角化性皮肤病和炎症性皮肤病与屏障功能异常的关系

万方数据
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酶降解，因此，ＣＳ０４过多会抑制脱屑【１６】。
２．８丑角样鱼鳞病（ＨＩ）：是常染色体隐性遗传性鱼 鳞病的一种严重亚型，大多数患儿死产或于产后早 期死亡。患者出生时全身被覆异常增厚的角质层，
表皮脂质多数是以醋酸盐为原料在表皮中所有 有核细胞中合成。在颗粒层的板层小体中合成的脂 质如葡萄糖苷神经酰胺、神经鞘磷脂、硫酸胆固醇在 葡萄糖苷神经酰胺的作用下被压缩折叠成扁平的脂 质小泡，其中还有许多参与脂质代谢的酶，葡萄糖脑 苷脂酶、神经鞘磷脂酶、固醇硫酸酯酶和磷脂酶。在 角质层和颗粒层交界处，板层小体通过与颗粒层细 胞膜发生融合将内容物释放到角质层细胞间。在酶 的作用下，板层小体中的极性脂质转化为没有极性 的神经酰胺ｌ。９，胆固醇和游离脂肪酸。后者在细 胞间形成宽阔的脂质双分子层状结构，这个过程称 为表皮脂质的安装嘀】。
在角质层下部ＫＣ间通过角桥粒紧密连接，保 证角质层具有较强的机械强度。在角质层的中上部， 角桥粒逐渐被角质层中的丝氨酸蛋白酶ＳＣＣＥ（ｓｔｒａ． ｔｕｍ ｃｏｍｅｕｍ ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ）和ＳＣＴＥ（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｔｒｙｐｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ）蛋白水解，使ＫＣ逐个地脱 落。角桥粒的程序性破坏异常会影响角质层的完整 性以及正常脱屑［５］。 １．２表皮脂质：ＫＣ间脂质主要包括３种成分，神经 酰胺（４０％以上）、胆固醇（２５％）和游离脂肪酸 （１０％一１５％）。
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构的流动性。还会影响正常的脱屑过程。游离脂肪 酸和硫酸胆固醇是角质层中仅有的末端基团带电荷 的脂质，因此对于维持脂质双分子层状结构很莺要。 并且，酸性的游离脂肪酸还参与维持角质层偏酸的
ｐＨ值‘仙３。
２角化性及炎症性皮肤病与屏障功能异常
２．１特应性皮炎：是一种Ｔｈ２淋巴细胞为主导的炎 症反应，特应性皮炎患者表现为皮肤屏障功能异常， 包括渗透屏障和抗微生物屏障的受损。以往这种表 现一直被认为是湿疹炎症性反应的结果，最近Ｅｌｉａｓ 等提出特应性皮炎发病的新理论，屏障功能破坏不 再是单纯的结果，而是湿疹发病的重要致病因素。 内在因素方面，部分特应性皮炎患者存在丝聚蛋白 缺陷，使得天然保湿因子合成减少，角质层含水量下 降，ｐＨ升高，丝氨酸蛋白酶活性增加，导致角质层的 完整性受损。此外，特应性皮炎患者缺乏神经酰胺 １，ＫＣ外脂质结构不完整，这些都会影响渗透屏障。 由于炎症反应产生瘙痒诱发患者搔抓，而搔抓会促 进外界刺激物质通过已经受损的角质层屏障进入皮 肤，进一步引起刺激和过敏反应。特应性皮炎患者 的抗微生物屏障同样存在缺陷，常伴有微生物如金 黄色葡萄球菌的定植，后者也会刺激Ｔｈ２为主导的 炎症反应，导致恶性循环［１’９】。 ２．２银屑病：是Ｔｈｌ淋巴细胞为主导的炎症反应， 现在认为可能是一种针对目前未知抗原的自身免疫 反应。目前研究发现，编码屏障功能相关物质的基 因突变与银屑病发病有关，晚期角质化包膜（ＬＣＥ） 的基因簇ＬＣＥ３Ｂ和ＬＣＥ３Ｃ上重复序列数目的多态 性与银屑病有关。正常表皮如果屏障功能破坏，ＬＣＥ 表达增加，银屑病皮损处ＬＣＥ表达增加，也表明屏 障功能破坏增加了银屑病的易感性。表皮抗菌肽中 １３防御素基因重复数目的多态性和银屑病的发生有 关，有研究认为表皮抗菌肽代谢产物与细胞核ＤＮＡ 形成的复合物．可能是银屑病的自身抗原［１０】。银屑 病患者临床表现为经皮肤水分丢失（ＴＥｗＬ）升高， 电镜下ＫＣ体积变小，没有成熟的角质包壳，细胞间 脂质结构异常。银屑病患者的表皮过度增生，ＫＣ来 不及完成终末分化，因此不能很好地提供脚手架支 持，而患者神经酰胺ｌ缺乏进一步影响脂质层状结 构的形成［１１１０ ２．３常染色体隐性遗传性鱼鳞病：包括板层状鱼鳞 病、遗传性鱼鳞病样红皮病和一组中间表现型的疾 病。部分患者出生时为胶样婴儿，多数患者有明显的
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｒａａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１７３．２０１ １．０１．０１８ 作者单位：１０００３４北京大学第一医院皮肤科（吴艳、陈璨、仲少 敏、朱学骏）：美国加州大学旧金山分校ＶＡ医学中心皮肤科（Ｐｅｔｅｒ Ｍ Ｅｌｉａｓ、茼茂强）
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角质包壳由多种结构蛋白如包壳蛋白、兜甲蛋 白和小分子富含脯氨酸的蛋白质组成，在巯基氧化 酶和转谷酰胺酶作用下包壳蛋白和兜甲蛋白通过谷 氨酰一赖氨酰键交联在一起。角质包壳内侧与角蛋 白连接；外侧通过包壳蛋白的氨基端与脂质双分子 层中的∞一羟基神经酰胺在转谷酰胺酶作用下共价 结合，形成角质脂质包壳，其对于有机溶剂的耐受性 更强【４１。ຫໍສະໝຸດ Baidu
ＫＣ内纤维束与角质包壳形成非常坚固的抵御 化学、机械刺激的结构。前丝聚蛋白是透明角质颗 粒的主要组分，在角质形成细胞终末分化过程中被 蛋白水解成丝聚蛋白。丝聚蛋白可以将角蛋白压缩 成紧密排列的纤维束结构。在角质层最靠外的层次 中，丝聚蛋白在相对湿度小于８０％时被水解成为天 然保湿因子和尿刊酸等，起到维持角质层含水量、保 证角质层ｐＨ值及防护ＵＶＢ的作用［３】。
４：１３． 【３］Ｓｅｈｍｕｔｈ Ｍ，Ｇｒａｂｅｒ Ｒ，Ｅｌｉａｓ ＰＭ，ｅｔ ａ１．１ｃｈｔｈｙｏｓｉｓ ｕｐｄａｌｅ：
ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ａｔｏｐｉｅ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｏｕｔｓｉｄｅｑｎｓｉｄｅ－ｏｕｔｓｉｄｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｈｎ ｌｍｍｕｎｏｌ，２００８，１２ｌ（６）：１３３７—１３４３．
［２］ＢｏＩｌａｇ ＷＢ，Ｚｈｏｎｇ Ｘ，Ｊｏ∞ＰｈⅫｌ Ｓ．８－ＣＩ－Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ
Ｋａｚａｌ．５蛋白的活性降低，并参与抑制角质层中的胰
蛋白酶和类糜蛋白酶（ＳＣＴＥ和ＳＣＣＥ）的活性和板
层小体中脂质水解酶的活性。患者电镜下表现为角
桥粒过早地被降解，板层小体数量增加，脂质释放增 加，但细胞外脂质层状结构减少，而且断续［１８】。
参考文献
［１］Ｅｌｉａｓ ＰＭ．１－Ｉａｔａｎｏ Ｙ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＭＬ－Ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｍｉｅｒ ａｂｎｏｒ－
在颗粒层与角质层交界处角质形成细胞完成终 末分化，在此过程中屏障功能的各个重要结构开始 形成：①Ｋｃ的细胞膜被角质包壳所替代；②相邻的 ＫＣ间通过角桥粒连接；③板层小体中的脂质和酶 释放、安装，形成高度疏水的脂质双分子层状结构； ④在转谷酰胺酶作用下脂质层中的∞一羟基神经酰 胺（∞一ｈｙｄｒｏｘｙｃｅｒａｍｉｄｅｓ，∞一ＯＨ Ｃｅｒ）与角质包壳连 接形成角质脂质包壳；⑤ＫＣ内的角蛋白中间丝在 丝聚蛋白的作用下聚集成纤维束结构；⑥丝聚蛋白 进一步降解为天然保湿因子［２】。 １．１ ＫＣ：ＫＣ对于渗透屏障的作用非常重要，首先 多层ＫＣ相互交叠的排列方式，使水分和电解质必 须通过细胞间曲折而漫长的通路才能到达皮肤表 面，从而减少它们的丢失。其次ＫＣ像脚手架一样， 为细胞外脂质双分子层状结构提供了依托［３１。
得板层小体的合成缺陷，因此板层小体内的各种脂 质及参与屏障形成的酶及表皮抗菌肽均缺陷。电镜 下ＨＩ患者有大量空泡样的板层小体，没有正常的脂
质层状结构，皮肤代偿性增生，角桥粒持续存在［１７】。 ２．９ Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ综合征：患者表现为特应性皮炎、迂
回线性鱼鳞病和竹节状发。患者有位于５ｑ３２的 ＳＰＩＮＫ５基因突变，结果导致丝氨酸蛋白酶抑制物
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·讲座·
角化性皮肤病和炎症性皮肤病与屏障功能 异常的关系
吴艳陈璨仲少敏Ｐｅｔｅｒ Ｍ Ｅｌｉａｓ 茼茂强 朱学骏
ｌ角质层屏障的构成
角质层屏障由角质形成细胞（ＫＣ）和细胞间脂 质构成，二者形成“砖一水泥”样的结构，即亲水的、 富含纤维蛋白的ＫＣ（砖）被疏水的脂质双分子层状 结构（水泥）所包绕…。这种结构可以防止皮肤内的 水分和电解质丢失，还可以抵御外界理化因素进入 对皮肤的损伤。角质层在阻挡微生物入侵的同时， 还有许多表皮抗菌肽可以使正常菌群繁殖的同时抑 制致病微生物的生长。
使患者的嘴唇向外牵引拉开，面部表情有点像小丑 的微笑，因而得名。这种大块的角质斑块如盔甲般 包裹着患儿，使其眼部、嘴部、耳朵及四肢不正常伸 缩。由于缺乏表皮抗菌肽，患者常并发严重的细菌
感染。Ｈｌ是因人体第２号染色体（２ｑ３４）ｉ－的ＡＴＰ－ 结合的基因盒转运蛋白（ＡＴＰ．ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓ． ｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎ。ＡＢＣＡｌ２）基因突变。在屏障形成的过程 中，不能将葡萄糖苷神经酰胺整合到板层小体中，使
在皮肤中有９种神经酰胺，其中具有长的不饱 和脂肪酸链的乙酰神经酰胺如神经酰胺ｌ、４和９， 在屏障形成中非常重要。它们像铆钉一样将相邻的 两个脂质层连接在一起，并与角质包壳形成共价键， 起到稳定脂质双分子层结构和紧密连接脂质与ＫＣ 的作用。胆固醇的含量可以影响脂质双分子层状结
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１．２５．ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３．ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ １，２５－ｃｌｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３．ｓｔｉｍｕｈｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｒｉｍａｒｙ ｎｍｓｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｋｅｒａｔｉｎｅｃｙｔｅｓ．ＢＭＣ Ｐｈａｎｎａｃｏｌ，２００４．
面部变形和严重的睑外翻，１／３患者有位于１４号染 色体上编码转谷酰胺酶ｌ的基因突变，转谷酰胺酶 １在屏障形成过程中尤其是对于角质包壳及角质脂 质包壳的形成非常关键。常染色体隐性遗传性鱼鳞 病患者的ＴＥＷＬ是正常人２倍以上，屏障破坏后修 复加快。镧穿透试验证明其屏障功能受损，水溶性物 质镧可以进入到ＫＣ之间。电镜下，细胞外脂质层状 结构不连续，角质包壳被灶状破坏［心］。 ２．４兜甲蛋白角皮病：是残毁性掌跖角皮症的皮肤 型，没有神经性耳聋的表现。患者位于ｌｑ２１的编码 兜甲蛋白基因突变，突变后的兜甲蛋白不能参加角 质包壳的合成，滞留在角化不良的ＫＣ中。由于角质 包壳形成异常无法提供脚手架样结构，影响角质脂 质包壳和脂质双分子层状结构的形成。兜甲蛋白角 皮病的患者临床上表现为皮肤干燥，角质层含水量 下降，ＴＥＷＬ增加，对镧穿透增加；电镜下，在角质层 下层角质包壳破坏，细胞外脂质层状结构不连续［１３】。 ２．５表皮松解性角化过度：又称为大疱性遗传性鱼 鳞病样红皮病，由于角蛋白Ｋ１／Ｋ１０突变，细胞骨架 被破坏，从而干扰到ＫＣ的脚手架结构，导致板层小 体无法正常释放。患者表现为ＴＥＷＬ增加，表皮抗 菌肽减少，容易继发感染。电镜下角桥粒的数量增 加，细胞外脂质层状结构缺乏【１４１。 ２．６寻常型鱼鳞病：由于编码前丝聚蛋白的基因突 变，导致患者前丝聚蛋白减少。前丝聚蛋白是透明角 质颗粒的主要组分，因此患者电镜下表现为透明角 质颗粒缺乏。临床上患者表现为皮肤干燥、角质层含 水量下降，ｐＨ值升高。因为缺乏丝聚蛋白及其代谢 产物天然保湿因子、尿刊酸，患者ＫＣ保水能力下 降，ｐＨ值升高，而后者可以迸一步破坏皮肤的屏障 功能。影响脂质双分子层状结构形成，导致ＴＥＷＬ 增）３１１ｔ＇５ ３。寻常型鱼鳞病过度角化的原因是ＫＣ吸水 能力下降，因此在洗澡时不能胀大被摩擦脱落，而患 者皱褶部位的皮肤不受累的原因是由于比较潮湿， 脱屑往往正常。 ２．７ ｘ连锁隐性遗传鱼鳞病：患者缺乏硫酸同醇酶 导致ＫＣ间硫酸胆固醇（ＣＳＯ。）聚集，影响正常的脂 质层状结构形成，Ｘ连锁隐性遗传鱼鳞病患者电镜 下脂质层状结构是不连续的。ＣＳＯ。可以直接抑制角 质层中丝氨酸蛋白酶（ＳＣＣＥ和ＳＣＴＥ）的活性，并通 过降低角质层的ｐＨ值，间接抑制丝氨酸蛋白酶 ＳＣＣＥ和ＳＣＴＥ的活性，从而干扰正常的脱屑过程。 ＣＳＯ。还可以升高角质层中钙离子浓度。使得角桥粒 之间形成钙离子桥，不容易被角质层中丝氨酸蛋白