药物设计学_肽拟似物医学
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5/13/2020
3 天然存在的重要多肽
在生物体中，多肽最重要的存在形式是作为蛋 白质的亚单位。
但是，也有许多分子量比较小的多肽以游离状 态存在。这类多肽通常都具有特殊的生理功能， 常称为活性肽。
如：脑啡肽；激素类多肽；抗生素类多肽；谷 胱甘肽；蛇毒多肽等。
5/13/2020
OH
CH3 CH CH2OH
5/13/2020
类型及特点 1. α-甲基化 氨基酸的C上的氢被甲基取代后，
对决定与C有关的肽链骨架构象的二面角 的变化区域，有较大的影响。被引入许多 生物活性肽中。 2. α,α-二烷基甘氨酸及α氨基环烷羧酸 3. N-甲基化 4. 其它
5/13/2020
⑴、 氨基酸的α-烷基化
氨基酸的C上的H被甲基取代后,将影响其构象角, 限制C-N,C-C键的旋转
α-乙基丙氨酸（isolaline，Ive）、 α-甲基苯丙 氨酸（ α-Me-phe）、 α-Me-Val、 α-Me-Leu等，
含这些氨基酸的三肽或多肽，多以β-转角和310 螺旋的优势构象存在，很少有完全伸展结构。 将它们引入活性肽作为修饰物。
5/13/2020
氨基酸的分类
类别
氨基酸
疏水性氨基 Ala(A)、Val(V)、Ile(I)、Leu(L)、
酸
Met(M)、Phe(P)、Tyr(Y)、Trp(W)
亲水 性氨 基酸
酸性 碱性 极性
Asp(D)、Glu(E) Lys(K)、Arg(R)、His(H)、 Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)
。
R
CH3 H2N COOH
H2N
CH3 COOH
最简单的Gly经甲基化衍生后得到α-氨基异丁酸 （α-Aminoisobutyric acid，Aib）已被引入许多生物活性
肽中，包括脑啡肽，血管紧张素和舒缓激肽等，以期获得
高活性的选择性模拟物，并了解和判断受体识别所需的构 象
5/13/2020
与Aib不同的是，其它的α-甲基化氨基酸都具有 手性，如
2. 非肽拟似物应不占据外部空间，同时在向非肽 拟似物转化的过程中，为避免功能基团的丢失， 相应的功能基应尽量保留，尤其是在进行转化 的初始阶段。
5/13/2020
3. 在从肽拟似物结构中发现先导化合物以前，应 最大限度的保持原肽类构象的可变性。
4. 相对而言，肽类二级结构的α-螺旋和β-折叠的 拟似物往往缺乏选择性，而三级结构的选择性作 用也许会更强一些。因此不仅要关注对肽链骨架 拓扑学结构的模拟，还应该模拟肽类三级结构。
药物设计的实验性研究应该在设计过程中不断 的进行，而且要进行包括对生物活性，吸收，首 过代谢，中枢神经系统透过性，水溶性等方面的 研究，合理的推出构效关系
5/13/2020
肽拟似物设计的步骤：
首先将具有多个功能区的蛋白质分子分解成小的 构象固定的片段（有活性的小肽），这些重要功 能区的模拟物可能具有比天然蛋白质更佳的特异 性和治疗效果；
5/13/2020
1、针对氨基酸的操作 对每一个氨基酸的作用应明确，在肽链中引 入某些限定构型的非天然氨基酸。包括氨基 酸的邻位进行取代,或者环化,使用D-氨基酸 替代L-氨基酸系统引入限定结构，如N-甲基 化或-甲基化等，使侧链的重要性得以确定和 突出
5/13/2020
限制性氨基酸的取代 在活性多肽中，引入限制性氨基酸
1. 在生物体内易受到许多特异性或非特异性酶的作用而 快速代谢，代谢不稳定性限制了它们的应用
2. 肽类具有免疫原性，注射使用会产生过敏性反应。 3. 肽类药物口服生物利用度低，尤其是分子量大时，没
有特异的转运蛋白辅助吸收很难被机体摄取。 4. 肽类药物一般不能穿越血脑屏障，难以到达中枢神经
系统。 5. 肽类应作用与特异性的受体分子，但是它们的柔性分
Met-脑啡肽
Leu-脑啡肽
酸其 不差 同别
只 在
位 和
位 上 的 氨 基
38
Cys Tyr ILe S Gln S Asn Cys Pro Leu Gly NH2
牛催产素
催产素
Cys Tyr Phe S Gln S Asn Cys Pro Arg Gly NH2
牛加压素
抗利尿激素
但虽 二然 者二 具者 有性 很质 大和 程作 度用 的完 同全 源不 性同
5/13/2020
一、肽的基本知识
1. 20种氨基酸
A、Hydrophobic amino acids
5/13/2020
The building blocks (II)
B、Charged amino acids
5/13/2020
The building blocks (III)
C、Polar amino acids
局部构象限制:对某一氨基酸加以改换，或对侧 链加以限制，或对肽骨架进行变换，利用电子等 排体(甲氨基,酮甲基)反转酰胺基等取代酰胺部分; 引入氨基酸残基类似物等
整体构象限制:环化的二硫桥键;未参与受体识别, 相互作用的侧链环化;骨架与骨架的成环等
5/13/2020
1. 应从可以产生具有特异性活性的尽可能简单的 结构（产生活性的药效基团结构）开始设计肽 拟似物。一般，疏水性氨基酸残基有利于与受 体的结合，而极性残基很可能是产生内在活性 所必须的。
2. 柔性肽对不同的受体亚型可以采取不同的构象， 启动不同的生物学效应，构象的多样性导致了 活性的多样性，但缺乏选择性
5/13/2020
在柔性肽分子中引入构象限制因素，可对活性产 生限制性影响，影响到对受体的亲和力、选择性、 药效强度、药代动力学特征以及增强对酶降解的 稳定性。
对处于平衡状态的多种构象中的一种加以固定 （即构象限制），可以突出一种构象结构，消除 其它构象，从而提供对于受体的亲和力。
5/13/2020
L-Leu L-Orn
L-Val
D-Phe L-Pro L-Pro D-Phe
L-Val L-Orn
L-Leu
短杆菌肽S(环十肽)
由细菌分泌的多肽，有时也都含有D-氨基酸 和一些不常见氨基酸，如鸟氨酸 （Ornithine, 缩写为 Orn）。
5/13/2020
二、肽类使用被限制的原因：
子结构，具有多种受体分子识别的不同构象，使其选 择性降低，临床上产生一些副作用
5/13/2020
三、肽拟似物（类肽）
1、定义； 肽拟似物是一类能够模拟台分子与受体或酶的相
互作用，可以激活或阻止某种生物活性的非肽、 类肽或拟肽化合物。作为药物，肽类似物不仅要 对受体有亲和力，而且要有选择性活性，有效能 和底物功能，以产生特异的药理效应。 一个设计成功的类肽，应该具有代谢稳定性， 口服优良的生物利用度,高度的受体亲和性和选 择性，尽可能少的副作用.
CH O
O
O
HN CH C NH CH C NH CH2 C
CO
H
CH
HO N
CH2
OS N H
O CH2
OH O
NH
CH3
CH CH
CH2CH3
CO
C CH2 NH C CH NH C CH2 NH O
鹅膏覃碱的化学结构
5/13/2020
+H3N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COO- +H3N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COO-
的有活性的非肽结构。利用构象限制的方法 确定药效团在空间的分布是设计的第一步 随机筛选或偶然发现非肽类化合物，它们与 活性肽对受体具有相同或相似的亲和力和活 性，其药效团与活性肽的活性构象有相似的 分布和配置，可在此基础上进一步进行分子 设计。
5/13/2020
肽拟似物设计的基本策略 肽拟似物设计的基本方法 非肽结构的肽模拟物
5/13/2020
2、肽拟似物设计的关键-构象限制
肽的生物活性构象（药效构象）是被受体和酶的 结合区域所识别或与其相互作用的构象
利用药效构象一方面可增加亲和力和选择性，也 可增加对于蛋白水解酶的阻抗能力，提高代谢稳 定性
生物活性构象可能最好由使用构象限定的类似物 推测出来
5/13/2020
构象限制的方法是局部构象限制和整体分子构象 限制
确定活性肽的药效团，药效团的空间位置和距离， 即建立药效团模型；
进行全新设计，按照药效团模型，将药效团移植 到非肽类、刚性的骨架模板上；再进行活性测试， 在生物活性指导下对设计的化合物进行进一步的 改造。
5/13/2020
㈠、针对肽的一级结构的修饰 针对氨基酸的操作 小肽类的类似物 肽骨架的局部变换 ㈡、针对肽的高级结构的修饰 肽二级结构的分子模拟 整体分子构象的限制 ㈢、由肽类向非肽类转化
OH
CH3 CH3
CO2H
CH2
肽键 OH
CONH2
在多肽链中，氨基酸残基按一定的顺序排列，这种排 列顺序称为氨基酸顺序
通常在多肽链的一端含有一个游离的-氨基，称为氨 基端或N-端；在另一端含有一个游离的-羧基，称为
羧基端或C-端。
氨基酸的顺序是从N-端的氨基酸残基开始，以C-端氨 基酸残基为终点的排列顺序。如上述五肽可表示为：
5/13/2020
一、肽拟似物设计的策略
引言 肽拟似物设计的关键-构象限制 肽拟似物设计的Farmer rule
5/13/2020
1、引言
在不同的介质中，由于分子中有许多单键，生 物活性肽可能有许多不同的构象同时存在，它 们之间存在着平衡
1. 所测定的构象是多种构象的平均状态，难以找 到药效构象。
5/13/2020
对活性肽修饰得到肽模拟物，虽然其化学结构是 由活性肽衍生的，但是已基本没有肽的性质，模 拟的只是肽的生物活性部分。
肽拟似物主要在药效学和药物动力学等进行改善， 主要使生物利用度提高、耐受酶解性、作用时间 长、稳定性好，成本低等
5/13/2020
肽拟似物的发现途径： 通过变换天然活性肽分子的结构，衍生出新
药物设计原理—第八章
肽拟似物的发展 肽拟似物的设计原理
实例
ywjfc@mails.tjmu.edu.cn
5/13/2020
人们发现，许多天然活性肽具有激素、酶 抑制剂或底物、生长促进剂或抑制剂、神 经递质和免疫调节剂的作用，在内源性物 质中占有非常重要的地位。
活性肽是通过与相应受体分子结合呈现出 某些生物活性，以调控特殊的生理行为。
特殊氨基酸 Cys(C)、Gly(G)、Pro(P)
5/13/2020
几种重要的不常见氨基酸
在少数蛋白质中分离出一些不常见的氨基酸，通常称 为不常见蛋白质氨基酸。
这些氨基酸都是由相应的基本氨基酸衍生而来的。
其中重要的有4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、N-甲基 赖氨酸、和3,5-二碘酪氨酸等。这些不常见蛋白质氨 基酸的结构如下。
HO N H
COOH
H2NCH2CHCH2CH2CHCOOH
OH
NH2
4-羟基脯氨酸
5-羟基赖氨酸
CH3NHCH2CHCH2CH2CHCOOH NH2
6-N-甲基赖氨酸
I
HO
CH2CHCOOH
I
Nபைடு நூலகம்2
3,5-二碘酪氨酸
5/13/2020
2 多肽
2.1多肽的结构
一个氨基酸的氨基与 另一个氨基酸的羧基 之间失水形成的酰胺 键称为肽键，所形成 的化合物称为肽。
5/13/2020
2、肽拟似物的优点
保持某种能够产生所期望性质的构象，但是消除 或避免不希望的性质，提高亲和性和选择性。
通过结构改造，改变肽的物理化学性质（如溶解 度和离解度等）调整药代动力学性质（提高吸收 性和代谢稳定性）
消除肽结构，避免了免疫原性，降低毒性和不良 反应
可以是受体激动剂、抑制剂或拮抗剂
（Constrained Aminoacid 非天然氨基酸）是为 了获得对柔性氨基酸的局部限制，尤其使限制NC和C-C、C-O键的旋转及由共价、非共价空间 相互作用引发的侧链构象。 作为构象探针（conformational probes) 限制性 氨基酸可作为构象探针，研究与特殊肽生物活性 相关的局部构象。
Ser-Val-Tyr-Asp-Gln
5/13/2020
2-2 肽键
肽键的特点是氮原子上的孤对电子与羰基具有明 显的共轭作用。
组成肽键的原子处于同一平面。
5/13/2020
肽键
肽键中的C-N键具有部分双 键性质，不能自由旋转。
在大多数情况下，以反式 结构存在。
5/13/2020
四肽的结构
由两个氨基酸组成的肽称为二肽，由多个氨基酸组成 的肽则称为多肽。组成多肽的氨基酸单元称为氨基酸残 基。
5/13/2020
Ser
Val
Tyr
Asp
Gln
H
H
H
H
H
O
O
O
O
H3N+ C C N C C N C C N C C N C COO-
N-端 CH2
H CH
H CH2
H CH2
H CH2 C-端
3 天然存在的重要多肽
在生物体中，多肽最重要的存在形式是作为蛋 白质的亚单位。
但是，也有许多分子量比较小的多肽以游离状 态存在。这类多肽通常都具有特殊的生理功能， 常称为活性肽。
如：脑啡肽；激素类多肽；抗生素类多肽；谷 胱甘肽；蛇毒多肽等。
5/13/2020
OH
CH3 CH CH2OH
5/13/2020
类型及特点 1. α-甲基化 氨基酸的C上的氢被甲基取代后，
对决定与C有关的肽链骨架构象的二面角 的变化区域，有较大的影响。被引入许多 生物活性肽中。 2. α,α-二烷基甘氨酸及α氨基环烷羧酸 3. N-甲基化 4. 其它
5/13/2020
⑴、 氨基酸的α-烷基化
氨基酸的C上的H被甲基取代后,将影响其构象角, 限制C-N,C-C键的旋转
α-乙基丙氨酸（isolaline，Ive）、 α-甲基苯丙 氨酸（ α-Me-phe）、 α-Me-Val、 α-Me-Leu等，
含这些氨基酸的三肽或多肽，多以β-转角和310 螺旋的优势构象存在，很少有完全伸展结构。 将它们引入活性肽作为修饰物。
5/13/2020
氨基酸的分类
类别
氨基酸
疏水性氨基 Ala(A)、Val(V)、Ile(I)、Leu(L)、
酸
Met(M)、Phe(P)、Tyr(Y)、Trp(W)
亲水 性氨 基酸
酸性 碱性 极性
Asp(D)、Glu(E) Lys(K)、Arg(R)、His(H)、 Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)
。
R
CH3 H2N COOH
H2N
CH3 COOH
最简单的Gly经甲基化衍生后得到α-氨基异丁酸 （α-Aminoisobutyric acid，Aib）已被引入许多生物活性
肽中，包括脑啡肽，血管紧张素和舒缓激肽等，以期获得
高活性的选择性模拟物，并了解和判断受体识别所需的构 象
5/13/2020
与Aib不同的是，其它的α-甲基化氨基酸都具有 手性，如
2. 非肽拟似物应不占据外部空间，同时在向非肽 拟似物转化的过程中，为避免功能基团的丢失， 相应的功能基应尽量保留，尤其是在进行转化 的初始阶段。
5/13/2020
3. 在从肽拟似物结构中发现先导化合物以前，应 最大限度的保持原肽类构象的可变性。
4. 相对而言，肽类二级结构的α-螺旋和β-折叠的 拟似物往往缺乏选择性，而三级结构的选择性作 用也许会更强一些。因此不仅要关注对肽链骨架 拓扑学结构的模拟，还应该模拟肽类三级结构。
药物设计的实验性研究应该在设计过程中不断 的进行，而且要进行包括对生物活性，吸收，首 过代谢，中枢神经系统透过性，水溶性等方面的 研究，合理的推出构效关系
5/13/2020
肽拟似物设计的步骤：
首先将具有多个功能区的蛋白质分子分解成小的 构象固定的片段（有活性的小肽），这些重要功 能区的模拟物可能具有比天然蛋白质更佳的特异 性和治疗效果；
5/13/2020
1、针对氨基酸的操作 对每一个氨基酸的作用应明确，在肽链中引 入某些限定构型的非天然氨基酸。包括氨基 酸的邻位进行取代,或者环化,使用D-氨基酸 替代L-氨基酸系统引入限定结构，如N-甲基 化或-甲基化等，使侧链的重要性得以确定和 突出
5/13/2020
限制性氨基酸的取代 在活性多肽中，引入限制性氨基酸
1. 在生物体内易受到许多特异性或非特异性酶的作用而 快速代谢，代谢不稳定性限制了它们的应用
2. 肽类具有免疫原性，注射使用会产生过敏性反应。 3. 肽类药物口服生物利用度低，尤其是分子量大时，没
有特异的转运蛋白辅助吸收很难被机体摄取。 4. 肽类药物一般不能穿越血脑屏障，难以到达中枢神经
系统。 5. 肽类应作用与特异性的受体分子，但是它们的柔性分
Met-脑啡肽
Leu-脑啡肽
酸其 不差 同别
只 在
位 和
位 上 的 氨 基
38
Cys Tyr ILe S Gln S Asn Cys Pro Leu Gly NH2
牛催产素
催产素
Cys Tyr Phe S Gln S Asn Cys Pro Arg Gly NH2
牛加压素
抗利尿激素
但虽 二然 者二 具者 有性 很质 大和 程作 度用 的完 同全 源不 性同
5/13/2020
一、肽的基本知识
1. 20种氨基酸
A、Hydrophobic amino acids
5/13/2020
The building blocks (II)
B、Charged amino acids
5/13/2020
The building blocks (III)
C、Polar amino acids
局部构象限制:对某一氨基酸加以改换，或对侧 链加以限制，或对肽骨架进行变换，利用电子等 排体(甲氨基,酮甲基)反转酰胺基等取代酰胺部分; 引入氨基酸残基类似物等
整体构象限制:环化的二硫桥键;未参与受体识别, 相互作用的侧链环化;骨架与骨架的成环等
5/13/2020
1. 应从可以产生具有特异性活性的尽可能简单的 结构（产生活性的药效基团结构）开始设计肽 拟似物。一般，疏水性氨基酸残基有利于与受 体的结合，而极性残基很可能是产生内在活性 所必须的。
2. 柔性肽对不同的受体亚型可以采取不同的构象， 启动不同的生物学效应，构象的多样性导致了 活性的多样性，但缺乏选择性
5/13/2020
在柔性肽分子中引入构象限制因素，可对活性产 生限制性影响，影响到对受体的亲和力、选择性、 药效强度、药代动力学特征以及增强对酶降解的 稳定性。
对处于平衡状态的多种构象中的一种加以固定 （即构象限制），可以突出一种构象结构，消除 其它构象，从而提供对于受体的亲和力。
5/13/2020
L-Leu L-Orn
L-Val
D-Phe L-Pro L-Pro D-Phe
L-Val L-Orn
L-Leu
短杆菌肽S(环十肽)
由细菌分泌的多肽，有时也都含有D-氨基酸 和一些不常见氨基酸，如鸟氨酸 （Ornithine, 缩写为 Orn）。
5/13/2020
二、肽类使用被限制的原因：
子结构，具有多种受体分子识别的不同构象，使其选 择性降低，临床上产生一些副作用
5/13/2020
三、肽拟似物（类肽）
1、定义； 肽拟似物是一类能够模拟台分子与受体或酶的相
互作用，可以激活或阻止某种生物活性的非肽、 类肽或拟肽化合物。作为药物，肽类似物不仅要 对受体有亲和力，而且要有选择性活性，有效能 和底物功能，以产生特异的药理效应。 一个设计成功的类肽，应该具有代谢稳定性， 口服优良的生物利用度,高度的受体亲和性和选 择性，尽可能少的副作用.
CH O
O
O
HN CH C NH CH C NH CH2 C
CO
H
CH
HO N
CH2
OS N H
O CH2
OH O
NH
CH3
CH CH
CH2CH3
CO
C CH2 NH C CH NH C CH2 NH O
鹅膏覃碱的化学结构
5/13/2020
+H3N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COO- +H3N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COO-
的有活性的非肽结构。利用构象限制的方法 确定药效团在空间的分布是设计的第一步 随机筛选或偶然发现非肽类化合物，它们与 活性肽对受体具有相同或相似的亲和力和活 性，其药效团与活性肽的活性构象有相似的 分布和配置，可在此基础上进一步进行分子 设计。
5/13/2020
肽拟似物设计的基本策略 肽拟似物设计的基本方法 非肽结构的肽模拟物
5/13/2020
2、肽拟似物设计的关键-构象限制
肽的生物活性构象（药效构象）是被受体和酶的 结合区域所识别或与其相互作用的构象
利用药效构象一方面可增加亲和力和选择性，也 可增加对于蛋白水解酶的阻抗能力，提高代谢稳 定性
生物活性构象可能最好由使用构象限定的类似物 推测出来
5/13/2020
构象限制的方法是局部构象限制和整体分子构象 限制
确定活性肽的药效团，药效团的空间位置和距离， 即建立药效团模型；
进行全新设计，按照药效团模型，将药效团移植 到非肽类、刚性的骨架模板上；再进行活性测试， 在生物活性指导下对设计的化合物进行进一步的 改造。
5/13/2020
㈠、针对肽的一级结构的修饰 针对氨基酸的操作 小肽类的类似物 肽骨架的局部变换 ㈡、针对肽的高级结构的修饰 肽二级结构的分子模拟 整体分子构象的限制 ㈢、由肽类向非肽类转化
OH
CH3 CH3
CO2H
CH2
肽键 OH
CONH2
在多肽链中，氨基酸残基按一定的顺序排列，这种排 列顺序称为氨基酸顺序
通常在多肽链的一端含有一个游离的-氨基，称为氨 基端或N-端；在另一端含有一个游离的-羧基，称为
羧基端或C-端。
氨基酸的顺序是从N-端的氨基酸残基开始，以C-端氨 基酸残基为终点的排列顺序。如上述五肽可表示为：
5/13/2020
一、肽拟似物设计的策略
引言 肽拟似物设计的关键-构象限制 肽拟似物设计的Farmer rule
5/13/2020
1、引言
在不同的介质中，由于分子中有许多单键，生 物活性肽可能有许多不同的构象同时存在，它 们之间存在着平衡
1. 所测定的构象是多种构象的平均状态，难以找 到药效构象。
5/13/2020
对活性肽修饰得到肽模拟物，虽然其化学结构是 由活性肽衍生的，但是已基本没有肽的性质，模 拟的只是肽的生物活性部分。
肽拟似物主要在药效学和药物动力学等进行改善， 主要使生物利用度提高、耐受酶解性、作用时间 长、稳定性好，成本低等
5/13/2020
肽拟似物的发现途径： 通过变换天然活性肽分子的结构，衍生出新
药物设计原理—第八章
肽拟似物的发展 肽拟似物的设计原理
实例
ywjfc@mails.tjmu.edu.cn
5/13/2020
人们发现，许多天然活性肽具有激素、酶 抑制剂或底物、生长促进剂或抑制剂、神 经递质和免疫调节剂的作用，在内源性物 质中占有非常重要的地位。
活性肽是通过与相应受体分子结合呈现出 某些生物活性，以调控特殊的生理行为。
特殊氨基酸 Cys(C)、Gly(G)、Pro(P)
5/13/2020
几种重要的不常见氨基酸
在少数蛋白质中分离出一些不常见的氨基酸，通常称 为不常见蛋白质氨基酸。
这些氨基酸都是由相应的基本氨基酸衍生而来的。
其中重要的有4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、N-甲基 赖氨酸、和3,5-二碘酪氨酸等。这些不常见蛋白质氨 基酸的结构如下。
HO N H
COOH
H2NCH2CHCH2CH2CHCOOH
OH
NH2
4-羟基脯氨酸
5-羟基赖氨酸
CH3NHCH2CHCH2CH2CHCOOH NH2
6-N-甲基赖氨酸
I
HO
CH2CHCOOH
I
Nபைடு நூலகம்2
3,5-二碘酪氨酸
5/13/2020
2 多肽
2.1多肽的结构
一个氨基酸的氨基与 另一个氨基酸的羧基 之间失水形成的酰胺 键称为肽键，所形成 的化合物称为肽。
5/13/2020
2、肽拟似物的优点
保持某种能够产生所期望性质的构象，但是消除 或避免不希望的性质，提高亲和性和选择性。
通过结构改造，改变肽的物理化学性质（如溶解 度和离解度等）调整药代动力学性质（提高吸收 性和代谢稳定性）
消除肽结构，避免了免疫原性，降低毒性和不良 反应
可以是受体激动剂、抑制剂或拮抗剂
（Constrained Aminoacid 非天然氨基酸）是为 了获得对柔性氨基酸的局部限制，尤其使限制NC和C-C、C-O键的旋转及由共价、非共价空间 相互作用引发的侧链构象。 作为构象探针（conformational probes) 限制性 氨基酸可作为构象探针，研究与特殊肽生物活性 相关的局部构象。
Ser-Val-Tyr-Asp-Gln
5/13/2020
2-2 肽键
肽键的特点是氮原子上的孤对电子与羰基具有明 显的共轭作用。
组成肽键的原子处于同一平面。
5/13/2020
肽键
肽键中的C-N键具有部分双 键性质，不能自由旋转。
在大多数情况下，以反式 结构存在。
5/13/2020
四肽的结构
由两个氨基酸组成的肽称为二肽，由多个氨基酸组成 的肽则称为多肽。组成多肽的氨基酸单元称为氨基酸残 基。
5/13/2020
Ser
Val
Tyr
Asp
Gln
H
H
H
H
H
O
O
O
O
H3N+ C C N C C N C C N C C N C COO-
N-端 CH2
H CH
H CH2
H CH2
H CH2 C-端