杂质研究思路及控制与去除策略罗海荣
奥沙西泮杂质Ⅱ的制备方法
第 49 卷 第 8 期2020 年 8月Vol.49 No.8Aug. 2020化工技术与开发Technology & Development of Chemical Industry奥沙西泮杂质Ⅱ的制备方法付 林，廖 俊（华中药业股份有限公司，湖北 襄阳441021）摘 要：本研究制备了奥沙西泮杂质Ⅱ——6-氯-4-苯基喹啉-2-甲醛（中国药典2015版）。
以奥沙西泮为原料，制备得到纯度99%以上的杂质Ⅱ，方法条件温和，操作简单，收率高，合成的杂质Ⅱ可用于杂质的定性和定量分析，从而提高奥沙西泮的用药安全性。
关键词：奥沙西泮；6-氯-4-苯基喹啉-2-甲醛；制备中图分类号：R 971+.3 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2020)08-0020-03作者简介：付林(1972-），男，工程师，从事药物研究开发收稿日期：2020-05-15奥沙西泮（Oxazepam）属于苯二氮类镇静催眠药，具有显著的镇静、抗焦虑作用，同时具有较好的松驰肌肉和抗抽搐作用，能缓解神经官能症患者的焦虑不安、精神紧张及烦恼失眠等症状，用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗，适用于老年人或肾功能不全者。
在同类苯二氮卓类镇静催眠药中，奥沙西泮的代谢过程简单，受年龄及肝功能影响较小；半衰期较短，不易在体内蓄积；成瘾性较小，可广泛应用于成瘾行为的基础研究[1]。
进行奥沙西泮杂质的质量研究，对于原料药研究和制剂研究有着重要而深远的意义。
有关物质是药品的关键质量属性之一，也是仿制药一致性评价的重要内容，涉及到药品的安全性及其质量的可控性[2]。
随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对杂质对照品的需求迅猛增长。
中国药典2015版中，对奥沙西泮原料及其片剂中有关物质的检测项规定了2种已知杂质，分别为(3RS)-7-氯-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H -1,4-苯并二氮杂-3-乙酸酯(杂质Ⅰ)和6-氯-4-苯基喹啉-2-甲醛(杂质Ⅱ)[3]。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定2 克/天结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48Br2+NON OH SOONO 2C 23H 23N 3O 6S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO 2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OO2O2NC 14H 1235MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 42N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
化学药品杂质的控制与案例分析85页PPT
残留溶剂检测的常见问题：
共出峰干扰 热降解干扰 基质效应的影响 药品溶解性的影响 溶剂介质的影响
共出峰干扰
共出峰： 在相同的色谱条件下具有相同 保留值的组分不一定是同一物质。不同的 物质在某一色谱条件下具有相同保留值的 现象，被称为共出峰现象。Biblioteka 气相色谱法：检查挥发性杂质
热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和
稳定性）
拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
残留溶剂控制
标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查 建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法， 应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。 方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。 采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准
标准加入法可以有效地排除基质效应的影 响；当标准加入法结果与内标法结果系统 偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方 法存在明显的基质效应。
内标法与标准加入法测定结果的比较
药品名称 头孢氨苄
批号或箱号 211848 211850
残留溶剂 甲醇 甲醇
内标法 0.585% 0.445%
标准加入法 0.569% 0.437%
4.794% 0.579%
热降解干扰
如果药品对热不稳定，则可能会 在直接进样或顶空加热过程中发 生热降解，如果降解产物恰好与 待测的有机溶剂共出锋，或恰好 就是某种有机溶剂，则会导致把 降解产物当作残留溶剂检测，得 出错误结果。
热降解原因
分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生 相应的醇。
排除干扰的办法
211854
甲醇
UV-Vis法测定艾司奥美拉唑钠中的有色杂质
药典（ＥＰ）等多个药典中，以上各标准中均针对有色杂质进行了 元制药有 限 公 司；杂 质 Ｆ（批 号 ４１３１３），英 国 皇 家 化 学 协 会
质控。 溶液颜色检查法 是 控 制 原 料 及 注 射 剂、口 服 溶 液、滴 眼 液
和滴耳液等制剂中有色杂质限量的方法，药品的颜色与药品本 身的性质、纯度、杂质的含量有着密切的关系。该法可以简易、 直观、快速地判断药品中有色杂质的量，并与通常采用的 ＨＰＬＣ 法测定有关物质相结合，可以从两个不同的角度来控制药品质 量，两者可互相 补 充，不 能 相 互 替 代 ［２］。 溶 液 颜 色 检 查 法 的 第
为二氯甲烷，艾司 奥 美 拉 唑 钠 稀 释 剂 为 甲 醇，需 考 察 不 同 稀 释 剂对杂质吸光度的影响；③奥美拉唑在 ４４０ｎｍ波长处进行控 制，仅控制杂质 Ｆ和杂质 Ｇ，艾司奥美拉唑钠在 ４４０ｎｍ和 ６５０ｎｍ
应制剂注射用艾司奥美拉唑钠是第一个应用与临床的光学异 １ 仪器与试药
构体质子泵抑制剂，临床上主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消 化道食管炎以及胃炎的治疗［１］。该品种目前已收载于 ２０１５版 中国药典中，其消旋体奥美拉唑已收载于美国药典（ＵＳＰ）、欧洲
ＵＶ－２６００紫外 －可见分光光度计，日本岛津公司；ＢＴ１２５Ｄ 分析天平，德国赛 多 利 斯 公 司；分 析 级 二 氯 甲 烷；分 析 级 甲 醇； 艾司奥美拉唑钠原料药（批号：１７０５０１、１７０５０２、１７０５０３），浙江震
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｌｏｒｅｄｉｍｐｕｒｉｔｙｉｎｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｏｄｉｕｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ： Ａｎａｌｙｚｅｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓｔａｎｄａｒｄｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅａｎｄｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｏｄｉｕｍ，ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ－ｖｉｓｉｂｌｅｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ（ＵＶ －Ｖｉｓ）ｗａｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄ．ｍａｋｅａｃｏｎｔｒａｓｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＦａｎｄＧａｔ４４０ｎｍａｎｄ６５０ｎｍｕｓｉｎｇｍｅｔｈａｎｏｌａｎｄｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅａｓ ｓｏｌｖｅｎｔｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｌｉｇｈｔａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｂｅｉｎｇｅｘａｍｉｎｅｄａｔ４４０ｎｍａｎｄ６５０ｎｍｉｓｎｏｔｍｏｒｅｔｈａｎ０．０５，ｔａｋｅｍｅｔｈａｎｏｌ ａｓｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄａｃｃｕｒａｔｅ，ａｎｄｃａｎｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｃｏｌｏｒｅｄｉｍｐｕｒｉｔｙｉｎｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｏｄｉｕｍ；ｃｏｌｏｒｅｄｉｍｐｕｒｉｔｙ；ｉｍｐｕｒｉｔｙＦ；ｉｍｐｕｒｉｔｙＧ；ＵＶ－Ｖｉｓ
奥美拉唑杂质分析
奥美拉唑杂质奥美拉唑( omeprazole)，化学名为5-甲氧基-2 - [ [ ( 4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1-苯并咪唑，是英国AstraZeneca公司研发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，临床主要用于治疗消化道溃疡和反食性胃炎。
欧洲药典（European Pharmacopeia ，缩写为EP）共列出其杂质9个。
奥美拉唑及其九由于合成方法和步骤的不同，所产生的杂质也有所不同。
根据本实验所采用的方法及所使用的原料情况，现分析其可能产生杂质如下：1. Omeprazole Imp. A (EP)：化学名5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol ，是合成奥美拉唑中间体奥美拉唑硫醚的一个原料。
该方法的具体步骤为：500ml 三颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100。
C 温度计和加液管置于恒温水槽中。
烧瓶内加入苯并咪唑物（5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol ）26.8g （0.15mol ）、去离子水30ml 、NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200ml ，搅拌溶解后加入氯甲基物（2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride ）33.3g （0.15mol ），加热搅拌回流3h 。
反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=7，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水Na 2SO 4干燥。
过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体，即奥美拉唑硫醚。
（李鸿运.奥美拉唑合成工艺研究.哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2006）.本实验所用方法与其所用方法与其相似，但有所改进，将氢氧化钠得使用量加大3倍，用乙酸调PH=8~9。
所以反应中有该杂质。
由于其为原料，所以较易获得。
2. Omeprazole Imp. B (EP)：化学名2-[(R ，S)-[(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-5-methoxy-1H-benzimi dazole ，是另一种方法所产生的副产物，该方法使用2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应，在甲醇钠进行取代时未反应完全会产生该杂质，（颜国和，王飞武.奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工业杂志，1991，2 2( 6 ) ：2 83-28）本反应与其使用方法不同，反应历程也不相同，最终结果未检测到该杂质，所以不对该杂质进行研究。
南昌大学学报(工科版)2020年(第42卷)总目次
第42卷第4期 2020年12月南昌大学学报（工科版）Journal of Nanchang University( Engineering & Technology)Vol.42 No.4Dec.2020南昌大学学报（工科版）2020年（第42卷）总目次第1期•环境、化学与材料工程•催化加氢制备苯并三氮唑类紫外吸收剂U V-P......................陈果，贾毅伟，张家荣，乐治平（1) D B D等离子体及其优化对污泥破解和厌氧产甲烷的影响..........刘涛,杨长河，熊匡，董嘉琦，杨依(5)基于灰关联分析的改进地累积指数模型............................冯辉，汪继力，李世曙，闫峰（10)我国硫化物水生生物水质基准初探......................朱秋平，张萌，葛刚，冯兵，王启沛，姚娜（16)•土木工程与力学•玻璃纤维复合材料拉伸损伤的声发射信号模式识别分析......钢结构弹塑性动力响应下多尺度模型板壳节段长度影响因素分析既有预应力混凝土结构承载力影响参数分析................基于遗传算法的数据最大熵概率分布计算..................导流板角度对C G型混流泵影响的试验研究.................滨海平原河网闸群联合调度模拟...........................•机械与动力工程•艾灸辅助机器人的运动学分析与仿真.......................基于改进Catmull-Clark细分算法的曲面优化................镀锌钢板添加C u粉U-M I G焊接工艺及成型机制.............基于激光位移传感器的零件轮廓曲线重建策略...............•信息工程与数理科学•基于偏振散射特性的仿生植被识别方法研究.................基于稀疏技术的快速高斯-赛德尔潮流算法................一种fishbone仓储布局下拣选路径存取协同策略的优化.......智能变电站二次回路性能的现场测试与分析.......................万乐，闫小青，张纯，陈红亮（23) .....田钦，彭雷雷，丁利，陈宝魁（28) ....................黄颖,许永吉（33) ....................彭颖，朱南海(40) ..........杨小帆，王敬娬，于永海（46) .....闫福恩，王立辉，周伯豪，陈欣（51)..................乐文辉，熊根良（57) ..................吴禄慎，王启宇（64)•俞小康,马国红，吴春祥，洪蕾，文华（70) .........................陈金辉（76)..............王晓，徐将，刘木华（81)陈恳，魏艺君，熊哲浩，戴雨心，廖嘉文（85) ............刘建胜，申诚，雷兆发（90) ..................曾晖杰，王冠南（98)•n•南昌大学学报（工科版)2020 年第2期•环境、化学与材料工程•环鄱阳湖城市污水处理厂污泥中全氟化合物的污染特征.............................................何宗健，甘甜，彭希垅，罗一茗，陈彬，陈春丽（103)打印室P M2.5导致的体内外损伤与机制探究........................邹长伟，杨红，陈廷涛，黄虹（109)花状SnS@C N T s/S复合正极材料用于高性能锂硫电池.....蒋以号，杨青青，黄译锋，陈世霞，王珺（117)稻壳制备石墨化碳研究.........................................张家荣，贾毅伟，陈果，乐治平（124)在氢碘酸参与下酒石酸选择性转化为丁二酸的研究.....................................龙金根，王彦召，黄可欣，郑海欣，李腾，黄云，杨维冉（129)•食品与生物工程•4种天然植物提取物的活性成分及其生物活性比较................吴莎莎，张国华，陈茏，曾哲灵（137)芦笋老茎中总黄酮的提取及其抗氧化性能........................贾毅伟，张家荣，陈果，乐治平（144)•土木工程与力学•钢纤维再生骨料混凝土单轴受拉应力应变曲线数值模拟........................余闽明，罗素蓉（149)大体积混凝土水化温升开裂的计算模拟............孟宪乔，汪和龙，邵先锋，武修乐，孟哲，兰志文（156)不同因素对基坑桩锚支护结构变形的影响............................赵抚民，黄震钢，温平平（163)基于S W M M的多情境城市雨洪控制模拟.........................................李卓，杨舢（169)•机械与动力工程•2024铝合金超精密车削表面残余应力模拟及参数优化.....熊瑞亮，刘旭波，熊智文,章少剑，赵丽（176)基于复杂网络的航空产品协同创新知识网络鲁棒性优化..........................王有远，王刚（181)•信息工程与数理科学•一种压缩感知域心律失常心拍识别方法..............................刘继忠，赵鹏，翟强，华晶（188)基于函数型数据分析的疲劳驾驶状态识别..............刘卓,邹淑丽，上官鹏鹏，邱桃荣，白小明（194)基于分类冲击的性能可恢复产品可靠性评估余慧琴，董秋仙，刘君（199)第4期南昌大学学报（工科版）2020年（第42卷）总目次•I•第3期环境、化学与材料工程•球形钴镍双金属有机框架材料的制备及其在超级电容器中的应用••…谢樑,胡易成，陈世霞，王捃（205)水泥厂包装车间的粉尘污染特征......................................彭霖，刘小真,杨明生（214)基于健康风险的改进内梅罗指数模型..................................汪继力，李昕禹，闫峰（220) U A S B+C A S S组合工艺处理啤酒生产废水.....................…邹义龙，冯斐，邓觅，万金保（224)..........李曰威，陈世霞，王捃（228)镍-氮-碳材料作为二氧化碳电催化剂的应用..................•土木工程与力学•海底地震动作用下隔震桥地震反应........................陈宝魁，卢宏飞，宋固全，田钦，范力（233)非饱和土剪切试验颗粒流模拟...............................................刘小文,查崇伦(242)扭簧的扭转刚度计算及试验研究......................................汤心仪，刘涛，黄模佳（249)夏热冬冷地区热桥对低层建筑能耗的影响.....................•杜海存,谢潇宇，郭兴国，刘向伟（254)..............余海玲，郑建岚（260)氢氧化钙溶液浸泡后碳化对再生粗骨料的影响.................•机械与动力工程•基于X F E M的孔洞对裂纹扩展路径影响分析.................................涂文锋，赵士祥（265)波浪形扰流元件对管翅式换热器传热及压降的影响.....邱剑涛，戴源德，朱孟帅，张诺晨,顾明明（273)基于M P C的自动驾驶车辆横向路径跟踪控制............................陈威,廖文浩，刘明春（279)•信息工程与数理科学•四维超混沌系统及其在数据加密中的应用...................................欧国成，刘小园（289)基于F G M函数的不同贮备部件下两部件串联系统的优劣分析……......................梁叶子（294)具有显著异常值的夜间模糊图像非盲去模糊李振翮，武友新（300).汉.南昌大学学报（工科版)2020 年第4期•环境、化学与材料工程•香烟自由燃烧产生的P M i5及其碳组分谱特征.....不同聚合方法制备的重金属离子印迹材料吸附性能…热泵-循环风工艺干化污泥的传热过程和能耗剖析…•土木工程与力学•顶板与竖向加劲肋围焊端部局部应力优化分析.....多种因素影响下的超弹性S M A丝材力学性能.......圆形中空夹层不镑钢管混凝土短柱轴压力学性能分析防屈曲支撑混凝土框架结构地震损伤分析.........夏热冬冷地区植被屋面热质传递模型及实验验证……基于C F D技术的中庭建筑空调送冷风的气流组织优化 基于动态贝叶斯网络的复杂建设项目组织领导力研究 •机械与动力工程•秸秆类预处理设备的挤出螺杆叶片的强度分析与优化基于非线性规划的差速器轻量化设计..............电池包侧面碰撞仿真响应特性和安全性分析....... 600 M W直接空冷凝汽器变工况模型建立及特性分析•••信息工程.基于云通讯的监护系统多生理数据传输策略.......基于Arduino的C A N通信模块的设计......................黄虹，圣莉，贺冰洁，邹长伟（307) .......朱雯婷，陈先鑫，熊华，彭海龙（314) ....................裴锋初，张立奎（321).......高天，吉伯海，傅中秋，高玉强（327)唐枫华，董新伟，胡淑军，廖志勇，宋固全（334) .......彭桂瀚，宋春生，罗慧茶，王洁（340) ............................刘如月（346) .......郭兴国，何石维，王佳，刘向伟（355) .....彭冬根，程南洋，杨泽煊，徐少华（361) ............罗岚，程亮，涂志昊，谢敏（368)....................刘鉴钰，黄兴元（376) ....................刘建刚，杜风娇（381)•….董晴雯，王丽娟，陈宗渝，程晨，吴波（386) ...............朱星荣，汪霞，余廷芳（392)••刘继忠，徐文娬，谢毓顺，刘鸿，郑莉萍（397) ...............黄菊花，顾晓辉，曹铭（404)附:南昌大学学报（工科版)2020年（第42卷）总目次卷终(I )第4期南昌大学学报（工科版）2020年（第42卷）总目次•V•No.lCatalytic hydrogenation to prepare benzotriazol UV-P ........................................CHEN Guo,JIA Yiwei^ZHANG Jiarong^LE Zhiping( l) Effects of DBD plasma and its optimization on sludge cracking and anaerobic methanogenesis.........................................................................................................LIU Tao, YANG Changhe, X IONG Kuang, D ONG Jiaqi, YANG Yi (5) Improvement of geo-accumulation index based on grey relational analysis .................FENG Hui, WANG Jili^LI Shishu, YAN Feng( 10) Derivation of aquatic life water quality criteria for sulfide in China......................................................................................ZHU Qiuping，ZHANG Meng，GE Gang，FENG Bing，WANG Qipei，YAO Na(16) Acoustic emission signal pattern recognition of tensile damage of glass fiber composite.......................................................................................................................WAN Le, YAN Xiaoqing, ZHANG Chun, CHEN Hongliang( 23) Analysis of the influence factors of segment length of shell in multi-scale model under the elasto-plastic dynamic response of the steel structure ...........................................................................................................................TIAN Qin, PENG Leilei, DING Li, CHEN Baokui(28) Analysis on the influence parameters of the bearing capacity of the existing prestressed concrete structure...................................................................................................................................................................................HUANG Ying,XU Yongi(33) Calculation of maximum entropy probability distribution of data based on genetic algorithm .................PENG Ying ,ZHU Nanhai (40) Experimental study on the influence of guide vane angle on cg-type mixed flow pump..............................................................................................................................................YANG Xiaofan, WANG Jingbin, YU Yonghai (46) Simulation of joint dispatching of river network sluice group in coastal plain................................................................................................................................YAN Fuen, WANG Lihui, ZHO U Bohao, CHEN Xin (51) Kinematics analysis and simulation of moxibustion assistant robot ........................................................... LE Wenhui, X IONG Genliang( 57) Surface optimization based on improved Catmull-Clark subdivision algorithm ............................................. WU Lushen, WANG Qiyu( 64) U-MIG welding process and forming mechanism of adding Cu powder to galvanized steel sheet....................................................................................................YU Xiaokang, MA Guohong, WU Chunxiang, HONG Lei, WEN Hua (70) Reconstructionstrategy for profile curve of part using a laser displacement sensor ........................................................... CHEN Jinhui (76) Study on the method of biomimetic vegetation recognition based on polarization scattering............................................................................................................................................................WANG Xiao, XU Jiang, LIU Muhua (81) A fast Gauss-Seidel power flow algorithm for power system based on sparse technology.........................................................................................................CHEN Ken, WEI Yijun, XIONG Zhehao, DAI Yuxin, L IAO Jiawen( 85) Optimization of cooperative strategy of picking path access under the fishbone warehouse layout...................................................................................................................................................LIU Jiansheng, SHEN Cheng, LEI Zhaofa (90) Field test and analysis of the performance of the secondary circuit of the intelligent substation.....................................................................................................................................................................ZENG Huijie, WANG Guannan( 98)• ^ •南昌大学学报（工科版)2020 年No.2Pollution characteristics of perfluorinated compounds in sludge from urban wastewater treatment plants around Poyang Lake ........................................................................HE Zongjian, GAN Tian, PENG XHong ,LUO Yiming, CHEN Bin, CHEN Chunli(103) In vivo and in vitro injury caused by PM2.5 in printing room and its mechanism..............................................................................................................ZOU Changwei, YANG Hong, CHEN Tingtao, HUANG Hong( 109) Flower-like SnS@ CNTs/S cathode composite for high-performance lithium-sulfur battery......................................................................................JIANG Yihao，YANG Qingqing，HUANG Yifeng，CHEN Shixia，WANG Jun(117) Preparation of graphitized carbon from rice husk ............................................. ZHANG Jiarong, JIA Yiwei, CHEN Guo, LE Zhiping( 124) Selective production of succinic acid by tartaric acid with hydriodic acid...................................LONG Jingen, WANG Yanzhao,HUANG Kexin, ZHENG Haixin, LI Teng, HUANG Yun, YANG Weiran( 129) Comparison of the active components and biological activities of the extracts from the four natural plant extracts ..................................................................................................................WU Shasha, ZHANG Guohua, CHEN Long, Zeng Zheling( 137) Extraction and anti-oxidation property of total flavonoids from old stems of asparagus...........................................................................................................................JIA Yiwei,ZHANG Jiarong,CHEN Guo,LE Zhiping(144) Numerical simulation of uniaxial tensile stress-strain curve of steel fiber recycled aggregate concrete..........................................................................................................................................................................YU Minming，LUO Surong (149) Calculation and simulation of hydration temperature rise cracking of mass concrete...............................................................MENG Xianqiao, WANG Helong, SHAO Xianfeng, WU Xiule,MENG Zhe, LAN Zhiwen( 156) The influence of different factors on the deformation of pile-anchor supporting structure of foundation pit................................................................................................................................ZHAO Fumin,HUANG Zhengang, WEN Pingping( 163) Simulation of urban rainwater control in multi-scenario based on SWMM ........................................................... LI Zhuo, YANG Shan( 169) Simulation and parameter optimization of surface residual stress in 2024 aluminum alloy ultra precision turning ......................................................................................XIONG Ruiliang, LIU Xubo, XIONG Zhiwen, ZHANG Shaojian, ZHAO Li (176) Knowledge network robustness optimization for collaborative innovation of aviation products based on complex networks .....................................................................................................................................................................WANG Youyuan.WANG Gang( 181) An arrhythmia heartbeats identification method in CS domain ..........................LIU Jizhong, ZHAO Peng, ZHAI Qiang, H UA Jing(188) Driving fatigue recognition based on functional data analysis.............................................................................LIU Zhuo, ZOU Shuli, S HANGGUAN Pengpeng, QIU Taorong, B AI Xiaoming(194) Performance recoverable product reliability assessment based on classification shock ........YU Huiqin，DONG Qiuxian，LIU Jun(199)第4期南昌大学学报（工科版）2020年（第42卷）总目次• M •No.3Construction of spherical cobalt-nickel bimetallic metal-organic framework and its application in supercapacitors ................................................................................................................................XIE Liang,HU Yicheng, CHEN Shixia, WANG Jun( 205) Dust pollution characteristics of packing workshop of cement plant ..........................PENG Lin, L IU Xiaozhen, YANG Mingsheng( 214) Improved Nemerow index model based on health risk theory ........................................................... WANG Jili, L I Xinyu, YAN Feng( 220) Freatment of brewery wastewater by UASB+CASS combined process .................ZOU Yilong, FENG Fei, DENG M i, WAN Jinbao ( 224) Application of nitrogen-doped nickel catalysts in electrocatalytic reduction of carbon dioxide.......................................................................................................................................................LI Yuewei, CHEN Shixia, WANG Jun( 228) Seismic response ofthe sea-crossing isolated bridge under offshore ground motion.........................................................................................................CHEN Baokui，LU Hongfei，SONG Guquan，TIAN Qin，FAN Li(233) Particle flow simulation for unsaturated soil shear experiment ...............................................................LIU Xiaowen，ZHA Chonglun(242) Calculation and experimental study on torsional stiffness of torsion spring ..........................TANG Xinyi, LIU TAO, HUANG Mojia ( 249) Influence of thermal bridges on energy consumption of low-rise buildings in hot-summer and cold-winter zone .......................................................................................................................DU Haicun, XIE Xiaoyu, GUO Xingguo, LIU Xiangwei ( 254) Effect of C〇2curing after Ca(0H)2 soaking on the recycled coarse aggregates ...............................YU Hailing, Z HENG Jianlan( 260) XFEM analysis of the effects of hole on crack propagation path ........................................................... TU Wenfeng，ZHAO Shixiang(265) Effect of wavy vortex generators on heat transfer and pressure drop of fin-and-tube heat exchanger..................................................................................QIU Jiantao，DAI Yuande，ZHU Mengshuai’ZHANG Nuochen，GU Mingming(213) Lateral path tracking control of self-driving vehicle based on MPC ............................... CHEN Wei，LIAO Wenhao，LIU Mingchun(219) Four-dimensional hyperchaotic system and its application in data encryption ...................................OU Guocheng，LIU Xiaoyuan(289) Advantage and disadvantage analysis of series system of two parts with different standby parts based on FGM ........LIANG Yezi (294) Non-blind deblurring of night blurred images with significant outliers LI Zhenhe, WU Youxin( 300)•珊•南昌大学学报（工科版)2020 年No.4PM2 5 and carbon components generated from cigarettes burning in smoldering method.......................................................................................................................HUANG Hong, S HENG Li, HE Bingjie ,ZOU Changwei (307) Comparison of the heavy metal imprinted materials prepared by three polymerization methods..............................................................................................................ZHU Wenting, CHEN Xianxin,XIONG Hua,PENG Hailong( 314) Heat transfer process and energy consumption analysis of heat pump-circulated wind for drying sludge technology ..........................................................................................................................................................................PEI Fengchu, ZHANG Likui (321) Investigate on local stress optimization of deck-vertical stiffener welding end................................................................................................................................GAO Tian, JI Bohai, FU Zhongqiu, GAO Yuqiang( 327) Mechanical property of SMA wire considering the main influence factors......................................................................................TANG Fenghua，DONG Xinwei，HU Shujun, LIAO Zhiyong，SONG Guquan(334) Analysis on axial compression mechanical behavior of circular concrete-filled double skin steel tubular short columns with external stainless steel tube ............................................................................. PENG Guihan,SONG Chunsheng,LUO Huiling, WANG Jie(340) Seismic damage analysis of RC frame with buckling-restrained braces .................................................................................. LIU Ruyue (346) Heat and mass transfer model of vegetation roofs in hot and humid climate region and its experimental verification ...........................................................................................................................GUO Xingguo, HE Shiwei, WANG Jia, LIU Xiangwei (355) Optimization of cooling air distribution of air conditioning in atrium building based on CFD technology.........................................................................................................PENG Donggen, CHENG Nanyang, YANG Zexuan, XU Shaohua (361) Organizational leadership of complex construction projects based on dynamic Bayesian network.....................................................................................................................................LUO Lan, CHENG Liang, TU Zhihao ,XIE Min( 368) Strength analysis and optimization of the extrusion screw blade of straw pretreatment equipment.....................................................................................................................................................................LIU Jianyu, H UANG Xingyuan( 376) Lightweight design of differential mechanism based on nonlinear programming ...................................LIU Jiangang ,DU Fengjiao (381) Analysis of response characteristics and safety of battery pack side impact simulation...........................................................................................DONG Qingwen, WANG Lijuan, CHEN Zongyu, CHENG Chen ,WU Bo (386) Model establishment and characteristic analysis of 600 MW direct air-cooled condenser in variable conditions ...................................................................................................................................................ZHU Xingrong, WANG Xia, YU Tingfang( 392) Multi-physiological data transmission method for cloud communication based health monitoring system.........................................................................................................LIU Jizhong,XU Wenbin,XIE Yushun,LIU Hong,ZHEN Liping(397) Design of CAN communication module based on Arduino .................................................HUANG Juhua, GU Xiaohui, CAO Ming(404)The End of Volume。
药物杂质研究基本思路及控制方法
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
50.0
0.5
乙酸异丙酯
50.0
0.5
4、临床研究申请与上市生产申请 阶段的杂质研究
申报临床研究：
1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比 较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研 究用药品是安全的。 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。 3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。
CH3
NH2 CH
O P
(OCH2CH3
C )2
lCH2CH2NCO
(III)
CH3CH2O P
CH3CH2O O
CH3 CH NH C
O
NaNO2 /HCOOH NH CH2 CH2 C l
CH3CH2O P
CH3CH2O O
CH3
NO
CH NH C N CH2 O
(IV )
CH2 C l
（2）仿制已有国家标准的药品
混入的杂质
反应物 试剂
工艺杂质
反应物、试剂、中间体
盐酸氨溴索合成
COOCH3
Br
COOCH3
NH2
NH2
Br
O
Br
CONHNH O S CH3
O
NH2 Br
Br
CH2 -NH
OH
NH2 Br
Br
初中化学_实验活动8 粗盐中难溶性杂质的去除教学设计学情分析教材分析课后反思
《粗盐中难溶性杂质的去除》教学设计2.下列是关于“粗盐提纯”实验的几种说法，其中正确的是（）A.为加快过滤速率，应用玻璃棒不断搅拌过滤器内的液体B.如果经两次过滤滤液仍浑浊，则应检查实验装置并分析原因C.溶解时要用玻璃棒不断搅拌，玻璃棒可以接触容器内壁D.为使食盐快速溶解，应用较多的水溶解食盐学生独立完成巩固所学知识，应用所学知识九年级的学生动手操作能力已经较为熟练，他们渴望动手探索新的知识；并且他们已经学过了天然水的净化，具备了溶解、过滤等实验基本操作知识，也学习了有关饱和溶液，结晶方法等方面的内容，在此基础上完成本实验，可以说是难度不大；但学生第一次接触蒸发操作，应该认真对待且要注意安全。
1．利用活动元教学原理，设计不同的活动，让学生主动积极地参与活动，并充分利用实验、图片以及视频等多种教学手段以达到教学目的。
2．本节课创设轻松愉悦的探究氛围，有利于激发学生的学习兴趣和探究欲望，拓宽学生的思维，使学生有效地开展学习。
3.实验探究过程中对学生分组实验的组织要力求高效有序，保证实验的顺利进行，本节课个别学生游离于教学内容，课前可以对学生进行对于的小组合作训练，使学生认识到合作的重要作用。
4.对实验报告单的填写要提前指导，使学生对于实验报告单中的内容提前熟悉，达到填写时准确、高效。
5.课堂小结要做到位，这样可以战胜目标，可以采取让学生总结的方式。
《粗盐中难溶性杂质的去除》是人教版九年级下册第十一单元的实验活动课。
本课程利用之前学习的天然水的净化中，过滤的方法来具体操作，结合有关溶液溶解度及蒸发结晶的知识，向学生介绍分离混合物的一般方法，逐步学会分析和解决实验探究的方法，培养学生实验操作能力及对实验过程和实验结果的表达能力。
因此，《粗盐中难溶性杂质的去除》这节实验课在教材中所处地位是非常特殊和重要的。
《粗盐中难溶性杂质的去除》是人教版九年级下册第十一单元的实验活动课。
本课程利用之前学习的天然水的净化中，关于溶解、过滤的操作方法，结合溶液溶解度及蒸发结晶的知识，向学生介绍分离混合物的一般方法，逐步学会分析和解决实验探究的方法，培养学生实验操作能力及对实验过程和实验结果的表达能力；也是继学习氯化钠的性质、用途、存在及晒制之后对整个知识体系的进一步提升和拓展。
超级微波消解—ICP-AES法测定铱粉中16种杂质元素
超级微波消解—ICP-AES法测定铱粉中16种杂质元素谢 阳1，赵志虎1，白伟道2，宋 翔1，孙海荣1（１．金川集团股份有限公司检测中心，甘肃 金昌 ７３７１０２；２．金川集团铜业有限公司，甘肃 金昌 ７３７１００）摘 要：本方法充分发挥超级微波仪消解过程简单、产率高、消耗成本低及酸用量少、引入的污染少、安全、环保的优点，将超级微波技术与ＩＣＰ－ＡＥＳ相结合，建立了 ＩＣＰ－ＡＥＳ法测定铱粉中１６种杂质元素的分析方法［１］，选用盐酸和双氧水于聚四氟消解管（ＴＦＭ管）溶解铱粉，避免了氯酸钾和石英管带来的盐类污染和硅污染，方法简便、快捷，填补了铱粉中硅元素分析的空白，能满足铱粉产品测定要求。
关键词：分析化学；铱粉；超级微波消解；ＩＣＰ－ＡＥＳ；杂质元素中图分类号：Ｏ６５７．６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－５０６５（２０２３）２０－０１１３－６Microwave digestion-ICP-AES method for determining 16 impurities in iridium powderXIE Yang1，ZHAO Zhi-hu1，BAI Wei-dao2，SONG Xiang1，SUN Hai-rong1（１．Ｊｉｎｃｈｕａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．， ＬＴＤ． Ｔｅｓｔｉｎｇ ｃｅｎｔｅｒ．Ｊｉｎｃｈａｎｇ ７３７１０２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｊｉｎｃｈｕａｎ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｐｐｅｒ Ｃｏ．， ＬＴＤ．，Ｊｉｎｃｈａｎｇ ７３７１００，Ｃｈｉｎａ）Abstract: Ｔｈｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｇｉｖｅｓ ｆｕｌｌ ｐｌａｙ ｔｏ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｓｉｍｐｌｅ， ｈｉｇｈ ｙｉｅｌｄ， ｌｏｗ ｃｏｓｔ ａｎｄ ｌｅｓｓ ａｃｉｄ ｄｏｓａｇｅ， ｔｈｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｓｓ ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ， ｓａｆｅｔｙ， ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ， ｓｕｐｅｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ＩＣＰ－ＡＥＳ， ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ＩＣＰ－ＡＥＳ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ １６ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｉｒｉｄｉｕｍ ｐｏｗｄｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ， ｃｈｏｏｓｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｉｄｅ ｔｕｂｅ （ＴＦＭ ｔｕｂｅ） ｄｉｓｓｏｌｖｅ ｉｒｉｄｉｕｍ ｐｏｗｄｅｒ， ａｖｏｉｄ ｓａｌｔ ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｌｉｃｏｎ ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒａｔｅ ａｎｄ ｑｕａｒｔｚ ｔｕｂｅ， ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ｓｉｍｐｌｅ， ｆａｓｔ， ｆｉｌｌ ｉｎ ｉｒｉｄｉｕｍ ｐｏｗｄｅｒ ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｌａｎｋ， ｃａｎ ｍｅｅｔ ｔｈｅ ｉｒｉｄｉｕｍ ｐｏｗｄｅｒ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Keywords: ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； ｉｒｉｄｉｕｍ ｐｏｗｄｅｒ； ｓｕｐｅｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ； ＩＣＰ－ＡＥＳ； ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ铱具有高熔点、高稳定性，很多特殊领域具有重要用途，其中的杂质元素含量影响和制约产品使用性能和加工工艺，需要加以控制。
杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣
➢杂质限度的确定
✓直接采用被仿品质量标准中限度
前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 （杂质种类、杂质含量）
✓以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对 单一杂质的控制
前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品
13
➢从工艺分析杂质的来源：
对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括实 际存在的和潜在的杂质进行分析）
➢起始原料中引入 ➢合成中未反应完全的反应物 ➢中间体 ➢副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 ➢副产物的相关物质：进一步反应产物
➢降解产物
➢…
14
工艺杂质分析：
--起始物料4-氰基吡啶引入的杂质 --水解反应步骤产生的杂质 --缩合反应步骤产生的杂质 降解杂质分析：
本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科学管理的物质；
5
➢杂质定义/分类/来源：
2、分类：
✓ 有机杂质（通称为“相关物质”）
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系
反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等
化学原料药杂质研究与控制策略
2013-09-03
1
主要内容
一、 概述 二、 杂质研究的基本思路 三、基于QbD方法学对杂质控制策略
2
一、 概述
➢ 仿制药
1、定义：仿制国内已批准上市的已有的国家标准的 药品（即注册分类6的药品）；
2、广义：仿制国外已批准上市但国内尚未上市的药 品（即注册分类3的药品）；
工业硫酸锰中钙_镁深度除杂的工艺研究_汪永斌
表 1 预处理对钙镁去除率的影响 Table 1 Influence of pretreatment on removal rate of Ca and Mg
实验编号
Ca 去除率 ／ %
Mg 去除率 ／ %
1
81.22
75.21
2
81.27
75.01
3
81.18
75.26
4
81.16
75.19
5
81.33
氟化物除钙镁： 从降低产品中 F-的残留和避 免引入新杂质元素两方面考虑， 选择氟化锰作为除 杂剂， 一方面可以沉淀钙镁生成氟化钙、 氟化镁沉 淀； 另一方面， 不带入其他杂质元素， 而且还有利 于残留氟的降低。 由于沉淀反应过程中不引入氨水 或铵盐， 结晶时不会析出复盐如硫酸锰铵等 。 ［11］
氟化锰在 20℃水溶液中的溶解度为 1.06 g， 随 着 温 度 升 高 ， 其 溶 解 度 迅 速 下 降 。 100℃ 时 只 有 0.48 g。 因此氟化锰以悬浮液的方式加入， 而且必 须保证一定的反应时间， 才可以达到深度除钙、 镁 的目的。 F-与 Ca2+、 Mg2+在水溶液中的反应式及溶 度积常数分别为：
采 用 电 感 耦 合 等 离 体 原 子 发 射 光 谱 法 （ICPAES） 测定一水硫酸锰样品中的钙、 镁含量。 采用 HG ／ T 2962-2010 测定方法对一水硫酸锰样品的锰 含量进行测定。
3 结果与讨论
3.1 硫酸锰溶液预处理对钙镁去除率的影响 硫酸锰溶液预处理对钙镁去除率的影响如表 1。
功能材料
精细化工中间体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 44 No. 3 June 2014
《杂质检查方法学研究与评价(PPT 42页)》
MS、GC-MS 、HPLC-PDA、CE 等
（CP2005） • 氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP2005）
...
12
二、杂质检查方法的建立
• 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 • （3）结合杂质的毒性特点： • 安全性控制的需要 • 被仿制药和自身杂质的毒性如何？重视药理毒理及临床安全性
研究结果的作用 • 对于有些分子通过以下化学反应可能产生潜在的遗传毒性作用 • －烷基化 • －交联 • －脱嘌呤 • 可参考遗传毒性库 • 遗传毒性杂质或具有可能引起遗传毒性的结构的杂质需要建立
•
－－仿制药与被仿制药的质量一致
•
－－杂质的种类和数量不高于被仿制药
• （3）杂质研究的基础
•
－－杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，
杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量
...
3
一、概述
• 仿制药与被仿制药一致性要求 • 药学方面一致（含量、结构、杂质、其他检查项等） • 杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安
杂质检查方法学研究与评价
...
1
主要内容
• 一、概述 • 二、杂质检查方法的建立 • 三、杂质检查方法学验证的要求 • 四、杂质检查方法和方法验证常见问题分
析
...
2
一、概述
• 1、杂质检查方法和方法验证对仿制药的重要意义
• （1）安全性的重要保证－－关注毒性杂质
• （2）评价仿制药是否一致的关键指标之一
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有毒副作用的物质（基因毒杂质）；
本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的 物质；
本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效 ，但影响药物的科学管理的物质；
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢杂质定义/分类/来源：
•2、分类： ✓ 有机杂质（通称为“相关物质”）
➢起始原料中引入 ➢合成中未反应完全的反应物 ➢中间体 ➢副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 ➢副产物的相关物质：进一步反应产物
➢降解产物 ➢…
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工艺杂质分析： --起始物料4-氰基吡啶引入的杂质解杂质分析：
✓杂质研究是药品质量研究的一项重要内容。
杂质研究与控制是药品质量保证关键要素之一！！
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢杂质研究是一项系统工程！！
✓ 与工艺研究/质量研究其他项目/稳定性研究等 存在着密切关系，直接关系到上市药品的质 量及安全性！
如：杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平
➢杂质研究内容涉及：
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二、 杂质研究的基本思路：
➢ 主要内容： ✓ 1、杂质谱分析； ✓ 2、建立杂质检测方法； ✓ 3、杂质对比研究； ✓ 4、杂质限度确定； ✓ 5）杂质研究与其他研究工作的关系；
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➢杂质谱分析：
杂质来源主要从以下几方面考虑： ✓ 1）通过合成工艺及结构特征进行分析；
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杂质谱分析小结：
➢每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存 在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残 留溶剂、催化剂）； ➢原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始物料 有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产 品中的杂质情况；
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➢杂质定义/分类/来源：
•3、来源： ✓ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质；
包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等
✓ 降解杂质：
由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物， 与药物的结构特征密切相关；
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢杂质研究的重要性：
✓药品研发及药品评价遵循的一个基本原则是…。 ✓保证药品安全有效的前提和基础是药品质量的稳定 可控。
➢在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法 ，以有效控制产品质量；
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➢建立杂质检测方法： 专属、灵敏、准确、简捷。
•参考：杂质研究技术指导原则
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➢杂质对比研究
✓对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类--与被仿制品比较，是否有新的杂质出现； 杂质含量--是否超过被仿制品；
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--水解产生杂质
➢起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：
起始物料中可能存在的杂质 ：
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➢水解反应步骤杂质分析：
中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：
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➢缩合反应步骤杂质分析：
•缩合反应步骤产生的杂质：
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
杂质研究思路及控制与 去除策略罗海荣
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月14日星期二
•主要内容
一、 概述 •二、 杂质研究的基本思路 •三、基于QbD方法学对杂质控制策略
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
一、 概述
➢ 仿制药
•1、定义：仿制国内已批准上市的已有的国家标准 的药品（即注册分类6的药品）；
含量不超过被仿品
• －鉴定新杂质的结构
•
采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂
质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构；
• －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下
，应按照杂质研究决策树，进行后续研究；
✓对比研究结果分析
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
杂质谱一致或杂质种类较比仿制品少，未见超过鉴定限度的
新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达 到了研究目标）
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的
新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含 量）
✓杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系
反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等
✓ 无机杂质：
原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等
✓ 残留溶剂：有机溶剂…
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性
✓ 杂质的分离（或合成或购买）及结构确证； ✓ 杂质分析方法的建立与验证； ✓ 杂质限度的确定；
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢ 化学仿制药杂质研究特点： 主要采用桥接的研究思路，通过质量一致性的确认，
桥接已上市药品的安全有效性结果； 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考）； 研究目标：杂质水平应不超过拟仿产品； ➢ 基本考虑： 结合杂质研究指导原则要求，拟仿产品的信息开展 研究工作。应选择原研产品作为研究工作的参考。
•2、广义：仿制国外已批准上市但国内尚未上市的 药品（即注册分类3的药品）；
•《药品注册管理办法》
两者在相关物质研究方面的基本研究思路一致，我 们统称仿制药。
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢ 化学API产品开发的一般流程：
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢杂质定义/分类/来源：
•1、定义：任何影响药物纯度的物质；
工艺杂质和降解产物
✓ 2）通过强制降解试验进行分析；
酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素降解
✓ 3）通过被仿药品质量标准进行分析； ✓ 4）通过被仿药品实际测定结果进行分析；
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➢从合成工艺及结构分析：
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
➢从工艺分析杂质的来源：
•对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括 实际存在的和潜在的杂质进行分析）