药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，联合药物的药理活性暂时消失。
当分子膨胀时，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但其结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，蛋白酶与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的自由形式浓度，从而可能导致出血。
这种组合的特点如下可逆性结合后，药物活性暂时消失：结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不经分布和消除。
可能发生竞争性取代：药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争产生替代品。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度、血浆蛋白质量和数量、解离常数的影响。
药理学书籍记载的药物血浆蛋白结合率是正常人在正常剂量范围内测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素和后果如下当两种药物同时使用时，会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，就会被另一种药物取代，降低1%，理论上游离（药理活性）药物的浓度将增加100%，可能导致中毒。
然而，在游离药物不断增加的过程中，血浆中的药物浓度会不断增加。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，如磺胺类药物交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过低（如肝硬化）或恶化（如尿毒症）时，药物的血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中的游离药物浓度将大大增加，引起毒性反应。
药学中的药物血浆蛋白结合研究与应用
研究历史与现状
研究历史
药物血浆蛋白结合研究始于20世纪60年代，随着分离纯化技术和结构生物学的发展， 相关研究逐渐深入。
研究现状
目前，药物血浆蛋白结合研究已成为药学领域的重要研究方向之一，涉及的研究内容包 括药物与血浆蛋白的结合机制、结合位点、结合动力学以及结合对药物药代动力学行为 的影响等。同时，随着计算机模拟技术的发展，基于结构的药物设计和虚拟筛选等方法
通过了解药物与血浆蛋白的结合特性，可以预测其与其他药物的竞争结合情况， 为临床合理用药提供参考。
临床用药安全评估
药物血浆蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ合研究有助于评估药物在临床用药过程中的安全性。
通过监测药物血浆蛋白结合率的变化，可以及时发现潜在的药物毒性或不良反应，保障患者用药安全 。
05
药物血浆蛋白结合研究挑战与展望
加强体内外研究关联性
通过建立更加贴近体内环境的体外实验模型，提高体外实验的预测性和可靠性，减少体 内外研究差异。
对临床用药指导意义
指导合理用药
通过了解药物与血浆蛋白的结合 情况，可以预测药物在体内的分 布、代谢和排泄等过程，为临床 合理用药提供科学依据。
降低药物不良反应
某些药物与血浆蛋白结合后可能 导致药效降低或产生不良反应， 通过研究药物血浆蛋白结合可以 避免或减少这类问题的发生。
意义
药物血浆蛋白结合研究对于了解 药物在体内的药代动力学行为、 指导临床合理用药以及新药研发 具有重要意义。
药物血浆蛋白结合类型
高亲和力结合
药物与血浆蛋白结合紧密，解离常数 小，结合后不易解离，对药物的分布 和代谢影响较大。
低亲和力结合
药物与血浆蛋白结合较松散，解离常 数大，结合后易于解离，对药物的分 布和代谢影响较小。
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学
结合使药物选择性分布 还有少数药物如普萘洛尔为代表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物，这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是使其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的组织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易为肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普萘洛尔，结合百分率为93.2%，Vd为3.62L/kg，t1/2仅为167分钟。
图7-1 药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性 结合药物分数 (FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b) 游离药物分数（Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（K）
血浆药物浓度（mol·10－3）
二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点
转运机制的可饱和性
半衰期随剂量增加而缩短
1. 浓度依赖性结合导致非线性动力学 高度结合的药物的蛋白结合率随着药物浓度的改变而改变，总药物浓度的变化与游离药物浓度的变化并不平行，两者具有不同的药代动力学特征，总药物浓度不能反映游离药物浓度，从而影响了血药浓度-药物效应的相关性，此时应测定游离型药物浓度。 丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。该药血浆总浓度的药时曲线下面积（AUC）与给药剂量不成正比，但其游离浓度的AUC却与剂量成正比；稳态时游离药物的肾清除率，分布容积与心脏指数相关，不测定游离药物的动力学则导致错误结论。又发现将给药速率增加4倍，其稳态血药浓度只增加2倍，而稳态游离药物浓度同样增加4倍。通过不同药动力学模型研究发现，应用游离药物分数以及游离药物清除率计算得到的理论稳态血药浓度与实测结果十分相符，而应用总浓度清除率计算则与实测结果明显不吻合。另外，游离药物浓度与该药的抗心律失常作用的相关性明显优于总药物浓度。 由于该药总浓度呈现非线性动力学，故计算生物利用度时Dost相应面积律不能适用，但游离药物浓度为线性动力学，因而有提出采用测定游离药物浓度的AUC来计算生物利用度。 2. 疾病影响药物血浆蛋白结合 疾病对药物蛋白结合的影响可致通常的血药浓度-药物效应关系发生改变，如仅依据总药物浓度调节剂量将易导致毒性反应。 肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红素、游离脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增加。如肝硬化病人奎尼丁的游离药物分数几乎增加3倍，肾脏疾病时苯妥英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游离药物浓度，将导致实际上的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。 此外，手术与创伤以及营养不良等疾病状态也可使血浆白蛋白降低，致游离药物分数增加。还应指出，某些疾病如炎症、恶性肿瘤、肾移植以及应激状态等，血浆1-酸性糖蛋白（AAG）增加，可使一些与AAG有较大亲和力的药物（主要为碱性药物）如氯丙嗪、普萘洛尔、利多卡因等的蛋白结合率升高，游离药物浓度降低。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合药物的药理活性暂时消失。
由于分子扩大，结合物不能通过毛细血管壁，因此它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性低，但是血浆蛋白的结合位点受到限制。
两种药物可能会与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，宝泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的游离型浓度，这可能导致出血。
组合的特征如下可逆性结合后，药理活性暂时消失：结合物变大，无法通过毛细血管壁暂时储存在血液中，而没有分布和消除。
可能发生竞争性替代：药物与血浆蛋白结合的特异性低，但血浆蛋白的结合点有限。
两种药物可能会与同一蛋白质竞争而产生替代现象。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度，血浆蛋白的质量和数量以及解离常数的影响。
药理学书籍中记录的药物血浆蛋白结合率是在正常剂量范围内对正常人测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果如下当两种药物一起使用时，就会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99％，则当其被另一种药物替代并降低1％时，理论上游离型（具有药理活性）药物的浓度将增加100％，这可能导致中毒。
但是，在普通药物的更换过程中，游离药物将被迅速清除，血浆中游离药物的浓度难以持续增加。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，例如磺酰胺交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿发生核黄疸。
当血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时，药物血浆蛋白的结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当具有高结合率的药物在结合位点达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物的浓度将大大增加并引起毒性反应。
实验二药物血浆蛋白结合率测定
实验二药物血浆蛋白结合率测定前言：药物血浆蛋白结合率是药物与血浆蛋白结合的量占药物总浓度的百分率，是药物代谢动力学的重要参数之一。
它影响药物在体内的分布、代谢与排泄，从而影响其作用强度和时间，并往往与药物的相互作用及作用机制等密切相关。
研究药物血浆蛋白结合率的方法包括常规的平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法、分配平衡法、稳定同位素-GC-MS法、光谱技术等。
本实验主要通过采用平衡透析法对药物血浆蛋白结合率进行测定，对于新药研究开发和指导临床合理用药都具有重要意义。
关键词：血浆蛋白结合率平衡透析法磺胺嘧啶【实验原理】平衡透析法的基本原理是将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将此隔室与另一隔室隔开。
蛋白等大分子不能通过此半透膜，但系统中游离配基可自由通过。
当达到平衡时半透膜两侧自由配基的浓度相等。
若系统中自由配基的总量已知，测定不含蛋白隔室中自由配基的浓度，即可推算与蛋白结合的配基量。
再用重氮化偶合比色测定法对磺胺药的含量进行测定。
其测定原理是具有游离氨基的磺胺药在酸性介质中重氮化后，可与N-(1萘基）乙二胺产生偶合反应生成紫红色偶氮染料，再与同样处理的磺胺药标准液比较，即可求得剩余的亚硝酸影响测定，用氨基磺酸胺分解除去。
【材料与试剂】1. 药物10%磺胺嘧啶钠注射液2. 试剂15%三氯醋酸溶液0.1%亚硝酸钠溶液0.5%氨基磺酸胺溶液0.1%二盐酸N-（1萘基）-乙二胺溶液磺胺嘧啶钠贮存标准液磺胺嘧啶钠应用标准液(3.75ug/ml)3.透析液pH7.4的0.02M 磷酸盐缓冲液，内含0.15M NaCl4. 鸡、兔各3只5. 管状半透膜周长5cm，长约12cm【试剂的配制】1. 0.1%二盐酸N-（1萘基）-乙二胺溶液0.5 g溶于95 %乙醇约400 mL中，再用乙醇稀释至500ml，棕色瓶于冰箱中保存2.贮存标准液取标准品0.125g溶于蒸馏水中，并稀释至1000mL。
如不溶于水，可先溶于0.1 mol/L氢氧化钠25mL中，再加4mol/L硫酸175 mL，用蒸馏水稀释至1000mL。
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学
血浆药物浓度（mol·10－3）
图7-1 药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性 (a)结合药物分数 (FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b) 游离药物分数（Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（K）
二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点
这种影响十分复杂，除与前述的许多因素有关外，还与药物的消除机制有密切的关系。 丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。 r：结合型药物与白蛋白克分子比 CF：游离药物浓度 CB＝KnPCF/1+CF （7-1） 实际上按（7-9）式作出的图形有时并非直线，多数场合属双曲线，这表明蛋白分子上至少有两类结合点，此时（7-8）式应写为： CB、CF分别为结合型及游离型药物克分子浓度，K为结合常数，P为血浆蛋白的克分子浓度，n为结合位点数（假定只有一类结合点）。 高度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低，这类药物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期，如二氮嗪，t1/2为30小时，某些造影剂长达一年以上。 浓度依赖性结合的含义 某些药物如普萘洛尔其结合反成为一种载体系统，促进药物被运送至消除部位，加速其消除，从而使半衰期缩短。 此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。 CB＝ nPCF / (1/K +CF ) （7-2） 给药150、200、300mg，AUCt分别为100mg剂量的、及倍，低于剂量比。 血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加 图7-5 氯苯氧异丁酸对14C华法林与人白蛋白结合的影响 CB＝ nPCF / (1/K +CF ) （7-2） 血浆药物浓度（mol·10－3） 内在清除率很低，FBCLint<<Q。 此时消除速率常数接近一个恒定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动力学。 r：结合型药物与白蛋白克分子比 CF：游离药物浓度 结合使Vd增大 另有一些药物如三环抗抑郁药，酚噻嗪类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物，与血浆蛋白亲和力低，但结合位点数多，故也有较高的结合百分率值。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，联合药物的药理活性暂时消失。
当分子膨胀时，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，蛋白酶与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的自由形式浓度，从而可能导致出血。
这种组合的特点如下可逆性结合后，药物活性暂时消失：结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不经分布和消除。
可能发生竞争性取代：药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白的结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争产生替代物。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度、血浆蛋白质量和数量以及解离常数的影响。
药理学书籍记载的药物血浆蛋白结合率是正常人在正常剂量范围内测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素和后果如下当两种药物同时使用时，会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，被另一种药物取代并降低1%，理论上游离（药理活性）药物的浓度将增加100%，可能导致中毒。
但在更换常用药物的过程中，游离药物会迅速被清除，血浆中游离药物浓度难以持续升高。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，如磺胺类药物交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过低（如肝硬化）或恶化（如尿毒症）时，药物血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物浓度将大大增加，引起毒性反应。
药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合该药物的血浆蛋白结合情况如下药物进入循环后，首先成为与血浆蛋白结合的药物，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，偶联药物的药理活性暂时消失。
由于分子的膨胀，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白的结合特异性较低，但血浆蛋白的结合位点有限。
两种药物可能会与同一种蛋白质争夺替代品。
如保泰松与双香豆素争夺血浆蛋白，增加了后者的游离型浓度，可能导致出血。
结合特点:可逆结合后药理活性暂时消失;结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不能分布和消除。
可能出现竞争性替代:药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争，产生替代现象。
结合率如下药物浓度、血浆蛋白的质量和数量以及解离常数影响药物的血浆蛋白结合能力。
药理学书籍中记录的药物血浆蛋白结合率是正常人群在常用剂量范围内测量的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果如下当两种药物同时使用时，出现竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，被另一种药物取代后降低1%，理论上游离型(具有药理活性)药物的浓度就会增加100%，可能导致中毒。
然而，在普通药物被替代的过程中，游离药物会迅速被淘汰，血浆中游离药物的浓度难以持续升高。
药物也可能与内源性代谢物与血浆蛋白结合,如磺胺类药交换胆红素和血浆蛋白结合,这可能会导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过少(如肝硬化)或病情恶化(如尿毒症)时，药物血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白的限制，当结合率高的药物在结合位点达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物的浓度会大大增加，引起毒性反应。
(整理)1药物与血浆蛋白结合.
1药物与血浆蛋白结合（c）。
A是不可逆的B．加速药物在体内的分布C．是疏松和可逆的D．促进药物排泄E．无饱和性和置换现象2某弱酸性药在pH为5时约90%解离，其pKa值为（c）。
A．6 B．5C．4D．3E．23吸收最慢的是（d）。
A．口服给药B．静脉注射C．舌下含服D．经皮给药E．吸入给药4主动转运的特点是（a）。
A．需要载体，消耗能量B．需要载体，不消耗能量C．消耗能量，无饱和性D．无饱和性，有竞争性抑制E．不消耗能量，无竞争性抑制5对消除半衰期的认识不正确的是（b）。
A．药物的血浆浓度下降一半所需的时间B．药物的组织浓度下降一半所需的时间C．临床上常用消除半衰期来反映药物消除的快慢D．符合零级动力学消除的药物，其半衰期与体内药量有关E．一次给药后，经过5个半衰期体内药物已基本消除使激动剂的量效曲线平行右移，最大效应不变的是（e）。
A．拮抗剂B．激动剂C．部分激动剂D．非竞争性拮抗剂E．竞争性拮抗剂某药的半衰期为10小时，一次给药后从体内基本消除的时间是（a）。
A．约50小时B．约30小时C．约80小时D．约20小时E．约70小时血药浓度已降到有效浓度以下时为（d）。
A．潜伏期B．持续期C．失效期D．残留期E．消除半衰期与受体有亲和力但无内在活性的是（a）。
A．拮抗剂B．激动剂C．部分激动剂D．非竞争性拮抗剂E．竞争性拮抗剂血药浓度维持在最低有效浓度之上的时间是（b）。
A．潜伏期B．持续期C．失效期D．残留期E．消除半衰期副作用是在哪种剂量下产生的不良反应（b）。
A．最小有效量B．治疗剂量C．大剂量D．阈剂量E．与剂量无关消除半衰期的长短取决于（b）。
A．药物的吸收速率B．药物的消除速率C．药物的转化速率D．药物的转运速度E．药物的分布速率长期使用肾上腺皮质激素停药后，表现为肾上腺皮质功能低下属于（d）。
A．变态反应B．特异质反应C．停药反应D．后遗效应E．快速耐受性可能有首关消除的是（a）。
药物与血浆蛋白结合的药理学基础及其研究进展_郭宾
药物与血浆蛋白结合的药理学研究
药物与血浆蛋白结合的药理学研究对于药物和血浆蛋白的结合，通常的认知是二者形成的复合体是不能够实现跨膜运转的，进而使机体摄入的药物在分布、代谢、排泄及与相应的受体在结合后产生的药理效果，会以一种游离的形式进行，而游离药物在血液中发生的浓度变化是对机体内药物处置、药效起到决定性影响的因素中的重要一种。
本文对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展进行阐述，对临床的常规用药需要考虑的因素进行总结，从而能够明确药物在何种情况下需要监测游离的浓度。
1药物与血浆蛋白的结合机体在使用药物后，药物进入机体内循环，由于结构上的差异性，就会与血细胞、血浆蛋白互相结合，形成结合型药物，而没有发生结合的药物，被称为游离药物。
药物在不同的作用下进行结合，这些作用分别是共价键结合、离子键吸引、氢键结合、电荷转移、疏水性结合及范德华引力，而上述的药物结合方式是可逆的，如果结合后，药物分子发生变大的情况，就不易透膜，能够在血液中储存，然后经过血液运输，通过游离药物分布到机体的各个组织部位，进而起到治疗的作用。
在血液中，多数药物能够与血浆蛋白结合，能够与血细胞结合，或者进入血细胞，当进入血细胞后，分布在血液中，继而形成了一种动态的平衡。
但在上述的各种结合方式中，药物与血浆蛋白的结合会对药物的分布造成重要的影响，特别是药物结合成的蛋白组分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2种最为重要的。
1.1结合方式为保证药物的安全性和临床用药的有效性，人们在研究中，将药物与血浆蛋白的结合规律进行了重点研究，研究发现，药物与血浆蛋白的结合方式，对患者体内的药物浓度起到预测的作用，根据质量守恒的作用原理，药物和血浆蛋白的可逆结合要保证以下的平衡：ka=k1/k-1=1/kd（1）式（1）中，k1是结合速率常数，解离速率常数是k-1，药物-蛋白复合物结合常数是ka，解离常数是kd。
该公式反应的是药物与蛋白在结合产生的亲和力的大小。
高蛋白与药物结合的ka值范围在105～107mmol/L，而低蛋白结合的ka值和中等结合强度ka的值范围均在102～104mmol/L。
药学临床药学药理学题
药学——临床药学药理学（药剂专业掌握）单选题（63题，共63分）1.药物在血浆中与血浆蛋白结合后，下列正确的是（1分）A.药物作用增强B.药物代谢加快C.药物排泄加快D.暂时失去药理活性E.药物转运加快正确答案：D本题分数：1分答案解析：药物与血浆蛋白结合，属于结合性药物，类似药库的作用。
特点即为暂时失去药理活性，体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中。
2.普鲁卡因青霉素之所以能长效，是因为（1分）A.改变了青霉素的化学结构B.抑制排泄C.减慢了吸收D.延缓分解E.加进了增效剂正确答案：C本题分数：1分答案解析：因为普鲁卡因是一种麻醉剂，它可以使血管收缩，组织渗出减少，从而阻碍了青霉素的吸收，所以普鲁卡因青霉素肌注后吸收缓慢。
知识点1：药物的体内过程知识点2：排泄难度：13.以下适用于治疗支原体肺炎的是（1分）A.庆大霉素B.两性霉素BC.氨苄西林D.四环素E.氯霉素正确答案：D本题分数：1分答案解析：该品为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。
除了常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对该品敏感。
知识点1：抗菌药的临床应用知识点2：四环素类难度：14.有关喹诺酮类性质和用途的叙述，错误的是（1分）A.萘啶酸为本类药物的第一代，仅用于尿路感染，其作用弱B.吡哌酸对尿路感染有效外，用于肠道感染及中耳炎C.第三代该类药物的分子中均含氟原子D.本类药物可以代替青霉素G用于上呼吸道感染E.环丙沙星属于第三代喹诺酮类抗菌药物正确答案：D本题分数：1分答案解析：喹诺酮类是主要作用于革兰阴性菌的抗菌药物，对革兰阳性菌的作用较弱（某些品种对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用）。
上呼吸道感染主要是由病毒引起的，因此，其不能代替青霉素G的作用。
知识点1：抗菌药的临床应用知识点2：合成抗生素难度：25.应用乙醚麻醉前给予阿托品，其目的是（1分）A.协助松弛骨骼肌B.防止休克C.解除胃肠道痉挛D.减少呼吸道腺体分泌E.镇静作用正确答案：D本题分数：1分答案解析：阿托品为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛(包括解除血管痉挛，改善微血管循环）；抑制腺体分泌；解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快；散大瞳孔，使眼压升高；兴奋呼吸中枢。
药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合具有( )。
A．可逆性B．不可逆性C．竞争性抑制现象D．竞争置换现象E．饱和性解析：药物的血浆蛋白结合指的是药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时“储存”于血液中。
药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。
结合的特点:可逆性结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。
可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。
结合率:药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。
药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果：两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。
但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。
药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。
血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。
药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合率的变化通过影响游离型药物浓度，改变药物分布、代谢、排泄以及作用靶点的结合，从而影响药理效应及毒副作用。
对1500种常用药的研究表明，43%化合物的血浆蛋白结合大于90%。
血浆蛋白结合在不同的治疗领域没有显著差异：中枢神经系统、炎症和肾-心血管。
唯一的例外可能是抗炎药物，其高蛋白结合者（>99%)占较高的比例（26%），且其中大多数为酸类。
令人惊奇的是，许多中枢神经系统药物具有高血浆蛋白结合的特点。
该研究最惊人的发现是，化学治疗药物（包括抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物和抗肿瘤药物）中有较高比例（77%)的低结合药物。
在设计化学治疗药物方面，低血浆蛋白结合似乎更有优势。
血浆蛋白结合的基本原理血液经抗凝处理后的全部血液为全血；血浆是血液（不包括细胞）的液体部分。
在存在抗凝剂（如肝素）的条件下采集新鲜血液，然后离心去除血细胞而得到用于体外研究的血浆，血浆蛋白仍然保留于液体部分。
血清是去除了凝血因子（如纤维蛋内原）的血浆，它是在不含抗凝剂条件下采集的。
药动学研究通常采集血浆，从而保留了蛋白结合型及游离型药物，但除去了与细胞结合的药物。
许多药物与血浆蛋白、组织蛋白或体内的大分子物质如白蛋白、DNA 等反应，生成药物大分子复合物。
药物与蛋白类高分子结合后，分子体积变大，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，不能透过胎盘屏障，不能经肝代谢。
进人血液中的药物，一部分在血液中呈游离形式存在，一部分与血浆蛋白通过离子键、氢键、疏水键及范德华力可逆性结合，形成药物血浆蛋白复合物，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消除速度，维持药物疗效。
药物的蛋白结合不仅影响药物的体内分布，而且还影响药物的代谢和排泄。
药物在机体内最重要的结合就是蛋白结合，且主要是血浆蛋白结合。
药理学(2)
A.剂量大小
B.给药次数
C.半衰期
D.表观分布容积
E.生物利用度
正确答案：C
答案解析：
108
药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着
A.药物作用强
B.药物的吸收过程已完成
C.药物的消除过程正开始
D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡
E.药物在体内分布达到平衡
B.阿司匹林
C.华法林
D.异烟
E.甲苯磺丁脲
正确答案：D
答案解析：
116
肝药酶的特点是
A.专一性高,活性有限,个体差异性大
B.专一性高,活性很强,个体差异性大
C.专一性低,活性有限,个体差异性小
D.专一性低,活性有限,个体差异性大
E.专一性高,活性很高,个体差异性小
药物的生物利用度的含义是指
A.药物能通过胃肠道进去肝门脉循环的分量
B.药物能吸收进入体循环的分量
C.药物能吸收进入体内达到作用点的分量
D.药物吸收进入体内的相对速度
E.药物吸收进入体内循环的分量和速度
正确答案：E
答案解析：
115
下列药物中和血浆蛋白结合最少的是
A.保泰松
D.使尿液pH增高,则药物的解离度大,重吸收少,排泄增快
E.对肾排泄没有规律性的变化和影响
正确答案：D
答案解析：
112
某碱性药物的pKa为9.8,如果增高尿液的pH,则此药在尿中
A.解离度增高,重吸收减少,排泄加快
B.解离度增高,重吸收增多,排泄减慢
C.解离度降低,重吸收减少,排泄加快
A.1天
B.3天
药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合
血液经抗凝处理后的全部血液为全血；
血浆是血液（不包括细胞）的液体部分。
在存在抗凝剂（如肝素）的条件下采集新鲜血液，然后离心去除血细胞而得到用于体外研究的血浆，血浆蛋白仍然保留于液体部分。
血清是去除了凝血因子（如纤维蛋内原）的血浆，它是在不含抗凝剂条件下采集的。
药动学研究通常采集血浆，从而保留了蛋白结合型及游离型药物，但除去了与细胞结合的药物。
许多药物与血浆蛋白、组织蛋白或体内的大分子物质如白蛋白、DNA 等反应，生成药物大分子复合物。
药物与蛋白类高分子结合后，分子体积变大，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，不能透过胎盘屏障，不能经肝代谢。
进人血液中的药物，一部分在血液中呈游离形式存在，一部分与血浆蛋白通过离子键、氢键、疏水键及范德华力可逆性结合，形成药物血
浆蛋白复合物，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消除速度，维持药物疗效。
药物的蛋白结合不仅影响药物的体内分布，而且还影响药物的代谢和排泄。
药物在机体内最重要的结合就是蛋白结合，且主要是血浆蛋白结合。
药物的血浆蛋白结合率是影响药物分布的重要因素。
血液中结合型的药物不易透过细胞膜，只有游离型的药物可向血管外扩散，转运到组织中。
如果药物的血浆蛋白结合率高，血浆中游离型药物浓度少，进入其他组织的浓度就低。
因此，药物分布主要取决于血液中的游离型药物的浓度，另外也与该药物和组织结合程度有很大关系。
蛋白结合对药物分布的影响见表4-5，可见血浆中游离型药物浓度越高，越容易向其他组织转运，药物的表观分布容积越大。
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学-精选文档
而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学，剂量增大，t1/2延长。例如， 水杨酸 剂量 300mg t1/2 3h 10g 20h 3. 血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加 浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药 剂量增加，血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加，其总药物浓度-时 间曲线下面积（AUCt）与剂量亦不成比例，并低于其剂量比。 丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合 给药150、200、300mg，AUCt分别为100mg剂量的1.3、1.6及2.0倍，低于剂 量比。 在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中，当剂量超过酶代谢能力时， 血药浓度及AUC均随剂量增加而呈现超比例增加，如苯妥英、水杨酰胺等。 因为酶代谢能力饱和后，由一级动力学转为零级动力学。
第七章 药物血浆蛋白结合与药
物ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ谢动力学
●药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子
与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。
第一节 浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学
一、理论基础
1. 浓度依赖性结合的含义 与血浆蛋白有高度亲和力的药物，其结合程度与药物浓度密切相 关，这种结合称为药物浓度依赖性结合，简称为浓度依赖性结合。 2. 浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理 药物与血浆蛋白结合之间的关系可根据质量作用定律用下列方程 式加以描述： CB＝KnPCF/1+CF （7-1） CB、CF分别为结合型及游离型药物克分子浓度，K为结合常数，P为 血浆蛋白的克分子浓度，n为结合位点数（假定只有一类结合点）。 （7-1）式右侧分子、分母各用K除，则： CB＝ nPCF / (1/K +CF ) 若1/K >>CF,（7-2）式可简化为 CB=nPCFK （7-2） （7-3）
药物与血浆蛋白结合
血浆是一种水溶液，包含92%的水，7%的蛋白质以及1%的其它物质（比如无机盐），总共占到人体血液的55%的组分。
药物与血浆蛋白的结合（Plasma Protein Binding, PPB）会降低血液循环系统中自由药物浓度，从而影响渗透到组织细胞到达药物靶点的治疗能力，或者影响肾脏的消毒能力。
因此，PPB的结合事件会影响药物在体内的活性代谢时间和毒副作用，患者的其他药物，食物和病理状况的共同给药可以显着改变药物的结合百分比，并可能导致严重后果。
药物分子可以通过多种方式与血浆蛋白结合，而且血浆蛋白结合作用是可逆的，主要取决于疏水作用和静电作用，比如vdW作用和氢键。
血浆蛋白结合药物与游离态药物的浓度达成动态平衡，这个可逆平衡过程会强烈影响各种药理学性质，比如分布体积，药物清除率，和消除，以及药理效应。
因为只有一部分游离药物可以跨过细胞膜，高蛋白结合能力的药物比低蛋白结合能力的药物有更长的半衰期。
结合到血浆蛋白上的药物越多，发挥治疗作用的游离药物的比例越小。
血浆蛋白对药物的结合能力是评估药动力学特点的一个非常重要的性质，评估游离药物在组织器官和血液中的比例是药物设计中的一个有价值的科学问题。
血浆蛋白主要包括白蛋白、球蛋白、凝血因子和调节蛋白，最重要的药物结合蛋白是白蛋白和α1-酸性糖蛋白，其次是脂蛋白。
其中，白蛋白的浓度最高（600μM），是血浆中的主要药物结合组分（人类血清白蛋白，HSA，human serum albumin）；其次是α-酸性糖蛋白（AAG，α-acid glycoprotein，α-也叫做乳清类粘蛋白），12-30μM，和脂蛋白（lipoproteins，也叫做γ-球蛋白）。
关于药物结合HSA和AAG的研究工作是最多的。
白蛋白是人类血浆蛋白中的主体组分（600 μM），含量占到总血浆蛋白的60%。
白蛋白(HSA),是人血浆中含量最丰富的一种蛋白质,能与许多内源性和外源性化合物结合,是一种重要的存储和转运蛋白。
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药物与血浆蛋白结合
药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时"储存"于血液中。
药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。
结合的特点:
可逆性
结合后药理活性暂时消失:结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时"储存"于血液中，不进行分布和消除。
可发生竞争置换:药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。
结合率:
药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的
影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。
药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果:
两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型(具有药理活性)药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。
但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。
药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。
血浆蛋白过少(如肝硬化)或变质(如尿毒症)时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。