were also discussed. Results ：Microspheres prepared with polylactide as the carrier can be used in the research of sustained and controlled release preparations. Conclusion ：Polylactide has good biodegradability and biocompatibility and its microspheres preparation has good application prospect.Key words：polylactide；synthesis；degradation；modification；microsphere preparationDOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2015.02.04817卷 辽宁中医药大学学报 量水分带出，推动反应向聚合方向进行，从而获得高相对分子质量的产物。

1.2 开环聚合法乳酸脱水缩合后得到的低聚物在催化剂三氯化锑、三氟化锑、四氯化锡等作用下，裂解成为聚乳酸的环状二酯，简称丙交酯，然后以丙交酯为单体，加入引发剂辛酸亚锡、二氯化锡、三氯化硼等发生开环聚合反应，从而制得高相对分子质量的聚乳酸。

依据引发剂的不同，可以把丙交酯的开环聚合分为阴离子型开环聚合、阳离子型开环聚合和配位开环聚合3种[3]。

2 聚乳酸的降解目前，聚乳酸的降解通常可分为简单水解降解和微生物及酶降解两种。

2.1 简单水解降解 该方法主要是水分子攻击聚乳酸分子中的酯键，使其分解为羧酸和醇。

聚乳酸分子链中含有的酯键极易在氢离子作用下断裂，降解过程中产生的酸可能会对降解起到催化作用，形成自催化效应。

简单水解降解是酯化反应的逆反应，其速率在很大程度上取决于温度、湿度、pH值、聚合物本身性质等因素[4]。

2.2 微生物及酶降解 微生物降解是可降解材料在自然界中最普遍存在的降解方式。

聚乳酸不接受直接的酶攻击，而是在自然环境下首先发生水解，使相对分子量有所降低，分子骨架有所破裂，然后在酶的进一步作用下完成降解过程[5]，其降解的最终产物为CO2和H2O，不会污染环境。

3 聚乳酸的改性在实际应用中，聚乳酸材料存在疏水性强、缺乏活性功能基团、降解周期不易控制、降解酸性易造成局部炎症等缺陷，为提高聚乳酸的力学性能、改善其降解性能、降低生产成本，可以对聚乳酸进行改性研究，主要通过增塑、共聚、共混、复合等改性方法实现对其降解性能、亲水性及力学性能的改进，从而能更好地满足其在医学领域或环保方面的应用需求[6]。

一般聚乳酸改性的方法可分为物理改性和化学改性两类。

3.1 物理改性3.1.1 共混改性共混改性是指将聚乳酸与其它聚合物进行混合，通过聚合物各组分性能的复合来达到改性的目的。

共混物除具有各组分固有的优良性能外，还由于组分间的协同效应呈现新的性能。

徐文峰等[7]共混制备了三维多孔碳纤维/聚乳酸/壳聚糖复合生物支架材料，结果表明，该复合材料没有细胞毒性，对细胞有良好的黏附、增殖能力，有望成为骨修复材料。

3.1.2 表面吸附改性表面吸附是较方便的生物材料表面改性技术。

利用细胞与材料的非特异性作用，将生物活性蛋白或多肽吸附于聚乳酸材料表面，以改善材料与细胞之间的亲和力、黏附性。

3.1.3 复合改性聚乳酸易加工成型，但力学强度和弹性模量较低，亲水性差，无诱导成骨活性，难以满足骨组织的要求。

羟基磷灰石（HA）是人体骨骼的基本成分，具有较好的生物活性，可与聚乳酸进行复合从而提高其力学性能。

邓迟等[8]通过溶液共混法制备了PLA/HA复合材料，研究结果表明，HA与PLA有较好的界面结合力，在合适的HA含量下，材料的弹性模量、断裂应力及拉伸应力得到明显提高。

针对PLA和HA两者复合时界面相容性差的问题，杨春瑜等[9]和杨春莉等[10]分别采用硅烷偶联剂十八烷基三氯硅烷（OTS）和精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸（RGD）对HAP颗粒进行了表面改性，然后再制备HA/PLA多孔复合材料，材料的细胞亲和性得到了有效改善，促进了种子细胞的黏附和增殖。

3.2 化学改性聚乳酸的化学改性是通过对聚乳酸主链共聚、交联或表面修饰等方法引入有助于改善材料与细胞之间作用的羟基、羧基、氨基等反应性基团，然后再通过这些基团引入其它的生物分子以达到改良聚乳酸材料性能的目的。

3.2.1 共聚改性共聚改性是通过调节乳酸和其它单体的比例来改变聚合物的疏水性、结晶性、亲水性等性能，或由第二单体提供聚乳酸以特殊性能。

常用的改性材料有聚乙二醇（PEG）、氨基酸衍生物、聚己内酯（PCL）等。

Dorati等[11]制备了（PEG-D，L-PLA）多嵌段共聚物微球，其表面由亲水的PEG组成，这种结构更有利于水和小分子扩散。

叶瑞荣等[12]分别以甘氨酸和L-天冬氨酸与L-乳酸直接熔融共聚制备改性聚乳酸，所得两种共聚物均呈无定形态，且分子量都在2400到5600之间，能满足药物缓释对聚乳酸类高分子材料分子量的要求。

3.2.2 交联改性除了聚合物主链共聚改性外，还可以通过交联的方式在聚乳酸的链端引入生物活性分子。

Niu 等[13]将马来酸酐接枝到聚乳酸主链上明显改善了聚乳酸的亲水性和细胞亲和性，为进一步用二元胺、肽，蛋白质进行化学改性提供了良好的反应基团。

傅亚等[14]在引入的活性反应基团马来酸酐与甘油磷脂胆碱反应，实现磷脂胆碱对聚乳酸的整体仿生修饰。

实验表明，该功能化聚乳酸具有良好的细胞相容性和血液相容性。

3.2.3 表面改性表面改性是通过对聚乳酸材料表面进行生物活化，使材料具有仿细胞的微环境，从而提高材料的组织相容性。

使用等离子体进行表面改性是近来聚乳酸改性研究中的一个热点，该方法只限于几百埃以内的表面，对材料本体性质的影响较小，并且改性条件很容易控制，能够处理各种材料的表面。