晚期肝癌肝动脉化疗与靶向治疗

化疗药物选择
晚期HCC系统化疗的选择
➢奥沙利铂（OXA）作为第三代铂类，最近在肝癌的系统化疗研 究领域引人瞩目 ➢EACH 研 究 表 明 ： 对 于 中 国 肝 癌 患 者 ， 含 奥 沙 利 铂 的 FOLFOX4方案同阿霉素相比，能显著延长总生存、无进展生存 期、总缓解率和疾病控制率 ➢日本 JSH指南推荐：顺铂+5FU ➢国外一项荟萃分析显示，GEMOX方案能带给肝癌病人临床获 益；
晚期肝癌伴门静脉癌栓肝动脉化疗 与靶向治疗的临床研究
L.CN.MKT.SM.07.2015.0432
背景资料
C期 53.9%
中国肝癌特征
D期2.6%
A期 15.3
A期15.3% B期 27.1%
按 照 BCLC 分 期 方 法 分 期 ， 大 部 分 肝癌患者为中晚期
仅有20%的患者在诊断时可行根治 性手术切除。因此大部分患者需要 采用非手术治疗
切除 消融
切除TACE TACE+ 消融
TACE HAIC 切除 消融
移植 Child–Pugh C：TACE/消
融
HAIC(Vp3,4) 索拉非尼(Vp3,4)
TACE(Vp1,2) 切除(Vp1,2)
移植 Child–Pugh C：
TACE/消融)
姑息治疗
索拉 非尼
索拉非尼 (TACE抵抗)
JSH：日本肝病协会
门脉癌栓存在不同分级(二)
Shi等根据PVTT的发展程度(即侵犯的门静脉部位)，将PVTT分 为4型：
I型：累及二级及二级以上门静脉分支 II型：侵犯一级门静脉分支 III型：侵犯门静脉主干 IV型：侵犯肠系膜上静脉或下腔静脉
T:肿瘤；E:癌栓；P:门静脉主干；M:肠系膜上静脉
Shi J, et al. Ann Surg Oncol.2010;17(8):2073-80.
侵犯门静脉主干2
目前临床常用的伴PVTT肝癌局部治疗方法
TACE
手术切除
临床常用的伴PVTT肝癌局部治疗方法
任海涛,等.介入放射学杂志.2013;22(11):965-968.
TACE可能延长伴PVTT肝癌患者生存期
一项荟萃分析显示，与保守治疗相比，经TACE治疗患者6 个月生存率提高，P=0.007
亚叶酸钙 200mg /m2动脉泵入 H4-6、5-FU 1g1.5g/m2动脉H6-24泵入
高嵩,朱旭,杨仁杰,郭建海.TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉泵 入治疗中晚期原发性肝癌.介入放射学杂志.2012年5月第21卷第5期 382-388
临床研究
研究结果
➢疗效分析：CR 10例、PR 21例、SD 6例、PD 13例， 疾病控制率 74%；有效率 62% ➢生存分析：中位总TTP时间： 9.3个月、中位总OS时间： 21.4个月；累计1年、2年、3年生存率为76%、44%、16% ➢Kaplan–Meier分析：肝功Child分级（p=0.006）、肿瘤血 管侵犯（p=0.003）、总胆红素值<34.2umol/L（p=0.023）、 疗效(p=0.000)是影响患者OS的主要因素
推荐索拉非尼用于无法局部治疗且肝功能良 好的晚期HCC患者
推荐索拉非尼作为肝功能良好的晚期HCC以 及中期HCC TACE术后进展患者系统治疗的标 准药物
2010 JSH指南推荐 索拉非尼用于门脉III型、 IV型(Vp3-4) 侵犯 HAIC用于门脉III型、 IV型(Vp3-4)侵犯
HCC
肝外转移
疾病进展 不可耐受的毒性
反应
结果：
接受110mg/m2患者：3例 ；接受130mg/m2患者12例 ；接受150mg/m2患者8例。 17例可评价患者中，3例 PR；8例 SD。 ¾级血液学毒性及胃肠道毒性少见。
结论：
奥沙利铂150 mg/m2 Q3W可以作为经肝动脉灌注化疗的剂量进行II期临床研究。
Rathore R, Safran H, Soares G. et al: Phase I study of hepatic arterial infusion of oxaliplatin in
advanced hepatocellular cancer: a brown university oncology group study. Am J Clin Oncol 33: 43-46,
2010.
Rathore R, et al. American Journal of Clinical Oncology. 2010; 33: 43-46.
我们的临床研究
50例无远处转移的中晚期肝癌行TACE联合肝动 脉灌注OXA方案化疗
➢ 共入组50名患者 ➢ TACE +动脉持续灌注化疗 ➢ 动脉化疗方案：OXA 65-85mg/m2动脉H0-4泵入、
TACE、手术取栓等局部治疗给伴PVTT肝癌患者 带来了一定的疗效，但局部的控制是非常有限的
但是癌栓可造成肿瘤肝内播散、肝外转移等全 身影响。局部治疗对癌栓本身部分有效，却无 法完全消除肿瘤细胞，可能导致肿瘤细胞脱落 随血流播散，对全身疗效不佳
我们应该采用何种办法进一步提高 局部治疗伴PVTT肝癌的疗效？
VP4
PVTT侵犯门静脉主干 或对侧一级分支
VP3
PVTT累及门静脉一级分支
VP2
PVTT累及门静脉二级分支
VP1 PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支
1. Kondo K,et al. J Gastrointest Surg. 2009 Jun;13(6):1078-83. 2. Liver Cancer Study Group of Japan. Jpn J Surg. 1989 Jan;19(1):98-129.
索拉非尼是BCLC C期HCC的国际标准治疗
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌
1个 HCC
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A源自文库B级
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0
3 个结节 ≤3cm
中期 (B)
多结节， PST 0
伴门静脉癌栓肝癌患者面临 局部、全身双重影响
局部
癌栓阻断或减少了入肝的门静脉血流
问题
门脉高压症：消化道出血、难治性腹水
➢ 肝癌本身是一个全身性疾病 ➢ 癌栓可引起肿瘤细胞肝内播散、肝外转移
1. 汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3. 2. 程树群，吴孟超.. 肝癌门静脉癌栓治疗
全身 问题
门静脉癌栓分型越高，生存时间越短
TACE优势与局限性
TACE治疗HCC的优势
➢微创、可重复 ➢化疗药物直接、局部浓度高、全身毒副反应低
TACE 治疗的局限
➢由于是动脉化疗，对于伴有门静脉癌栓或肝外转移的
晚期肝癌患者疗效欠佳
持续动脉化疗的优势
肝癌保留导管持续动脉化疗的优势
➢肝动脉持续灌注化疗既提高肿瘤局部血药浓度，又能使 肿瘤细胞处于持续的高浓度血药环境中，符合药代动力 学，同时由于肝脏的首过效应，到达全身的血药浓度较 低，对正常组织损伤较轻
能接受根治术的少！大部分需要非手术治疗
* 数据来源于2008—2009年的中国肝癌特征和治疗分析调研
背景资料
中晚期HCC治疗：介入治疗(TACE)为首选非手术治疗方法
多种TACE联合治疗模式 ➢ TAE+肝动脉化疗（HAIC） ➢ TACE+Y90微球（TARE） ➢ TACE+射频消融（RFA） ➢ TACE+微波消融 ➢ TACE+高能超声聚焦（HIFU） ➢ TACE+三维适型放疗 ➢ TACE+氩氦冷冻消融 ➢ TACE+放射性粒子植入 ➢ TACE+放射免疫治疗 ➢ TACE+基因治疗 ➢ TACE+激光治疗 ➢ TACE+索拉菲尼 ➢ DEB-TACE 药物洗脱性微球
国家卫生部 原发性肝癌诊疗规范
（2011年版）
国家卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）
奥沙利铂经肝动脉灌注化疗治疗肝癌I期临床研究
不可手术切除或 复发的肝癌患者
N=23
HAI-OXA Q3W
90mg/m2 110mg/m2 130mg/m2 150mg/m2
Restaging was performed after every 2 cycles
Kudo M. Dig Dis 2011;29:339–364.
2014 JSH-LCSGJ更新： 推荐索拉非尼用于一级分支以上(Vp1-3)门脉侵犯 HAIC推荐用于一级及以上分支以上门脉侵犯(Vp1-4)
HCC
肝外转移
无
有
肝功能
Child–Pugh A/B
Child–Pugh C Child–Pugh B/C Child– Pugh A
D期
PST >2, Child–Pugh C级
晚期 (C)
门脉侵犯， N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
门脉压力/胆红素 升高
相关疾病
正常
无
有
手术切除
肝移植
根治疗法
消融术
TACE
索拉非尼
姑息疗法
对症治疗
Bruix J,et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2.
血管侵索犯 拉非尼推荐无 用于一级及以上分支有 以上无 门脉侵犯(V有p1-3)
数目 大小
HA少单血个IC管早推期 荐1用-3 于一级≥4 及以符合上米兰分标准支以符上合米门兰标脉准 侵超出犯米兰(标V准p1-4)
HCC
≤ 3 cm > 3 cm
且年龄≤ 65
且年龄≤ 65
或年龄> 65
治疗
随访 消融
国内外指南/共识一致 推荐索拉非尼治疗HCC
指南
推荐内容
BCLC（2010） 美国国家综合癌症网(2013) 日本肝脏病学会（2011） 中国卫生部（2011）
推荐索拉非尼为肝功能良好的晚期HCC患者 的标准治疗
欧洲肝脏研究学会欧洲癌症研究与治疗组（2012 ） 亚太肝病学会（2010）
欧洲肿瘤内科协会欧洲消化道肿瘤学会（2012） 美国肝病学会（2010）
96％以上的癌栓以主瘤为基础在同侧门静脉内生长。几乎 所有PVTT都以门静脉壁为支架离心式向主干方向生长1
随着病情的进展，PVTT的分型越高，自然病程越短，预后越差
累及二级及二级以上门静脉分支2
侵犯一级门静脉分支2
侵犯肠系膜上静脉或下腔静脉2
1.吴孟超,等.中国现代普通外科进展.2003;6:103-105. 2. Shi J, et al. Ann Surg Oncol.2010;17(8):2073-80.
临床研究
单因素预后分析结果：
相关因素-变量
肝功CHILD分级 CHILD A CHILD B
门静脉癌栓是晚期肝癌的主要特征
BCLC分期的 晚期肝癌特征
Forner A, et al. Lancet.2012;379:1245-55.
• PST评分为1-2分 • Child-Pugh A-B级
• 肿瘤侵犯门静脉
•有淋巴结转移或远处器官转移
门脉癌栓存在不同分级(一)
日本肝癌研究会的分类方法1-2——将PVTT分为4型：
无
肝功能
Child–Pugh A/B
血管侵犯
无
数目 大小
单个 少血管早期
HCC
1-3
≥4
≤ 3 cm > 3 cm
有
Child–Pugh C Child–Pugh B/C Child– Pugh A
有
无
有
符合米兰标准 且年龄≤ 65
符合米兰标准 超出米兰标准
且年龄≤ 65
或年龄> 65
治疗
随访 消融
LCSGJ：日本肝癌研究组
Kudo M. Dig Dis 2011;29:339–364.
其他治疗方式的探索
TACE联合肝动脉持续灌注化疗or联合系统治疗（靶向、全身 系统化疗） TACE联合局部放疗 TACE转化治疗后手术切除 TACE联合门脉支架、粒子植入 TACE联合消融、靶向等综合治疗 尚需多中心大样本随机对照的循证医学的支持
研究 年 患者例数
ES(95%CI) 权重%
有利于TACE 有利于保守治疗 一项荟萃分析，纳入8篇对照试验，761例伴有PVTT，分析评估TACE在伴PVTT(包括主干阻塞)的HCC患者的疗效
Xue TC,et al. BMC Gastroenterology 2013;13:60.
局部治疗也无法完全解决 PVTT引起的肿瘤细胞播散、转移
切除 消融
切除TACE TACE+ 消融
TACE HAIC 切除 消融
移植 Child–Pugh C：TACE/消
融
索拉非尼(vp1-3) HAIC(vp1-4) TACE(vp1,2) 切除(vp1,2)
移植 Child–Pugh C：
TACE/消融)
姑息治疗
索拉 非尼
索拉非尼(TACE抵抗)， Child-Pugh A