帕洛诺司琼(止若)

1998
2003 2003 2009 2011
*：延迟期联合用用药
帕洛洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更更优
—Meta分析
帕洛洛诺司琼
一一代5-HT3RA
ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207–216
延迟性CINV的防治
单药方方案（PALO）：CR=50% 单药方方案（1st 5-HT3RAs）：CR=30-50%
! 止止若既使与5-HT3受体分离仍可⻓长时间 ! 半衰期=40h
帕洛洛诺司琼对P物质有明显抑制作用用 ——预防延迟性CINV的可能机制之一一
帕洛洛诺司琼可通 过5-HT3受体和 NK-1受体的交联 作用用影响动物体 内P物质水水平
• • • • • SP(P物质): 10 µg/kg; 昂丹丹司琼(O): 38 mg/kg; 格拉司琼(G): 840 µg/kg; 帕洛洛诺司琼 (P): 300 µg/kg; 顺铂: 5 mg/kg
预期性
! ! !
发生生于化疗开始前 年年轻患者更更多 与化疗方方案无无关，是条件 反射所致， 止止吐药物治疗无无效
!
非非药物因素
! ! ! !
急性
! !
化疗24h内发生生 与5-HT有关
!
延迟性
! ! !
发生生于24h后 持续时间⻓长达1-5天 对患者生生活质量量影响大大 最主要与P物质(NK-1)有关
CINV对病人人生生活质量量影响
轻微 ：不不适感 严重 ：脱水水、电解质紊乱、营养不不良、 胃肠道粘膜撕裂出血血 治疗依从性降低 治疗贻误 中止止有效治疗 造成患者家属更更大大的心心理理负担
CINV的影响因素
!
药物因素
! ! !
!
化疗药物致吐作用用的强弱 药物单次剂量量和用用法，是否联合化疗 既往化疗是否合理理有效应用用镇吐药 年年龄较轻的女女女性、既往妊娠期呕吐者 既往化疗恶心心呕吐控制不不良者 低酒精摄入入量量 胃肠道手手术治疗者
CR率比比较：NSCLC/乳腺癌亚组分析
P<0.0001
P<0.0001
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
帕洛洛诺司琼 VS 第一一代5HT3RAs研究 结果 预防急性或延迟性CINV比比较(中国数据)
(CR率比比较，无无解救用用 药)
OR=0.89,P<0.01 OR=0.81,P<0.0001 OR=0.81, P<0.0001
在急性期、延迟期、全程帕洛洛诺司琼无无论0.25mg还是0.75mg均较第一一代5HT3-RAs更更为有效
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
Years（n） 致吐⻛风险 A/N时段 急性 2007 （111/112） HE/ME 延迟性 全程 急性 2009 （104/104） HE 延迟性 全程
症状 严重程度（评分） 呕吐 1（168） 恶心心 2（156） 脱发 3（108） 顾虑将要进行行行的化疗 4（96） 在⻔门诊接受治疗 5（54） 不不得不不接受注射 6（53） 呼吸短促 7（49） 持续疲劳 8（47） 失眠 9（40） 影响家庭/伴侣 10（39） 影响工工作/家务 11（34） 焦虑/紧张 12（29） 抑郁 13（26） 体重下降 13（26）
延迟性CINV最佳选择—帕洛洛诺司琼
时间 致吐 性 HE /ME HE /ME ME ME HE /ME HE 止止吐方方案 5-HT3RAs 格拉司琼 格拉司琼 # 托烷司琼 托烷司琼 帕洛洛诺司琼 昂丹丹司琼 帕洛洛诺司琼 多拉司琼 帕洛洛诺司琼 格拉司琼 昂丹丹司琼 帕洛洛诺司琼 # # # # # # # #* 地米米 # NK1RAs n 135 134 134 141 141 189 185 189 191 555 559 243 222 D-CR (%) 51 34 55 56-85 / 54-81 74 55 54 39 53 42 62 72.5 ＜ 0.001 0.004 0.0003 ＜0.01 / 69 50 46 34 48 38 60 70.3 ＜0.001 0.021 0.0007 ＜0.001 0.002 P O-CR (%) / / / / / / P 1995
多巴胺受体拮 抗剂 吩噻嗪类 丁酰苯类
多巴-5-HT3受体 拮抗剂 甲氧氯普胺
5-HT3受体拮抗剂 昂丹丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 第一一代 多拉司琼 雷雷莫司琼 阿扎司琼 帕洛洛诺司琼 — 第二二代
P物质（NK1） 受体拮抗剂 阿瑞吡坦 福沙吡坦 沃氟匹坦 卡索匹坦
"呕吐机制是复杂，多途径的，所以尚无无哪一一种止止吐药可以对所有
拥有独特的分子子构型，变构性拮抗剂
! 既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；
帕洛洛诺司琼——5-HT3RA的新突破
! 帕洛洛诺司琼突破了了传统结构，构建为非非吲哚类三环⻣骨架，增强了了分子子的刚性，提高高
特异性； ! 这种结构基础决定了了帕洛洛诺司琼与第一一代5-HT3受体拮抗剂不不同的药理理作用用。
2019年年4月月
4
呕吐机制
参与CINV的受体和递质多达30余 种
临床和研究热点
5-HT:与急性CINV相关 P物质：与延迟性CINV 相关
P物 质 氨基 丁酸* 神经 激肽 5-羟 色色胺 组胺
呕吐 反射
内啡 呔 乙乙酰 胆碱
多巴 胺
止止吐药物的机理理和分类
"止止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而而发挥止止吐作用用，可分为
种类化疗呕吐提供全面面保护。
Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.
K. Jordan,et al. Support Care Cancer 2007,15: 1023–1033
帕洛洛诺司琼是急性恶心心呕吐防治最佳选择
—Meta分析
帕洛洛诺司琼
一一代5-HT3RA
ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207–216
延迟性CINV的防治
帕洛洛诺司琼变构效应诱发受体内 陷——发挥⻓长效止止吐效应
! 第一一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞
膜表面面的受体单一一位点结合，与受体 分离后受体功能立立刻恢复。
! 半衰期<9h
! 止止若与5-HT3受体结合后，产生生变构效
应，诱发受体内陷。受体结合位点减少 54%， 抑制,从而而发挥⻓长效止止吐作用用。
化疗相关恶心心、呕吐的研究进展
Chemotherapy-Induced Naucia and Vomiting
正大大天晴药业集团 姜岱松
恶心心，呕吐——最令癌症患者恐惧的经历
癌症患者对化疗的担忧：
不不能正确的认识化疗的有益性 害怕和担心心身体不不能耐受化疗的毒 副作用用
10%~20%需要化疗的患者拒绝
目目前国内
双药方方案（PAL+DEX）CR=53% 双药方方案（1st 5-HT3RAs +DEX）：CR=40-50%
三药方方案：CR=70%
帕洛洛诺司琼 vs 第一一代5-HT3受体拮抗 剂 （4个III期临床试验的荟萃分析）
Analysis of phase III clinical studies for palonosetron, ondansetron, dolasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.
急性CINV的防治
单药方方案（PALO最高高CR）：CR=63-69%
目目前国内
双药方方案（PAL+DEX）CR=68-80%
三药方方案：CR=80-90%
一一项关于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析
A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3RAs for acute chemotherapy-induced emesis
融合式三环结构
帕洛洛诺司琼
5-HT3竞争性拮抗剂( Antagonists )*
* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478
√ √ √
√ √ √
0.004
Longo F, Mansueto G, Lapadula V, et al. Palonosetron plus 3-day aprepitant and dexamethasone to prevent nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer. 2011 Aug;19(8):1159-64. 等
血血液
水水平
Rojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.
2010-14年年NCCN指南： 2B → 2A →1级 →1级优先推荐帕洛洛诺司琼
防治急性CINV更更优选择---帕洛洛诺司琼
时间 2003 1994 2003 2006 2006 2011 致吐性 HEC HEC MEC HEC MEC HEC 止止吐方方案 5-HT3RAs 雷雷莫司琼 雷雷莫司琼 昂丹丹司琼 昂丹丹司琼 帕洛洛诺司琼 多拉司琼 帕洛洛诺司琼 昂丹丹司琼 帕洛洛诺司琼 昂丹丹司琼 帕洛洛诺司琼 地米米 √ √ NK1R As n 149 143 207 189 191 223 221 58 243 222 CR(%) 68 54 81 64 63 53 69 54 88 75 97.7 P <0.05 <0.05 0.049 <0.05
2
北北美III期(n=569)
Palo 0.75 mg Dola 100 mg Palo 0.25 mg+Dex Palo 0.75 mg+Dex Ond 32 mg+Dex Palo 0.75 mg+Dex
5%
3
HEC
北北美和欧洲III期 (n=673)
67%联合Dex 16 mg iv d1 Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3 (顺铂 组) ;Dex 4 mg po bid (AC / EC组)
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
研究背景
Study N Day 1 Palo 0.25 mg Palo 0.75 mg Ond 32 mg Palo 0.25 mg 地塞米米松 0%
1
MEC
欧洲III期(n=570)
A组: n=609 帕洛洛诺司琼 0.25mg iv Patients on MEC/HEC (n = 2969) B组: n=1182 帕洛洛诺司琼 0.75mg iv C组: n=1178 昂丹丹司琼 32mg/多拉司琼 100mg /格拉司琼 3mg(40ug/kg)
注： MEC: 中度化疗引发的恶性呕吐 HEC: 重度化疗百度文库发的恶心心呕吐
4
Ond =
日日本III期 (n=1114)
诺 琼; Gran =
Gran 40ug/kg+Dex
琼 Dex =
琼; Palo =
1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Cancer 2003,98(11): 2473-2482.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.