心肌缺血预适应.

2019/6/29
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开创性的工作：
每隔5min 阻断 LCX 5min 连续4次
然后持续阻断 40min，处死
另一组每隔5min 阻断 LCX 5min 连续4次
然后持续阻断 3h后 处死
对照组不进行预处理
（结果)
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心肌缺血预适应概念的发展 (Ischemic Preconditioning; IP)
心肌缺血预适应与磺脲类受体
福建省心血管病研究所 关瑞锦
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心肌缺血预适应的概念 (Ischemic Preconditioning; IP)
1986 Murry采用犬试验提出缺血预适应概念： 心肌在接受初次短暂的缺血刺激后，增强了 对其后缺血刺激的耐受性，以至于明显延长 了产生不可逆损伤的时间（早期保护）
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早期心肌缺血预适应的特点
初次缺血的刺激时间大都在2.5－10min，低于 2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用
反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可 持续60－180min（早期保护），超过此时间心 肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性
缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关
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临床意义
环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要 作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的复合 调节因子
以往认为cox-2对人体大部分系统是有害，如致 炎C可引起心脏cox-2的表达上调、活性增强，从 而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死
SUR2A 27 nM 3 nM 无作用 无作用 无作用
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临床意义
其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患 者不宜使用优降糖及其制剂…
因其抑制KATP通道的开放，去除缺血预适应 的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤
其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当 今临床关注的焦点之一
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KATP通道的生理作用
存在 部位
胰岛β 细胞
心肌 细胞
血管平 滑肌
KATP通道的 基础生理状态
开放
关闭
关闭
刺激状态 血糖增加时关闭 缺血缺氧时开放 缺血缺氧时开放
作用
胰岛素分泌
减少耗能 缺血预适应 血管扩张
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磺脲类药物（SU）
50S 甲苯磺丁脲（D860） 60S 格列本脲（优降糖） 80S 格列齐特（达美康）
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临床意义
对心肌缺血患者使用选择性和非选择性 cox抑制剂，抑制cox-2活性，是否会削 弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应 机制，增加心脏的损伤和心肌细胞的坏 死，这也是当今争论的焦点问题
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IPC的产生机制
尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源 性腺苷和一氧化氮（NO）释放增加，激 活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活ATP 敏感K通道（KATP），使钾离子内流增加， 减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少ATP 消耗，使心肌耐缺血能力增强。
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而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应 中的一个重要的效应因子
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KATP通道的分子结构
KATP通道：由完全不同的两个亚单位按1:1组成 四聚体
其一是内向整流钾通道Kir，位于分子中央形成 离子通道
另一是ATP结合蛋白（ABP），位于外围决定 KATP的功能
ABP包括磺脲类受体（SUR）和纤维囊性跨膜调 节蛋白（CFTR）；SUR类型决定KATP对ATP、磺脲 类药物、KATP开放剂的敏感性。
1990 Deutsch报道冠心病患者的预适应现象：LAD 90sec 1992 Cribrier更细致的人体研究证实预适应现象：
LAD 120－370sec * 5time 1995 Yellon和Baxter提出预适应的延迟保护作用（第二
窗）：当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后，其早期 对心肌的保护作用于2－3h后消失；而12h后这种对心肌的 保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至72h。
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延迟预适应 DPC（第二保护窗）特点：
1. EPC的保护作用于2~3小时后消失；而 12～24小时后，保护作用重新出现，且不 断增强，并可持续至72小时，即DPC。
2. 72小时后DPC的保护作用消失。 3. DPC较长的保护作用时间窗，更具有临
床应用价值。
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心肌缺血预适应含义扩大
延长不可逆心肌损伤产生的时间 减少恶性心律失常的发生率 促进心肌收缩功能的恢复 预防心肌顿抑的发生 减少冠脉微循环的损伤 保护血管内皮 保护心肌舒张功能
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IPC新的概念
IPC是一种多元性的细胞防御现象，即 可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随 后类似的刺激产生保护作用。
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磺脲类受体（SUR）
至少可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三个亚型 SUR1主要分布于胰腺β 细胞、大脑，也存在于心肌、
骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。 而SUR2对磺脲类药物的亲和力较低，其中SUR2A主要
分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有 重要临床意义； SUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。
格列吡嗪（美吡达、瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 90S 格列美脲（亚莫利）
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磺脲对类不同药类物型（受SU体）（SUR）的亲和力（IC50）
SU 格列本脲（优降糖） 格列美脲（亚莫利） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达） 甲苯磺丁脲（D860）
SUR1 3 nM 3 nM 50 nM 98 nM 10 uM
KATP通道在预适应早期和后期都起重要作 用
它不仅起触发作用，还是终末效应器
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早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能 持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要 的作用
KATP通道开放能增加钾外流，使动作电位 时程缩短，减少心律失常的发生
并能作用于L-型钙通道减少钙内流，减轻 心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤