心血管疾病的抗凝治疗

心血管疾病的抗凝治疗

—正确评价和应用低分子肝素和普通肝素

中国医科大学一院心内科齐国先李玉泽

急性冠状动脉综合征(ACS)是以斑快破裂血栓形成为主要病理生理改变的疾病,所以抗栓治疗是治疗ACS的主要措施,其中应用肝素抗凝预防与治疗动脉系统血栓是抗血栓治疗过程中的重要环节。目前在ACS的抗凝治疗过程中除应用常规的普通肝素（UFH）以外，近些年来低分子量肝素（LMWH）的应用越来越受到重视。但是究竟如何恰当的评价和在我们国家正确应用LMWH和UFH，目前还存在一些问题，现将我们的一些观点总结如下。

一、UFH和LMWH在UA和NSTEMI治疗中的作用；

LMWH的主要应用研究集中在对UA和NSTEMI的治疗。主要的LMWH有依诺肝素（enoxaparin）、达肝素（dalteparin）和那屈肝素（Nadroparin）。对于两种肝素的临床应用，现在已经发表了一些比较LMWH和 UFH的循证医学研究结果。目前比较三种LMWH和UFH作用的临床研究主要有四项，既ESSENCE和TIMI 11B主要研究依诺肝素，FRIC是研究达肝素，FRAX.I.S是研究那屈肝素。综合上述四项研究，应用LMWH和UFH治疗UA和NSTEMI，以死亡为主要终点评价两种肝素的作用，结果见应用LMWH与UFH比较，在整个研究过程中，两组的总死亡没有差别（相应为150/5580对155/5512，p=0.08，95%的CI为 1.00）。如果采取包括死亡、MI、复发心绞痛和血管重健的联合终点评价两种肝素的作用，应用LMWH在14天之内优于UFH（LMWH 12.5%, 685/5492 UFH 14.1% 765/5422 RR=0.80 RD=0.02）,相当于应用50例的LMWH 预防1例事件的发生。但是对30天以后的随访，LMWH与UFH比较没有差别。然而在三种不同的LMWH治疗过程中，详细区分可见仅依诺肝素有优于UFH的作用。综上可见LMWH 和UFH在治疗UA和NSTEMI的过程中，对主要终点死亡具有基本相同的作用，对于联合终点，LMWH略优于UFH。所以2003年ESC指南中认为LMWH对于MSTEMI 的作用等同于或略优于UFH，不能代替UFH。2004年美国第七届ACCP的抗栓治疗指南中仍然推荐对于UA和NSTEMI的治疗，应用UFH与抗血小板药合用为1A 类证据。意味着具有明确的循征医学根据，可以适合于大多数患者。而推荐使用LMWH代替UFH为1B类证据，意味着尽管也可获益，但其循征医学根据还存在重要的局限性，结果不一致或方法学有缺陷，似乎适用于多数患者。

二、LMWH和UFH在ST段抬高的心肌梗死中的作用；

在ST段抬高的心肌梗死中，目前还没有足够的临床循征医学证据来说明LMWH的作用。有限的研究表明在AMI溶栓治疗或者未溶栓的AMI辅助应用LMWH 和UFH抗凝时，LMWH的辅助抗凝疗效基本等同于UFH。

ASSENT—PLUS研究随机，开放，平行分组纳入434名AMI溶栓治疗的患者，样本稍小，非双盲，221名为达肝素，213为UFH。结果中30天主要终点事件（包括死亡和MI）两组没有差异，TIMI3级血流在两组间没有明显差异（法安明组69.3％ vs 普通肝素组62.5％；p＝0.163）。联合终点TIMI 0-1级血流和腔内血栓发生率在法安明组较低（27.9％ vs 42.0％; p＝0.003）[6]。另一

项是ENTIRE-TIMI23研究，也是随机、开放的纳入483名患者的研究。全剂量TNK-tPA溶栓和LMWH/UFH抗凝，治疗后UFH组60分钟TIMI 3 血流为51％，LMWH（enoxaparin）组为50％。死亡和/或再发性心肌梗塞在UFH治疗的患者中为6.5％，LMWH的治疗患者中为5.5％[5]联合终点LMWH组优于UFH组（4.9%对11.3% p=0.01）。TETAMI研究是探讨enoxaparin 和 UFH对未溶栓和未行再灌注治疗的ST段抬高的AMI患者中的作用，样本较大，是一个随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入了1224例患者，（299例使用低分子量肝素，305例使用低分子量肝素加替罗非班，306例使用普通肝素，314例使用普通肝素加替罗非班），平均年龄63岁，包括ST段抬高的心肌梗塞，不宜做溶栓或经皮冠脉介入治疗。结果显示，应用疗效的联合一级终点，包括各种原因所致的死亡率、再梗塞或再发性心绞痛等的发生率进行评价，LMWH组与UFH组比较并无显著差异(15.7对17.3% )[8]。因此美国ACC/AHA的治疗指南中推荐STEMI 的溶栓和非溶栓的抗凝辅助治疗应用UFH为1类适应症，对于有限制性的人群，年龄<75岁，没有严重肾功能不全的溶栓治疗患者，LMWH可以代替UFH。美国第七届ACCP的抗栓治疗指南中推荐对于STEMI的治疗，主要应用UFH作为抗凝的辅助治疗（1C），不推荐LMWH的应用。

三、LMWH在PCI中的作用；

PCI术中的抗凝治疗也是心血管疾病治疗中抗凝疗法的主要内容之一，PCI 术中必须进行有效的抗凝，应用UFH进行PCI术中的抗凝已经作为标准疗法得到公认，并且经过20余年的应用，由于其经济、疗效确切，并且易于控制，在临床工作中已广泛应用，同时已经具有非常丰富的临床经验。近几年来也有一些应用LMWH在PCI 术中应用的报告，但是均缺乏随机的、对照的、有说服力的研究。比如NICE1，Collet等单独研究依诺肝素在PCI术中和术后的作用，NICE3、4、等研究依诺肝素合用血小板 GP IIb/IIIa 受体阻滞剂在PCI术中和术后的作用。这些研究结果都提示LMWH在PCI治疗中和治疗后效果及出血并发症的发生机会与以往的应用UFH的结果类似，并没有明显的优越性。联合应用血小板 GP IIb/IIIa 受体阻滞剂可以减少LMWH的用量，对于UAP和NSTEMI的患者，8小时内应用过LMWH，PCI术中可以不用追加抗凝药物。因此ACCP的抗栓治疗指南中推荐对于接受PCI治疗的病人，主要应用UFH（1C），不推荐LMWH的应用。对于进行PCI的NSTEMI的患者，推荐可连续使用LMWH，但是证据的水平为2C，既作用效果不明确，仅为观察性的研究，其他方法同样有效，尚须进一步研究。

四、UFH和LMWH在ACS治疗中的安全性；

一般认为目前常用的ＬＭＷＨ同UFH相比，具有以下优点：①抗栓作用较强，而抗凝作用较弱。②通过AT-Ⅲ主要灭活因子Xa，而且对血小板功能影响较小，并发血小板减少和出血较少，血小板减少症发生较罕见。③半衰期较长，是普通肝素的2-4倍。生物利用度较高（＞８０％），用法较简单。④比较安全，不必经常进行剂量监控。其中第一条抗栓作用较强，而抗凝作用较弱的说法至今尚很难准确说清楚其道理。其用法简单不用监测是其主要优点。但是对于出血的并发症，临床研究确未见到它的优势。综合了ESSENCE、TIMI 11B、FRIC、FRAX.I.S共4项研究分析，总的重要的出血事件在LMWH中为156/5482，UFH为151/5402，95%的CI为1.00,两者没有差异。对于小的出血事件，在LMWH 组为（不包括FRAXIS）387/4316，而UFH组为192/4250，95%的CI为1.40,应用LMWH后小出血的危险性有增加趋势。这一结果是否与LMWH半衰期长，未