血小板与ACS的的研究进展
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0
2
3
斑块破裂数目
2（2%）1（1%）
4
Hong MK,et al.Circulation. 2019;110:928-933.
血小板是ACS发病/发展的重要始动因子
血小板激活
心脏冠脉 血栓形成
微循环 血栓形成
微小栓子
血管收缩
炎症反应
微循环紊乱 心肌灌注不良
缺血 心脏收缩功能不全
Gawaz M. Cardiovacular Research,2019,61:498-511
UA：17% SCD：29%
MI：54%
UA：不稳定型心绞痛 MI：心肌梗死 SCD：心脏性猝死
ACS——高临床风险的全球性疾病
NSTEMI/UA:高临床风险带来严重危害
STEMI:高临床风险带来严重危害
Keith A.A.Fox. JAMA.2019;297:1892-1900
“低危”ACS患者仍有危险
波立维®300mgLD/75mgMD实现 NSTEMI/UA患者显著的临床净获益
Circulation 2019;107:966-972
2019年ESC NSTE ACS指南 推荐波立维®用于急性期与长期治疗
波立维+ASA强化抗血小板治疗： 早期即可显著减少STEMI患者终点事件
氯吡格雷300/75mg+ASA显著降低STEMI药物治疗患者终 点事件的作用2-8天即显现
IVUS检测右冠脉第二节来自百度文库对比， 随访19个月证实斑块愈合
IVUS检测右冠脉第二节段对比， 随访21个月斑块未出现进展
Rioufol G.et al.Circulation.2019;110:2875-2880
双联抗血小板治疗是ACS 药物治疗患者 的基础治疗
试验
人群
n
时间
RR
CURE
NSTE-ACS 12562 3-12m 0.80(0.72-0.9)
Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF
急性期反应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞计数
Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;27:15-26.
血小板活化后一系列级联反应是导致 炎症发生、血栓形成的重要机制
UA的冠脉病变进展和临床冠脉事件显著高于稳定性心绞痛
Chen L, et al. J Am Coll Cardiol, 2019; 28:597-603
ACS——具有冠脉高度不稳定性的疾病
79%ACS患者 存在>1处的破裂斑块
% 30 25 20 15
10 5 0
01234 5
除罪犯病变外的斑块数目
CV死亡、非致死MI与卒中发生风险
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2019,345:494-502
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD持续使用，
获益更显著
波立维® 300mg/75mg显著降低NSTE-ACS患者1年的心血管死亡/心梗/卒中发生率
细胞、血小板-MN
用，抑制P选择素表达、血小板-MN和血小板-中
性粒细胞作用
Heitzer T.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;26:1648-1652. Graff J.et al.Clin Pharmacol Ther.2019;78:468-76 Evangelista V.et al.Thromb Haemost.2019;94:568-77 Xiao ZH.et al.JACC.2019,43(11):1982-1988 Herbert JM.et al.Arteriosclerosis and Thrombosis.1993;13:1171-1179
氯吡格雷抑制炎症进展的作用 得到多项研究的验证
研究 检测指标
结论
时间
Heitze r T等1
Graff J等2
Evange lista V等3
Xiao ZH等4
前臂血流量 L-单甲基精氨酸
氯吡格雷改善NO生物利用度，减少氧化应激和 5周
炎症的生物标记物
Hs-CRP、sCD40L、MCP-1、氯吡格雷抑制血小板-白细胞作用、血小板CD40 4周
Li M.et al.Atherosclerosis,2019(194):348-356
延缓早期动脉粥样硬化炎症因子表达的作用： 氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀
• 在早期动脉粥样硬化兔模型中，对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀 治疗6周的疗效
治疗6周后三个治疗组炎症因子表达均得以改善，尤其氯吡格雷治疗组已趋正常
凝血酶 ADP
5羟色胺 血栓素A2
血小板4因子
CD 40配体 thrombospondin
组织生长因子β
4 血小板凝块
稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效
他汀、ACEI等稳定斑块的药物延缓、防止、逆转斑块进展需要18-24个月
研究
REGRESS研究1
研究用药 检测方法 冠脉结果检测 时间
普伐他汀
冠脉造影
延缓斑块进展
24个月
REVERSAL研究2 阿托伐他汀 IVUS
终止斑块进展
18个月
ASTEROID研究3 瑞舒伐他汀 IVUS
逆转斑块进展
24个月
NORMALISE研究4 依那普利
IVUS
延缓斑块进展
24个月
1.Jukema JW, et al. Circulation 2019;91:2528-40. 2.Nissen SE, et al. Atherosclerosis. 2019;2:51-52. 3.Nissen SE, et al. JAMA. 2019,295(13):1556-65. 4.Nissen SE,et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2019;292:2217-2226
• 症状为UA，但无动态ECG改变，肌钙蛋白升高和心律失常或 低血压等表现
– 39%ECG异常 – 28% 进行负荷试验 – 35% 进行超声心动 – 51% 行冠脉造影
• 六个月随访时:
– 16.6% 再次住院 – 8.7%血管重建 – 2.2% 死亡 – 0.2% 心梗
“低危” ≠ “无危险
”
UA患者临床风险显著高于稳定性心绞痛患者
RRR 36%
25
P=0.00000036
21.7
20 15.0
15
优势比0.64 (95% CI 0.53-0.76)
P=0.00000036
动脉闭塞、死亡或心梗 (%)
10
5
0
氯吡格雷＋ASA 安慰剂＋ASA
n=1752
n=1739
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6
氯吡格雷
安慰剂
更优
血小板与ACS的研究进展
ACS—高发病率的全球性疾病
ACS发病率为234例/100,000人·年（粗估）6
每十万人群的年发生率
首次心肌梗死的发病率
400
350
300
250
200
150
150
100
0 美国1
法国2,3
意大利2 英国4,5
1.American Heart Association. Heart and Stroke Facts, 2019 Statistical Supplement. 2.WHO MONICA Project. Circulation 1994;90:583-612. 3.Giroud et al. Int J Epidemiol 1991;20:892-899; 4.Stevens and Raftery. Heath Care Needs Assessment, National Health Service, 1994. 5.Giroud. Ann Cardiol Angeiol 1994;43:214-218. 6. Nielsen KM. Acute coronary syndrome: incidence and prognosis. ABSTRACT OF PHD DISSERTATION
延缓早期动脉粥样硬化进展的作用： 氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀
• 在早期动脉粥样硬化兔模型中，对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治疗6 周的疗效
髂动脉内膜（H&E染色，放大×200):氯吡格雷组内膜结构与阴性对照相同，而其他 治疗组无改善
内膜超微结构（电镜分析）：氯吡格雷组内膜结构与阴性对照相同，而其他治疗组无改善
CLARITY STEMI
3491 30d 0.8(0.65-0.97)
COMMIT
Acute MI
45852 4w
0.91(0.86-0.97)
0. 5
利于双重 抗血小板
1
利于单一 抗血小板
+
波立维® +ASA强化抗血小板治疗： 24h即可显著减少NSTE-ACS患者终点事件
氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA显著降低NSTEMI/UA药物治疗患者 终点事件的作用24小时即显现
Cardiovascular Research 61 (2019) ：498–511
ACS急性期过后,血小板释放炎性因子 促进斑块的形成及不稳定
1 血小板粘附
血小板
胶原 Gpla/lla 粘附
von Willebrand 因子/Gplb粘附
脂核
3 血小板聚集
激活的Gpllb/llla 纤维蛋白原
2 血小板激活
N Engl J Med 2019;345: 494-502.
无论NSTEMI/UA患者危险分层如何， 波立维®300mgLD/75mgMD均可实现临床获益
无论危险分层如何，波立维® 300mg/75mg均可显著减少 NSTE-ACS患者心血管死亡、心梗或卒中的发生率
Circulation,2019,106:1622-1626
Rioufol G, et al. Circulation 2019;106;804-808;
患者数
AMI患者在任一处冠脉中≥1处斑块 破裂显著高于稳定性心绞痛患者
60（49%）
60
50
急性心梗(n=122) 稳定性心绞痛(n=113)
40
28（25%）
30
18（15%）
20
10 0 1
6（5%
4（3%）
炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程
泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变/破裂
1°信使炎性因子/趋化因子
IL-1 TNF-α
IL-6 IL-18 MCP-1
细胞粘附分子
sICAM sVCAM 可溶性选择素
斑块不稳定
斑块破裂
IL-18 MPO PAPP-A
oxLDL MMPs sCD40L
更优
NEJM 2019;352:1179~1189
COMMIT/CCS2研究: 波立维®75mg显著降低 中国STEMI药物治疗患者28天死亡相对危险
死亡相对危险降低7%
死亡/心梗/卒中相对危险降低9%
Chen ZM, et al. Lancet,2019;366:1607-21.
氯吡格雷+ASA联用，抑制血小板-白细胞聚集和 P-选择素表达的作用显著优于ASA
Thromb Haemost 2019;88:488-94
氯吡格雷+ASA治疗可在他汀基础上使 ACS患者进一步获益——促进斑块愈合
• 氯吡格雷+ASA+他汀治疗ACS患者，随访22个月后IVUS 检测， 50%斑块愈合，并其余斑块也未出现进展。
MMP-9、血小板-白细胞 配体和促炎生物标记物表达
作用
P-选择素、血小板聚集、 抑制大鼠PMN的P-选择素表达、血小板聚集、血 用药3天
血小板-PMN粘附、ROS、 小板-PMN粘附和ROS产生，抑制人P-选择素表达，
TF
上调MN中TF促凝活性的表达，抑制TF暴露于血
小板和白细胞
P-选择素、血小板-单核 氯吡格雷减弱ADP和TRAP对血小板分泌的促进作 24小时
抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效
氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 GP IIb/IIIa受体阻滞剂
GP IIb/IIIa (纤维蛋白原受体)
阿司匹林
ADP
双嘧达莫
AADDPP
磷酸二酯酶
AADDPP
cAMP 激活
COX1
TXA22
胶原 凝血酶
TXA2
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 2019;101:199-209.
Circulation 2019;107:966-972
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD显著减少住
院期间其他临床事件
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2019,345:494-502
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD减少30天
2
3
斑块破裂数目
2（2%）1（1%）
4
Hong MK,et al.Circulation. 2019;110:928-933.
血小板是ACS发病/发展的重要始动因子
血小板激活
心脏冠脉 血栓形成
微循环 血栓形成
微小栓子
血管收缩
炎症反应
微循环紊乱 心肌灌注不良
缺血 心脏收缩功能不全
Gawaz M. Cardiovacular Research,2019,61:498-511
UA：17% SCD：29%
MI：54%
UA：不稳定型心绞痛 MI：心肌梗死 SCD：心脏性猝死
ACS——高临床风险的全球性疾病
NSTEMI/UA:高临床风险带来严重危害
STEMI:高临床风险带来严重危害
Keith A.A.Fox. JAMA.2019;297:1892-1900
“低危”ACS患者仍有危险
波立维®300mgLD/75mgMD实现 NSTEMI/UA患者显著的临床净获益
Circulation 2019;107:966-972
2019年ESC NSTE ACS指南 推荐波立维®用于急性期与长期治疗
波立维+ASA强化抗血小板治疗： 早期即可显著减少STEMI患者终点事件
氯吡格雷300/75mg+ASA显著降低STEMI药物治疗患者终 点事件的作用2-8天即显现
IVUS检测右冠脉第二节来自百度文库对比， 随访19个月证实斑块愈合
IVUS检测右冠脉第二节段对比， 随访21个月斑块未出现进展
Rioufol G.et al.Circulation.2019;110:2875-2880
双联抗血小板治疗是ACS 药物治疗患者 的基础治疗
试验
人群
n
时间
RR
CURE
NSTE-ACS 12562 3-12m 0.80(0.72-0.9)
Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF
急性期反应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞计数
Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;27:15-26.
血小板活化后一系列级联反应是导致 炎症发生、血栓形成的重要机制
UA的冠脉病变进展和临床冠脉事件显著高于稳定性心绞痛
Chen L, et al. J Am Coll Cardiol, 2019; 28:597-603
ACS——具有冠脉高度不稳定性的疾病
79%ACS患者 存在>1处的破裂斑块
% 30 25 20 15
10 5 0
01234 5
除罪犯病变外的斑块数目
CV死亡、非致死MI与卒中发生风险
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2019,345:494-502
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD持续使用，
获益更显著
波立维® 300mg/75mg显著降低NSTE-ACS患者1年的心血管死亡/心梗/卒中发生率
细胞、血小板-MN
用，抑制P选择素表达、血小板-MN和血小板-中
性粒细胞作用
Heitzer T.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;26:1648-1652. Graff J.et al.Clin Pharmacol Ther.2019;78:468-76 Evangelista V.et al.Thromb Haemost.2019;94:568-77 Xiao ZH.et al.JACC.2019,43(11):1982-1988 Herbert JM.et al.Arteriosclerosis and Thrombosis.1993;13:1171-1179
氯吡格雷抑制炎症进展的作用 得到多项研究的验证
研究 检测指标
结论
时间
Heitze r T等1
Graff J等2
Evange lista V等3
Xiao ZH等4
前臂血流量 L-单甲基精氨酸
氯吡格雷改善NO生物利用度，减少氧化应激和 5周
炎症的生物标记物
Hs-CRP、sCD40L、MCP-1、氯吡格雷抑制血小板-白细胞作用、血小板CD40 4周
Li M.et al.Atherosclerosis,2019(194):348-356
延缓早期动脉粥样硬化炎症因子表达的作用： 氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀
• 在早期动脉粥样硬化兔模型中，对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀 治疗6周的疗效
治疗6周后三个治疗组炎症因子表达均得以改善，尤其氯吡格雷治疗组已趋正常
凝血酶 ADP
5羟色胺 血栓素A2
血小板4因子
CD 40配体 thrombospondin
组织生长因子β
4 血小板凝块
稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效
他汀、ACEI等稳定斑块的药物延缓、防止、逆转斑块进展需要18-24个月
研究
REGRESS研究1
研究用药 检测方法 冠脉结果检测 时间
普伐他汀
冠脉造影
延缓斑块进展
24个月
REVERSAL研究2 阿托伐他汀 IVUS
终止斑块进展
18个月
ASTEROID研究3 瑞舒伐他汀 IVUS
逆转斑块进展
24个月
NORMALISE研究4 依那普利
IVUS
延缓斑块进展
24个月
1.Jukema JW, et al. Circulation 2019;91:2528-40. 2.Nissen SE, et al. Atherosclerosis. 2019;2:51-52. 3.Nissen SE, et al. JAMA. 2019,295(13):1556-65. 4.Nissen SE,et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2019;292:2217-2226
• 症状为UA，但无动态ECG改变，肌钙蛋白升高和心律失常或 低血压等表现
– 39%ECG异常 – 28% 进行负荷试验 – 35% 进行超声心动 – 51% 行冠脉造影
• 六个月随访时:
– 16.6% 再次住院 – 8.7%血管重建 – 2.2% 死亡 – 0.2% 心梗
“低危” ≠ “无危险
”
UA患者临床风险显著高于稳定性心绞痛患者
RRR 36%
25
P=0.00000036
21.7
20 15.0
15
优势比0.64 (95% CI 0.53-0.76)
P=0.00000036
动脉闭塞、死亡或心梗 (%)
10
5
0
氯吡格雷＋ASA 安慰剂＋ASA
n=1752
n=1739
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6
氯吡格雷
安慰剂
更优
血小板与ACS的研究进展
ACS—高发病率的全球性疾病
ACS发病率为234例/100,000人·年（粗估）6
每十万人群的年发生率
首次心肌梗死的发病率
400
350
300
250
200
150
150
100
0 美国1
法国2,3
意大利2 英国4,5
1.American Heart Association. Heart and Stroke Facts, 2019 Statistical Supplement. 2.WHO MONICA Project. Circulation 1994;90:583-612. 3.Giroud et al. Int J Epidemiol 1991;20:892-899; 4.Stevens and Raftery. Heath Care Needs Assessment, National Health Service, 1994. 5.Giroud. Ann Cardiol Angeiol 1994;43:214-218. 6. Nielsen KM. Acute coronary syndrome: incidence and prognosis. ABSTRACT OF PHD DISSERTATION
延缓早期动脉粥样硬化进展的作用： 氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀
• 在早期动脉粥样硬化兔模型中，对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治疗6 周的疗效
髂动脉内膜（H&E染色，放大×200):氯吡格雷组内膜结构与阴性对照相同，而其他 治疗组无改善
内膜超微结构（电镜分析）：氯吡格雷组内膜结构与阴性对照相同，而其他治疗组无改善
CLARITY STEMI
3491 30d 0.8(0.65-0.97)
COMMIT
Acute MI
45852 4w
0.91(0.86-0.97)
0. 5
利于双重 抗血小板
1
利于单一 抗血小板
+
波立维® +ASA强化抗血小板治疗： 24h即可显著减少NSTE-ACS患者终点事件
氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA显著降低NSTEMI/UA药物治疗患者 终点事件的作用24小时即显现
Cardiovascular Research 61 (2019) ：498–511
ACS急性期过后,血小板释放炎性因子 促进斑块的形成及不稳定
1 血小板粘附
血小板
胶原 Gpla/lla 粘附
von Willebrand 因子/Gplb粘附
脂核
3 血小板聚集
激活的Gpllb/llla 纤维蛋白原
2 血小板激活
N Engl J Med 2019;345: 494-502.
无论NSTEMI/UA患者危险分层如何， 波立维®300mgLD/75mgMD均可实现临床获益
无论危险分层如何，波立维® 300mg/75mg均可显著减少 NSTE-ACS患者心血管死亡、心梗或卒中的发生率
Circulation,2019,106:1622-1626
Rioufol G, et al. Circulation 2019;106;804-808;
患者数
AMI患者在任一处冠脉中≥1处斑块 破裂显著高于稳定性心绞痛患者
60（49%）
60
50
急性心梗(n=122) 稳定性心绞痛(n=113)
40
28（25%）
30
18（15%）
20
10 0 1
6（5%
4（3%）
炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程
泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变/破裂
1°信使炎性因子/趋化因子
IL-1 TNF-α
IL-6 IL-18 MCP-1
细胞粘附分子
sICAM sVCAM 可溶性选择素
斑块不稳定
斑块破裂
IL-18 MPO PAPP-A
oxLDL MMPs sCD40L
更优
NEJM 2019;352:1179~1189
COMMIT/CCS2研究: 波立维®75mg显著降低 中国STEMI药物治疗患者28天死亡相对危险
死亡相对危险降低7%
死亡/心梗/卒中相对危险降低9%
Chen ZM, et al. Lancet,2019;366:1607-21.
氯吡格雷+ASA联用，抑制血小板-白细胞聚集和 P-选择素表达的作用显著优于ASA
Thromb Haemost 2019;88:488-94
氯吡格雷+ASA治疗可在他汀基础上使 ACS患者进一步获益——促进斑块愈合
• 氯吡格雷+ASA+他汀治疗ACS患者，随访22个月后IVUS 检测， 50%斑块愈合，并其余斑块也未出现进展。
MMP-9、血小板-白细胞 配体和促炎生物标记物表达
作用
P-选择素、血小板聚集、 抑制大鼠PMN的P-选择素表达、血小板聚集、血 用药3天
血小板-PMN粘附、ROS、 小板-PMN粘附和ROS产生，抑制人P-选择素表达，
TF
上调MN中TF促凝活性的表达，抑制TF暴露于血
小板和白细胞
P-选择素、血小板-单核 氯吡格雷减弱ADP和TRAP对血小板分泌的促进作 24小时
抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效
氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 GP IIb/IIIa受体阻滞剂
GP IIb/IIIa (纤维蛋白原受体)
阿司匹林
ADP
双嘧达莫
AADDPP
磷酸二酯酶
AADDPP
cAMP 激活
COX1
TXA22
胶原 凝血酶
TXA2
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 2019;101:199-209.
Circulation 2019;107:966-972
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD显著减少住
院期间其他临床事件
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2019,345:494-502
NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD减少30天