第3章药物设计的基本原理和方法12节
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
药物设计原理和方法
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计的原理是
药物设计的原理是药物设计是指利用现代科学技术和药学等相关知识，通过分子设计和合成药物分子，以满足治疗疾病的需要。
药物设计的基本原理包括药物作用靶点选择、药物分子的合成、药物的优化等。
首先，药物设计需要明确疾病的发病机制，找到适合的治疗靶点。
靶点可以是特定的蛋白质、酶、离子通道等，这些靶点参与了生理、病理过程的调控。
通过选择合适的靶点，药物设计师可以根据其功能特点开发出有针对性的药物。
在药物分子的合成过程中，药物设计师需要设计与靶点相互作用的化学结构，并通过有机合成方法合成出药物分子。
药物设计师会考虑药物分子的生理学、药代学性质以及药物的有效性和安全性等方面的因素。
通常，药物分子具有独特的化学结构和功能团，可以与靶点发生特异性的相互作用，从而达到治疗效果。
药物设计的一个重要原则是结构活性关系（Structure-Activity Relationship，SAR）。
药物设计师通过对已知活性药物结构进行结构修饰、改变或优化，使药物分子具备更好的活性和选择性。
这涉及到合理的分子模拟和计算方法，如分子对接、药物动力学和动力学模拟等。
通过这些方法，药物设计师可以预测药物与靶点的相互作用模式和药物分子在体内的代谢途径，为药物分子的优化提供指导。
此外，药物设计也需要考虑药物分子的药物代谢特性。
药物在人体内经历一系列的代谢途径，包括吸收、分布、代谢和排泄。
药物的代谢特性对于药物的治疗效果和毒副作用具有重要影响。
药物设计师可以通过结构优化以及设计药物释放系统等方法，调控药物在体内的代谢过程，提高药物的生物利用度和疗效。
此外，近年来，药物设计中也注重了计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）。
计算机辅助药物设计通过建立药物分子与靶点的结构模型，应用计算机算法进行分析和预测，加速药物设计的过程。
CADD包括药物活性预测、分子对接、虚拟筛选等技术，它们在药物设计中发挥着重要的作用，并提高了药物研发的效率。
药物设计的原理及方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法 PPT
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
药物设计的原理和方法
药物设计的原理和方法药物是指可以治疗疾病的化合物，药物的作用方式是通过与生物大分子相互作用来影响生物系统的功能。
然而，药物因其特异性和效应持续时间等特性而可能对生物系统产生负面影响。
因此，药物设计成为了将化学、生物学和物理学等学科知识综合运用的一个领域。
药物设计的原理药物设计的目标是合成有效而安全的化合物，以用于治疗疾病。
对于一种特定的疾病，可能需要设计多种药物并进行比较，以选择出最有效的药物。
药物的效果取决于药物与它所作用的靶标之间的相互作用。
因此，药物设计不仅要考虑药物的特性，还要考虑靶标的性质。
药物设计的一个基本原理是最优作用理论（Optimum effect theory）。
这个理论认为，在药物治疗中，药物和受体（或靶标）的结合应该遵循“最佳反应”的原则。
这意味着药物应该与靶标相互作用，但不应该对其他分子产生影响。
药物和靶标的相互作用是通过一系列物理和化学过程完成的。
因此，药物设计需要综合考虑分子结构、能量、热力学和动力学等多种因素。
药物设计的方法药物设计的方法有多种，包括传统方法和计算机辅助设计方法。
传统方法包括构建小分子库、分子变异（molecular variation）、受体片段分析（receptor fragment analysis）和高通量药物筛选等。
这些方法可以在无需计算机辅助的情况下进行，因此在早期的药物研发中广泛应用。
随着计算机技术的进步和高分子化学的发展，计算机辅助设计方法也成为了药物设计中不可或缺的一部分。
计算机辅助设计方法可以通过分子模拟和分子对接等技术预测分子间相互作用和性质，以指导实验室合成和测试的药物。
药物设计的一些常见计算机辅助方法包括分子动力学模拟（molecular dynamics simulation）、量子化学计算（quantum chemistry calculation）、分子对接（molecular docking）和分子机器学习（molecular machine learning）等。
第3章 药物设计的基本原理和方法(3)
下午12时33分32秒 20
下午12时33分32秒
21
下午12时33分32秒 18
构象对药物与受体作用的影响可分为:
第一种情况是药物结构类型相同, 可作用于相同受体，但由于 其构象不同，产生活性的强弱不同。 第二种情况是一种结构因其具有不同构象，可作用于不同受体， 产生不同性质的活性。 如组胺，可同时作用于组胺H1和H2受体。对H1和H2受体拮抗 剂的研究发现，组织胺是以反式构家与H1受体作用，而以扭曲 式构象与H2受体作用，故产生两种不同的作用
卤素是强的吸电子基，引入卤素，可影响药物的电荷 分布，从而增强与受体的电性结合作用
下午12时33分32秒 11
引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加水溶性。
在脂肪链上有羟基取代，可使毒性下降，但一般活性也下降； 相反在芳环上有羟基取代时，有利于药物和受体结合，使活性 增强，但毒性也相应增加。当羟基酸化成酯，其活性降低或消 失，一般可用来制备前药。巯基形成氢键的能力比羟基低，所 以对增加水溶性帮助不大，但其脂溶性比相应的氧醇高，更易 于吸收。巯基有较强的亲核性，可与重金属螯合生成不溶性的 硫醇盐，故可作为解毒药 酰胺键普遍存在于机体的蛋白质和多肽中，故含酰胺的药物能 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合作用，常显示很好 的生物活性。带有氨基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合， 其氮原子上的未共用电子时又可形成氢键，能表现出多种特有 的生物活性。一般伯胺的活性较高。但毒性最大，仲胺次之， 叔胺最低。季铵类化合物水溶性大
药物设计的分子基础
药物设计的分子基础药物设计是一门综合性学科，涉及化学、生物学、药理学等多个学科领域，旨在设计和合成具有特定生物活性的化合物，用于治疗疾病。
药物设计的分子基础是指药物分子与靶标分子之间的相互作用，包括药物分子的结构、性质以及与靶标分子的结合方式等因素。
本文将从药物设计的分子基础入手，探讨药物设计的原理、方法和应用。
一、药物设计的原理药物设计的原理主要包括构效关系、靶标选择和药物靶标相互作用等方面。
1. 构效关系构效关系是药物设计的基本原理之一，指的是药物分子的结构与生物活性之间的关系。
通过研究药物分子的结构特征，可以揭示药物分子与靶标分子之间的相互作用机制，从而指导药物设计的方向。
例如，药物分子的立体构型、功能基团和亲疏水性等特征对药物的生物活性具有重要影响，合理设计药物分子的结构可以提高药物的活性和选择性。
2. 靶标选择靶标选择是药物设计的关键环节，靶标是药物发挥生物学效应的关键蛋白分子或生物分子。
在药物设计过程中，选择合适的靶标对于提高药物的疗效和减少副作用至关重要。
通过对靶标的结构和功能进行深入研究，可以揭示靶标与药物之间的相互作用机制，为药物设计提供理论依据。
3. 药物靶标相互作用药物与靶标之间的相互作用是药物设计的核心内容，药物通过与靶标结合发挥生物学效应。
药物与靶标之间的相互作用方式多样，包括氢键、范德华力、离子键等多种相互作用力。
合理设计药物分子的结构，使其与靶标之间形成特定的相互作用，可以提高药物的亲合力和选择性，从而增强药物的生物活性。
二、药物设计的方法药物设计的方法主要包括结构基础药物设计、定量构效关系分析、分子对接模拟等多种技术手段。
1. 结构基础药物设计结构基础药物设计是药物设计的传统方法之一，通过对已知药物结构的分析和改造，设计新的药物分子。
结构基础药物设计依靠化学家的经验和直觉，通过合成和筛选大量化合物，寻找具有良好生物活性的药物分子。
2. 定量构效关系分析定量构效关系分析是药物设计的重要方法之一，通过建立药物分子结构与生物活性之间的定量关系模型，预测新药物分子的生物活性。
药物设计学
药物设计学药物设计学是一门综合性学科，旨在通过合理设计和优化药物分子，实现对疾病的治疗和预防。
该学科融合了许多不同领域的知识，包括有机化学、药理学、生物学和计算机科学等，从而实现药物的研发和创新。
药物研发的挑战药物研发是一项繁复而具有挑战性的任务。
在药物设计过程中，研究人员需要考虑多种因素，如药物分子与靶蛋白的相互作用、药物代谢途径、药物的药代动力学等。
此外，药物研发过程中还存在着许多潜在的问题，比如副作用、毒性和药物耐受性等，这些问题需要通过科学的方法来解决。
药物设计的基本原理药物设计的核心在于找到药物与疾病靶点之间的相互作用。
通常，药物可以通过与特定的蛋白或其他生物分子结合来实现治疗效果。
在药物设计过程中，研究人员通常会利用计算机辅助设计工具来进行药物分子的挑选和优化，从而提高药物的选择性和活性。
分子对接分子对接是药物设计中常用的一种方法。
该方法通过预测药物分子与靶蛋白之间的结合模式，来评估药物的亲和力和选择性。
在分子对接过程中，研究人员需要首先获取药物和蛋白的结构信息，然后利用计算机算法来模拟药物与蛋白的结合过程。
三维药物构建三维药物构建是药物设计的关键步骤之一。
在这个过程中，研究人员需要利用有机合成方法合成具有特定结构和活性的药物分子。
通过合理设计分子结构和化学反应路径，可以合成出具有潜在药物活性的分子。
药物代谢预测药物代谢是指药物在体内被生物体代谢的过程。
药物代谢可以影响药物的药效、毒性和持续时间。
在药物设计过程中，研究人员需要预测药物的代谢途径和代谢产物，以便评估药物的稳定性和安全性。
新技术在药物设计中的应用随着科学技术的不断进步，新的技术方法也被应用于药物设计中，以提高药物研发的效率和成功率。
高通量筛选技术高通量筛选技术是一种可以快速筛选大量化合物的方法。
该技术结合了自动化和机器学习等技术，可以同时测试成千上万种化合物对靶蛋白的亲和性和选择性。
这种方法可以大大加快药物研发过程，减少实验成本和时间。
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
药物化学药物设计的基本原理和方法
CH3
四种环为生物电子等排体
28
用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶
用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低
钙敏化类强心药硫马唑的毒性大
伊索马唑的毒性明显下降 29
用生物电子等排体替换后，还能改 善原药的药代动力学性质
头孢西丁
拉他头孢
氯碳头孢
增加了血药浓度，还延长了作用时间
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
26
• 3．生物电子等排原理 • 利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
27
CH2CH2NH2 HN
组胺
N N
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2 N H N
N HN
CH2CH2NH2 N
3
药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
4
• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。
药物设计原理
药物设计原理药物设计是指根据疾病的特性和机制，结合药物化学、药理学、生物化学等知识，设计和合成具有治疗作用的化合物。
药物设计的目标是找到既能有效治疗疾病又能减少不良反应的药物。
在药物设计的过程中，需要考虑分子的结构、亲和性、药代动力学、毒性等因素，以确保药物的安全性和有效性。
首先，药物设计需要充分理解疾病的发病机制和生物学特性。
只有深入了解疾病的本质，才能有针对性地设计药物。
例如，针对癌症的药物设计就需要了解癌细胞的生长特点和代谢途径，以便找到能够干扰癌细胞生长的药物靶点。
其次，药物设计需要考虑药物分子的结构特征。
药物分子的结构对其生物活性和药代动力学特性具有重要影响。
通过合理设计分子结构，可以提高药物的亲和性和选择性，降低毒性和不良反应。
例如，通过改变分子的立体构型或功能团的位置，可以影响药物与靶点的结合方式，从而改变药物的生物活性。
另外，药物设计还需要考虑药物的药代动力学特性。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，这些过程直接影响药物的药效和毒性。
因此，在药物设计中需要考虑如何提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期，以及减少药物代谢和排泄的影响。
最后，药物设计需要进行严格的毒性评价和安全性评估。
药物的毒性是药物研发中需要重点关注的问题，合理设计药物结构和控制药物剂量可以降低药物的毒性。
此外，还需要对药物进行全面的安全性评估，确保药物在临床使用中不会出现严重的不良反应和毒性效应。
综上所述，药物设计是一个综合性的学科，需要深入理解疾病的生物学特性，合理设计药物分子的结构，考虑药物的药代动力学特性，以及进行严格的毒性评价和安全性评估。
只有在这些方面都得到充分考虑和实践，才能设计出安全有效的药物，为临床治疗提供更多的选择和希望。
药物分子设计的基本原理和方法药物研发总论
▪ （1）从植物中获得
▪
可可树叶中提取的活性成分可卡因---普鲁卡因
---利多卡因；鸦片吗啡---左啡诺---喷他佐辛；青
蒿素、紫杉醇、丁苯酞。
▪ (2) 从动物中获得
▪
从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替
罗普肽---卡托普利。
▪ （3）从微生物的代谢物中获得
▪
四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。
▪ 一 二维定量构效关系—Hansch分析法
▪ Hansch分析法认为：药物分子呈现活性是药物 小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作 用与分子的各种热力学性质有关，热力学性质具有 加和性，Hansch分析法又称为线性自由能相关模型。
▪ 1 数学表达式：
▪ Log1/C=-aЛ2+bЛ+cσ+dEs+……+k或 ▪ Log1/C=-alogP2+blogP + cσ+dEs+……+k
▪ 去甲肾上腺素，R基团转变，活性发生变化。
O
O
O
R
NH2
N
H
O
X
胡椒碱 抗癫痫
桂皮酰胺衍生物
OH
H
N
R=H; Me; Et 具有升压作用
R
HO OH
R=-CH2CH2CH3; -CH(CH3)2; -C4H9 具有降压作用
▪ 4 电子等排体置换
▪ （1）经典电子等排体、生物电子等排体概念
▪ 经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的电 子排列的化合物或基团；它们具有相像的物理性质。 如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规章; 如：CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C)最外层电子 数目相同的原子或基团；如：N，P，As；O，S，Se； Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互称电子等排体。
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•由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多 数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构， 才能发展成为便于合成的药物。
•在药物化学发展中，这种例子处处可见。 •如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（ Cocaine），经结 构简化，除去五元环，得到β-优卡因，经研究发现，酯的结 构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨 基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因（Procaine）。
•人体是由各种细胞、组织形成的统一机体．通过各种生化反应和生 理过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程， 可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。
•生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前 景。通过研究分子药理学，以作用于体内的酶、受体、离子通道等 活性物质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理，是 目前发现先导化合物的重要途径。
•因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳 定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对 先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称 为先导化合物的优化。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•第二节 先导化合物发现的方法和途径
•(Approaches for Lead Discovery)
•先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活
性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先 导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：
•①通过随机发现； •②从天然产物的活性成分中发现； •③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现； •④基于体内生物转化的代谢产物而发现， •⑤观察临床副作用而发现； •⑥基于生物大分子的结构而发现等。
•目前发现先导化合物的新的进展还有 •通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•一、随机发现（Accidentally Discovery）
•在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合 物，进而发展了一类新型药物。例子很多 •如青霉素的发现。1929年，英国医生 Fleming发现已接种金 黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到 溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑 制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明 显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。
•目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。
•如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、心血管药物利血平、镇痛药吗啡、解 癌药阿托品，
•由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素等，
•这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又 是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•两个阶段 •先导化合物的发现（lead discovery）
•先导化合物的优化(lead optimization)
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•先导化合物 (lead compound): 简称先导物，又称原型物，是通 过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
•先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
药物化学 第三章 药物设计的基本原理和方法
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Basic Principles and Methods of Drug Design
•第一节 概论（Introduction）
• 药物化 学
•药物设计
•设计和发现新药
•新药设计的目的是寻找具 有高效、低毒的新化学实体 (new chemical entities, NCE)
•随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物
来源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的
多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、
复杂性和特殊性。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
• 三、以体内内源性活性物质作为先导化合物 • (From Immanent Active Substance）
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•二、从天然药物的活性成分中获得 •(From Active Component Of Natural Resources)
•天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如动物、植物、 海洋生物、矿物中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理 作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代 谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了 不少抗生素。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的 抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优 化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（ Artemether）和 青蒿硫酯（Artesunat），活性均超过青蒿素。
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第3章药物设计的基本原理和方法12 节
第3章药物设计的基本原 理和方法12节
2020/11/26
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
主要内容
• 第一节 概论（Introduction） • 第二节 先导化合物发现的方法和途径 • (Approaches for Lead Discovery) • 第三节 先导化合物的优化（Lead optimization) • 第四节 药物的结构与药效关系 • ( Structure-Activity Relationships) • 第五节 定量构效关系方法简介 • 第六节 计算机辅助药物设计 • （Computer- Aided Drug Design, CADD)
•从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel，Taxol） 是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢， 来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差, 以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多 西他赛（Docetaxel, Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用 比紫杉醇强1倍。