氯吡格雷中间体的合成

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氯吡格雷合成路线图解

＜北医科大学药学院河北石家庄００ｌ）河５０７
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２）以２氯苯甲醛（５为原料，以下几个途径一１）经
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氯吡格雷的合成研究

氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅ１）是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。１氯吡格雷的合成方法１）中国专利１７７５７８２以（．）．ａ．溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到（．）．Ｑ．溴代邻氯苯乙酸甲酯，（．）．ｄ．溴代邻氯苯乙酸甲酯与４，５，６，７．四氢噻吩并【３，２ｃ］六氢吡啶在溶剂中在碱作用下缩合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺（．）． Ⅱ．溴代邻氯苯乙酸和４，５，６，７．四氢噻吩并［３，２ｃ］六氢吡啶价格昂贵，酯化采用氯化亚砜，腐蚀性强。２）以ａ溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到ａ．溴代邻氯苯乙酸甲酯，ｎ溴代邻氯苯乙酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成２．１（２．噻吩乙胺）２．氯苯乙酸甲酯，经手性拆分得到（）ｎ．（２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用氯化亚砜，腐蚀性强，拆分使用易制毒化学品麻黄碱。３）以ａ．溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到ａ．溴代邻氯苯乙酸甲酯，２。１溴代邻氯苯乙酸甲酯与２．噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成２．（１２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯毗格雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用氯化亚砜，腐蚀性强。４）美国专利ＵＳ５２０４４６９报道以（．）．２．１氨基邻氯苯乙酸甲酯为起始原料与２．噻吩乙醇对甲苯磺酸酯反应得到（．）．Ｑ．（２．噻吩乙胺）．２．氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用２．噻吩乙醇对‘ 甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸为警示结构基因毒性杂质。２路线选择及工艺改进点１）综合上述路线以及起始原料的商业化程度，价格情况，三废多少，选择以１２．溴代邻氯苯乙酸为起始原料，采用固体酸为催化剂，得到１２．溴代邻氯苯乙酸甲酯，ｎ．溴代邻氯苯

氯吡格雷合成工艺

氯吡格雷合成工艺氯吡格雷合成工艺介绍•氯吡格雷是一种血小板凝集抑制剂，可用于预防和治疗血栓性疾病。

•氯吡格雷的合成工艺是制备氯吡格雷的重要步骤。

步骤1.原材料准备–2-甲氧基苯基乙酸–氯乙酸–氯丙酸–辛醇–硫酸–氯丁酸–氯化亚砜–叠氮化钠–硝酸2.第一步：合成2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯–将2-甲氧基苯基乙酸、氯乙酸、辛醇等原材料混合反应，生成2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯。

3.第二步：合成2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷–将第一步得到的2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯与氯丙酸、硫酸等原材料混合反应，生成2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷。

4.第三步：合成氯吡格雷–将第二步得到的2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷与氯丁酸、氯化亚砜等原材料混合反应，生成氯吡格雷。

5.第四步：纯化与结晶–对反应得到的氯吡格雷进行纯化与结晶，以提高纯度和净化产物。

结论•氯吡格雷合成工艺经过多个步骤的反应和处理，最终得到高纯度的氯吡格雷。

•该合成工艺可为氯吡格雷的生产提供可靠的方法和技术支持，为临床应用提供保障。

请注意：以上仅为示例内容，请在实际撰写文章时根据相关资料进行适当的修改和补充。

优点•合成工艺相对较简单，原材料易得并且成本较低。

•通过纯化与结晶可提高产品纯度，提供高质量的氯吡格雷。

•生产过程中有较少的副产物生成，减少环境污染。

•可大规模生产，满足市场需求。

挑战与改进•在合成过程中，有可能出现杂质产生或无法完全转化的情况，需要进一步优化反应条件和操作步骤。

•提高反应收率和选择性，减少催化剂的使用量，降低生产成本。

•进一步优化纯化与结晶过程，提高产物收率和纯度。

•加强工艺控制，确保生产安全和产品质量稳定性。

应用前景•氯吡格雷是一种广泛应用于临床的抗血小板药物。

•随着人们对心血管疾病的认识不断深化，对抗血小板药物的需求也在增加。

•氯吡格雷具有较少的副作用和良好的效果，作为一种高效、安全的药物，其应用前景广阔。

总的来说，氯吡格雷合成工艺的研究和发展对于药物的生产和应用具有重要意义，可以提供高质量的氯吡格雷，满足临床需求。

氯吡格雷的合成线路研究

氯吡格雷的合成线路研究李超（上海交通大学药学院，200240）摘要：氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，医治效果明确，国内外用量已增大。

法国赛洛菲公司在我国申请的行政保护已通过时。

由于生产技术有必然难度，目前国内产品大部份为入口。

拉通工艺线路并进行工艺改进，将代替入口，具有较大的现实意义和经济效益。

关键词：氯吡格雷Introduction to synthesis route of clopidogrelLi Chao(College of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, 200240)AbstractClopidogrel is one of thieno[3,2-c]pyridine derivatives, which can inhibit ADP-induced platelet aggregation. The treat effect is clear and the demand is increasing in domestic and abroad. Sanofi corporation hasapplied administrative protection, which is overdue in china. Because the product technique has some difficulties and most of the domestic products are imports, it will be to have practical importance and economic benefit to replace imports in the condition of getting through and improving the technology route.A new route consisting of sulfonylation, methylesterification, nucleophilic substitution, condensation ring closure and salification is studied in this paper . The single-factor optimization and the orthogonal test are adopted.According to the above results of optimization, the overall yield of clopidogrel hydrogen sulfate is 39%. This new route is practical and economic because of the available raw materials, simple operation, mild reaction conditions, reduced wastes, simple postprocessing and high yield.Keywords: clopidogrel一．前言氯吡格雷（clopidogrel）是噻氯匹定的乙酸衍生物，由法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986 年研究开发的新一代的血小板聚集抑制剂，化学名称(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-a-(o-chloropheny-l)-6,7-dihydrothieno[3, 2-c]pyridine-5(4H)-acetate，临床用其硫酸盐，商品名为波立维（Plavi x）[1]。

氯吡格雷消旋体的合成_PPT课件

3.最后亲核取代反应中，溶剂用甲醇，碱用30%碳酸钾，噻吩吡啶：消旋的磺酸酯=1.2:1（摩尔比）.收率91.7%。
氯吡格雷制作流程图
甲醇邻氯扁桃酸
酯化
浓硫酸盐酸三甲胺
邻氯扁桃酸甲酯
苯磺酰氯
盐酸二氯甲烷
磺酰化调ph 萃取
二氯甲烷层
30%碳酸钾
干燥过滤蒸馏 2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基） 4,5,6,7-四氢噻吩（3,2-c）吡啶
消旋体氯吡格雷的合成
小组成员：郑理敬丁罗义万荫基杨慎鹏
氯吡格雷简介：
通用名：硫酸氯吡格雷片商品名：波立维本品主要成分及其化学名称：硫酸氯吡格
雷片结构式：
氯吡格雷是一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，是一种新型高效安全的抗血小板凝结药物。目前是最流畅的药物之一。
乙酸乙酯水
取代冷却萃取洗涤
乙酸乙酯浓硫酸
乙酸乙酯
浓缩冷却氯吡格雷硫酸化过滤洗涤干燥成品
2.1993年该公司发表的路线长达40小时，收率不到50%，而且使用了剧毒氰化钠，反应条件也较苛刻。
2001年该公司开发另一种方法，该路线可以避免使用有刺激性的卤代苯乙酸衍生物作为中间体且收率较大提高，但是氰化钠有毒，可操作性差。
方案比较
1、总收率40%工艺繁琐。 2、收率约50%，反应时间非常长，而且
多种合成路线及其比较
1. 1985年Sanofi在公司发表的专利上，氯吡格雷的早期合成方法，生成氯吡格雷的外消旋体，然后进行手性拆分，该路线中合成的氯吡格雷收率仅有百分之四十五。
随后该公司进行了改进，先生成氯吡格雷的外消旋体，然后进行手性拆分，虽然工艺简单但是收率最多仅为产物的一半。

氯吡格雷中间体邻氯苯甘氨酸甲酯的化学拆分过程中的结晶过程研究

氯吡格雷中间体邻氯苯甘氨酸甲酯的化学拆分过程中的结晶过程研究摘要：研究了（S，R）邻氯苯甘氨酸甲酯与拆分剂L -（+）- 酒石酸的成盐过程，分别测定了S -（+）- 邻氯苯甘氨酸甲酯-L -（+）-酒石酸（简称Ⅰ）与R-（-）- 邻氯苯甘酸甲酯-L -（+）- 酒石酸（以下简称Ⅱ）的单晶衍射数据，D S C与极性情况。

数据表明，在拆分过程中，非对映异构体“盐对”与溶剂的作用很不相同。

一般析出的为晶体，并且不溶于溶剂；另一个非晶体Ⅱ，则“溶剂化”很明显。

关键词：非对映异构体氯吡格雷邻苯甘氨酸甲酯L-（+）酒石酸光学活性或手性化合物的制备在医药和农药工业中占有越来越重要的地位。

目前在工业应用领域，化学拆分法仍然是制备手性化合物最重要和最普遍的方法之一。

本文拟就氯吡格雷中间体- 邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分过程这一具体实例，做一些初步研究。

在氨基酸及其衍生物的拆分过程中，旋光性相反的光学异构体与同一种拆分剂分别形成两种不同的对映异构体盐[1]，也称为盐对。

由于非对映异构体盐对成盐结构不同，它们之间的物理化学性质是有差别的。

这种差异的宏观反映之一体现在溶剂对它们的溶解度不同。

在拆分实验中，我们一般希望，非对映异构体盐对之间的这种差异越大越好，特别是在某种溶剂中，溶解度差别要大。

通过筛选，我们选择了合适的拆分剂与溶剂，使这种溶解性差异达到极大值，即盐对以最大量析出，而另一个在溶剂中很容易溶解。

M i c h a e l Br e u e r 等人[2 ]，把二元相图应用到拆分过程研究中，论证了凝结形式是有效的拆分方法，同时通过非对映异构体盐对的熔点也可以估计出盐对结晶的先后与难易[3]。

但是在很多情况下，非对映异构体盐对之一（溶解部分）在实验中很难得到。

本文采用了微观的单晶衍射方法和宏观的热差分析、X R D等分析方法，尝试对非对映异构体盐对的性质作出一些解释。

1 实验部分1.1 仪器与试剂无水甲醇，丙酮，分析纯A R，国药集团化学试剂有限公司；酒石酸，二氯甲烷，氢氧化钠，苯甲醛，分析纯A R，上海凌峰化学试剂有限公司；核磁共振氢谱仪，A V ANCE Ⅲ( 400MHZ)；差示焓分析，Modu lated DSC2910；X 射线单晶衍射仪，Bruker APEX-ⅡCCD；X 射线粉末衍射仪，Ricoh D/MAX-B；熔点仪，WRS-1B 数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；1.2 非对映异构体盐的制备在10 0m l 三口烧瓶中加入邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐 2.2 47g (8.97m m o l ) , 加入去离子水20 m l 和二氯甲烷10 m l，用10 % N a O H 水溶液调节p H =7 ～8 之间，分液，水层用二氯甲烷5m l 萃取两次。

常见有机物的制备实验 --2024年高考化学考点微专题(解析版)1

常见有机物的制备实验1(2023·辽宁·统考高考真题)2-噻吩乙醇(M r=128)是抗血栓药物氯吡格雷的重要中间体，其制备方法如下：Ⅰ．制钠砂。

向烧瓶中加入300mL液体A和4.60g金属钠，加热至钠熔化后，盖紧塞子，振荡至大量微小钠珠出现。

Ⅱ．制噻吩钠。

降温至10℃，加入25mL噻吩，反应至钠砂消失。

Ⅲ．制噻吩乙醇钠。

降温至-10℃，加入稍过量的环氧乙烷的四氢呋喃溶液，反应30min。

Ⅳ．水解。

恢复室温，加入70mL水，搅拌30min；加盐酸调pH至4~6，继续反应2h，分液；用水洗涤有机相，二次分液。

Ⅴ．分离。

向有机相中加入无水MgSO4，静置，过滤，对滤液进行蒸馏，蒸出四氢呋喃、噻吩和液体A后，得到产品17.92g。

回答下列问题：(1)步骤Ⅰ中液体A可以选择。

a．乙醇 b．水 c．甲苯 d．液氨(2)噻吩沸点低于吡咯( )的原因是。

(3)步骤Ⅱ的化学方程式为。

(4)步骤Ⅲ中反应放热，为防止温度过高引发副反应，加入环氧乙烷溶液的方法是。

(5)步骤Ⅳ中用盐酸调节pH的目的是。

(6)下列仪器在步骤Ⅴ中无需使用的是(填名称)：无水MgSO4的作用为。

(7)产品的产率为(用Na计算，精确至0.1%)。

【答案】(1)c(2) 中含有N原子，可以形成分子间氢键，氢键可以使熔沸点升高(3)2+2Na→2+H2↑(4)将环氧乙烷溶液沿烧杯壁缓缓加入，此过程中不断用玻璃棒进行搅拌来散热(5)将NaOH中和，使平衡正向移动，增大反应物的转化率(6)球形冷凝管和分液漏斗除去水(7)70.0%【解析】(1)步骤Ⅰ制钠砂过程中，液体A不能和Na反应，而乙醇、水和液氨都能和金属Na反应，故选c。

(2)噻吩沸点低于吡咯( )的原因是：中含有N原子，可以形成分子间氢键，氢键可以使熔沸点升高。

(3)步骤Ⅱ中和Na反应生成2-噻吩钠和H2，化学方程式为：2+2Na→2+H2↑。

(4)步骤Ⅲ中反应放热，为防止温度过高引发副反应，加入环氧乙烷溶液的方法是：将环氧乙烷溶液沿烧杯壁缓缓加入，此过程中不断用玻璃棒进行搅拌来散热。

硫酸氢氯吡格雷制备 -回复

硫酸氢氯吡格雷制备-回复硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病。

本文将逐步介绍硫酸氢氯吡格雷的制备过程，并说明相关的化学原理和实验步骤。

首先，我们需要准备以下化合物和试剂：苯胺（C6H5NH2），对氨基苯磺酸（C6H5NH2SO3H），三氯化磷（PCl3），硫酸（H2SO4），氯化氢（HCl），正庚烷（C6H14）。

制备硫酸氢氯吡格雷的第一步是合成氯吡格雷中间体4-氨基苯基氯化物（4-chlorobenzeneamine）。

在100 mL的圆底烧瓶中，加入10 g的苯胺，并将其冷却至0C。

然后，将20 mL的三氯化磷滴加入苯胺中，搅拌反应混合物1小时。

反应完毕后，将其加热至室温，并继续搅拌反应混合物2小时。

该步骤的产物是4-氨基苯基氯化物。

第二步是合成硫酸氯吡格雷的前体苯磺酰基氯吡啶（4-chloropyridine-2-sulfonyl chloride）。

在250 mL的圆底烧瓶中，加入13.6 g的对氨基苯磺酸和100 mL的正庚烷。

将烧瓶浸入水浴中，加热至沸腾，搅拌混合物30分钟。

然后，将300 mL的水滴加入混合物中，冷却至室温。

过滤得到白色沉淀，用正庚烷洗涤几次。

将白色沉淀干燥，得到对氨基苯磺酸。

接下来，在100 mL的圆底烧瓶中，加入9 g的对氨基苯磺酸和30 mL的四氯化碳。

然后，慢慢滴加15 mL的硫酸，并继续搅拌反应混合物30分钟。

将混合物冷却至0C，并缓慢加入13 g的三氯化磷。

反应完毕后，将其加热至55C，搅拌反应混合物3小时。

之后，将其冷却至室温，并用100 mL的醚提取产物。

将醚层洗涤几次，然后用浓盐酸溶液酸化，得到苯磺酰基氯吡啶。

最后，制备硫酸氢氯吡格雷的步骤是将苯磺酰基氯吡啶与氯化氢反应生成硫酸氢氯吡格雷。

在100 mL的圆底烧瓶中，加入1.44 g的苯磺酰基氯吡啶和30 mL的乙醇。

搅拌混合物，并慢慢滴加20 mL的氯化氢，反应30分钟。

然后，将反应混合物冷却至0C，得到硫酸氢氯吡格雷。

硫酸氯吡格雷生产工艺

硫酸氯吡格雷的合成1、合成路线[ 1 ]：[1]: Savi, P.; Maffrand, J.P.; Defreyn, G.; Frehel, D.; Badorc, A.; Herbert, J.M.; Kieffer, G.; Bernat, A.; Delebassee, D.; Clopidogrel Hydrogensulfate. Drugs Fut 1993, 18, 2, 107;[2]: Descamps, M.; Radisson, J. (Sanofi); Process for the preparation of an N-phenylacetic deriv. of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its intermediate of synthesis. EP 0446569;一）甲酯化NH2O O HCl +CH3OHSOCl2NH2OClO MeExact Mass =185 Molecular Formula =C8H8ClNO2Exact Mass =199 Molecular Formula =C9H10ClNO2投料配比：邻氯苯甘氨酸 80Kg氯化亚砜 75Kg甲醇 200Kg水 400Kg甲苯 650L氨水（20～25％） 120Kg片碱 50Kg操作过程：在500L搪瓷釜中投入200Kg甲醇。

氮气保护，盐水降温至-5℃，滴加75Kg氯化亚砜，控温-10～0℃，2小时滴完。

滴毕后升温至15～20℃，然后分次加入80Kg邻氯苯甘氨酸。

15～20min加完，加完后停氮气，开尾气吸收（0～-0.005Mpa）（吸收液用50KgNaOH和400Kg水配成）。

反应液升温0.5小时至30℃。

在30～35℃保温1小时，再缓慢升温4小时至58℃，并在58℃以上回流3小时。

改常压蒸馏，慢慢升温蒸出甲醇，蒸至大量固体析出至釜温80℃。

氯吡格雷的合成

２（一苯磺酰邻氯扁桃酸甲酯的制备Ｒ）氮气下，将二氯甲烷、４一二甲氨基吡啶、Ｒ）一邻氯扁（桃酸甲酯、乙胺以２：：２７ｖｗｗｗ的比例投入反应三０１１：（／／／）器内，冷却至０ｃ保持此温度下滴加苯磺酰氯的二氯甲烷Ｃ，
将二氯甲烷、，，，４５６７一四氢噻吩并［，３２一Ｃ吡啶以２：］０３（／的比例投入反应器内，拌下加入３％碳酸钾溶液、ｖｗ）搅０（一苯磺酰邻氯扁桃酸甲酯，Ｒ）比例为１：（／，５８ｗｗ）充分搅拌并加热回流４— ，５ｈ冷却，分层，有机层用水洗涤３次，无水硫酸钠干燥有机层后过硅胶床，用二氯甲烷洗涤硅胶，真空回收
牡丹皮的提取冷浸法优于渗漉法。结论
该工艺提取
关键词：速效心痛气雾剂；提取工艺；薄层扫描；牡丹皮
中图分类号：ｔ８．文献标识码：文章编号：６２—７３２１００００１４２：２Ａ１７７８（０２）１— ０４— ２
ｐｄｇｅｓｐｅａｅｈｕｈｅｔｆｆａｉｎ，ｕｆｎｌｔｎａｄｓｂｔｕｉｎｒａｔｎＲｅｕｔｎｎｌｓｏＴｅｔｔｌｙｅｄｏｉｏｒｌｗａｒｐｒｄｔｏｇｓｅｉｔｉｃｏｓｌｙａｉｎｕｓｉｔｅｃｉ．ｓｌａｄＣｏｃｕｉｎｏｏｔｏｏｓｈｏａｉｌｆｃｏｉｏｒｌｗｓ５％．ｌｐｄｇｅａ０

氯吡格雷的合成

硫酸为原料酸液的10%）。待混合均匀，装上回流冷凝管，在水浴上加热回流2.5h，得到（R）-邻氯扁桃酸甲酯。反应结束后，将反应液冷却至室温，用10%的碳酸钠溶液中和浓硫酸，蒸去甲醇加入一定量的二氯甲烷，用饱和碳酸钠中和未
反应完全的邻氯扁桃酸，二氯甲烷层水洗，蒸除溶剂后，得到浅
黄色油状液体。
2、（R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯的制备
应条件
（二）实验原理
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种血小板聚集抑制剂，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，1998年6月在美国首次上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001 年上市。临床用其硫酸盐，商品名Plavix(波立维)。
Cl H OH COOH
1
（二）实验仪器和试剂
仪器：250ml三口瓶一个、机械搅拌一台、加热器、温度计、冷凝管、量筒、200ml烧杯两个、铁架台一个、250ml分液漏斗一个、玻璃漏斗一个、旋转蒸发仪、水泵、油泵。
试剂：苯磺酰氯、（R）-邻氯扁桃酸、甲醇、浓硫酸、稀硫酸、盐酸三甲胺、盐酸、二氯甲烷、 4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、30%K2CO3、乙酸乙酯
间硝基苯磺酰氯（R）-邻氯扁桃酸甲酯盐酸三甲胺(CH3)3N-HCl 盐酸二氯甲烷磺酰化
调PH
萃取二氯甲烷层干燥过滤
将邻氯扁桃酸甲酯、盐酸三甲胺分别加入250ml三口烧瓶中，氮气保护，冰水浴，搅拌冷却至零摄氏度。（邻氯扁桃酸甲酯：盐酸三甲胺：间硝基苯磺酰氯为 1:1:1）把一定量的间硝基苯磺酰氯用二氯甲烷稀释，倒入滴液漏斗中，以1滴/秒的速度滴加。
CH3OH,H2SO4
Cl H

氯吡格雷关键中间体S-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成研究

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关于氯吡格雷体内的药动学过程的描述

关于氯吡格雷体内的药动学过程的描述【关于氯吡格雷体内的药动学过程的描述】1. 介绍氯吡格雷（Clopidogrel）是一种用于预防心脑血管疾病的抗血小板药物，被广泛应用于临床治疗中。

它通过抑制血小板聚集，减少血栓形成，从而降低心血管事件的发生率。

本文将围绕氯吡格雷在体内的药物动力学过程展开详细描述，帮助读者更深入地了解这一药物的作用机制以及在临床治疗中的应用。

2. 肝素的代谢氯吡格雷首先需要在体内被代谢为其活性代谢产物，这个代谢过程主要发生在肝脏中。

肝脏中的细胞色素P450酶系统起着至关重要的作用，它能将氯吡格雷代谢为其活性的二氢代谢产物。

这个代谢过程对于氯吡格雷的药效具有重要影响，也为我们解释了为什么一些患者对氯吡格雷的反应会有差异。

3. 药物的吸收和分布氯吡格雷口服后能够在消化道被有效吸收，但由于其受到肝脏的首过效应影响，生物利用度相对较低。

在体内的分布方面，氯吡格雷主要分布在血浆中，并且能够结合大约98%的血浆蛋白，这意味着在体内的很长一段时间内，只有少量的氯吡格雷能够以自由态存在，这对于维持其血浆浓度具有影响。

4. 药物的代谢和排泄经过肝脏的代谢后，氯吡格雷的代谢产物会进一步被排泄出体外。

其中70%的代谢产物通过尿液排泄，30%则通过粪便排泄。

了解氯吡格雷在体内的代谢和排泄过程，对我们合理使用该药物，避免不良反应产生具有重要意义。

5. 个人观点和理解我个人对氯吡格雷在体内药动力学过程的深入了解，不仅可以帮助医生更好地指导患者用药，还能够指导临床研究更加有效地开展。

在未来，相信随着对药物代谢、作用机制等方面认识的不断深入，将更有助于我们合理使用该药物，提高其治疗效果，减少不良反应的发生。

总结回顾通过对氯吡格雷在体内的药动力学过程的描述，我们了解到其在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。

深入了解药物在体内的过程，有助于我们更加全面、深刻地认识该药物，并指导其在临床中的应用。

以上就是对“关于氯吡格雷体内的药动力学过程的描述”的文章撰写，希望能够帮助您更好地理解这一主题。

硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究_魏会杰

墩禽咨丫申粤咨素杯 yf p}30111338582510呀之己Spsu15Xrorr nurnsxzrf-}VIpszrz znpujrusq ToI摘要氯吡格雷是一种新型的拮抗血小板聚集的药物，属于噻吩并吡啶类化合物。

其疗效明显，但是其生产技术有相当的难度。

本文对其合成路线以及合成工艺进行了进一步的研究。

(1)本文综合调研了合成硫酸氢氯吡格雷的文献和专利，选择了三条路线合成氯吡格雷。

路线一以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成了 e.e.值符合欧洲药典标准的硫酸氢氯吡格雷盐，首次使用纤维素柱测定硫酸氢氯吡格雷的 e.e.值，收率由 51%提高到了 60%，得到的（S）-硫酸氢氯吡格雷经分析是Ⅰ晶型。

路线二以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料经 Mannich 缩合等四步反应合成了(S)-硫酸氢氯吡格雷，在合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤中，经过合成条件的优化，得到的产物比旋度优于文献数据。

路线三以外消旋的(RS)-邻氯苯甘氨酸为原料，重点研究了甲酯化、与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯的亲核取代反应、与多聚甲醛发生 Mannich 缩合、中间体和外消旋(RS)-氯吡格雷进行拆分等反应条件的探索。

首次发现以 325 目的碳酸钾粉末为碱，乙腈为溶剂，过 325 目的 KI 作为催化剂，83℃回流 30h，以 77.34%的收率得到(RS)-(±)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。

摸索了产物(RS)-氯吡格雷的拆分条件，得到了 e.e.值 98.9%的单一构型硫酸氢氯吡格雷盐。

路线三的总收率为 25.35%，高于文献报道的收率 19.5%。

（2）本论文最后对得到的(S)-硫酸氢氯吡格雷进行了比旋度、干燥失重、有关物质和含量测定等质量检验，符合新药转正标准-硫酸氢氯吡格雷部分的规定。

关键词：(RS)-氯吡格雷, (S)-硫酸氢氯吡格雷，手性合成,手性拆分,工艺研究IIAbstractClopidogrel is one of the new thieno [3,2-c] pyridine derivatives, which caninhibit ADP-induced platelet aggregation.The effect of Clopidogrel is remarkable,butthe production techniques have considerable difficulty.This thesisis mainly focusedon the further study of the synthetic route and process of the Clopidogrel.(1)Three synthetic routes were selected on the basis of the comprehensiveresearch on the literatures and patents about the synthesis of Clopidogrel hydrogensulfate.The first route , e.e. values of Clopidogrel bisulphate confirmed to the Europeanpharmacopoeia standard was synthesized by (R)- 2-(2-Chlorophenyl)-2-(hydroxyl)acetic acid as raw material.The cellulose column was first applied for thedetermination of Clopidogrel hydrogen sulfate e.e. values. Theyield of (S) -clopidogrel hydrogen sulfate was raised from 51% to 60%. The crystal form of(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate which was synthesized by this route was form-Ⅰ.The second route,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate was synthesized by (S)-methyl-α-amino-α-(2-chl-orophenyl)acetate via four steps reactions includingMannich condensation etc. After optimizing the synthetic conditions，the specificoptical rotation of the intermediate (S)-(+)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate is superior to the literature data when this key intermediates wassynthesized.The third route,(RS)-α-amino-α-(2-chlorophenyl)acetic acid was usedas rawmaterial. In this route, the reaction conditions of methyl ester reaction,substitutereaction with 2-(2-Thieny)ethyl tosylat，Mannich reaction with paraformaldehydeand the chiral separate reaction of racemic (RS)-Clopidogrel etc were mainlyexplored.The intermediate (RS)-(±)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate hydrochloride was got in the yield of77.34%,and theconditions of this reaction were potassium carbonate powder as base who has passedthrough the 325 mesh sieve , acetonitrile as solvent, over a 325 mesh sieve KI ascatalyst, 83℃ refluxed for 30 hours and those conditions werefirst been reported.II IAfter gropping for the resolution conditions of final product (RS)-Clopidogrel,we get(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate salt with the e.e. value of98.89%.The total yieldwas 25.35% , higher than the yield of 19.5% reported in the literature. (2)Finally, quality inspection of the (S)-Clopidogrel hydrogen sulfate werecarried out,including the specific optical rotation,loss on drying,determination ofrelated substances and content determination.All of those indicators were conformedto the state pharmacopoeia commission on new drug obtainment of the provisions ofthe standard - Clopidogrel hydrogen sulfate parts.Key words: (RS)-Clopidogrel,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate,chiral synthesis,chiral resolution, process studyIV目录摘要......................................................................... .. (I)ABSTRACT................................................................... (II)1 前言 ........................................................................ . (1)1.1 课题背景......................................................................... (1)1.2 抗血栓药物简介 ........................................................................ .. (1)1.2.1 环氧化酶抑制剂(TXA2) ......................................................................... . (2)1.2.2 二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂—噻吩吡啶类 (3)1.2.3 血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂 (7)1.2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂......................................................................... (7)1.2.5 其他药物......................................................................... .. (8)1.3 总结......................................................................... (10)参考文献......................................................................... (10)2 硫酸氢氯吡格雷介绍......................................................................... .. (12)2.1 氯吡格雷开发研究介绍......................................................................... . (12)2.2 硫酸氢氯吡格雷理化性质......................................................................... (12)2.3 硫酸氢氯吡格雷药理药代学介绍 (13)参考文献......................................................................... (14)3 氯吡格雷合成路线及拆分文献综述 (15)3.1 主要合成工艺路线 ........................................................................ . (15)3.1.1 先合成再拆分法 ........................................................................ .. (15)3.1.2 先缩合后环合法 ........................................................................ .. (17)V3.1.3 先拆分后合成法 ........................................................................ .. (21)3.1.4 以手性源原料直接合成......................................................................... (25)3.1.5 合成路线总结......................................................................... .. (27)3.2 手性拆分介绍......................................................................... .. (27)3.2.1 手性介绍......................................................................... (27)3.2.2 手性化合物的得到方法......................................................................... (28)3.2.3 外消旋体的拆分方法 ........................................................................ . (29)3.3 本论文的研究目的与研究内容 ....................................................................31参考文献......................................................................... (33)4 结果与讨论 ........................................................................ (36)4.1 路线一的实验结果与讨论......................................................................... (36)4.1.1 路线一的介绍......................................................................... .. (36)4.1.2 化合物(R)-3-27 的重结晶条件优化 (36)4.1.3 氯吡格雷的成盐条件优化 ........................................................................384.1.4 (S)-硫酸氢氯吡格雷的晶型确认 (38)4.1.5 硫酸氢氯吡格雷 e.e.值测定的色谱条件探索 (40)4.1.6 路线一结果与讨论......................................................................... . (42)4.2 路线二的实验结果与讨论......................................................................... (43)4.2.1 路线二的介绍......................................................................... .. (43)4.2.2 2-（2-噻吩基）对甲苯磺酸酯的制备 (44)4.2.3 化合物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备 (47)4.3 路线三的试验结果与讨论......................................................................... (51)4.3.1 路线三的介绍......................................................................... (51)4.3.2 化合物(RS)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 (52)4.3.3 化合物(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备 (55)4.3.4 化合物(RS)-3-13 成盐酸盐的反应 (60)4.3.5 化合物(RS)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯的制备........................................................................... .. (61)V I4.4 路线三部分产物的拆分 ........................................................................ .. (65)4.4.1 中间体(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分 (66)4.4.2 外消旋氯吡格雷的拆分......................................................................... (70)4.5 质量检验部分 ........................................................................ (73)4.5.1 性状......................................................................... . (73)4.5.2 比旋度 ........................................................................ . (73)4.5.3 干燥失重......................................................................... (74)4.5.4 有关物质......................................................................... (74)4.5.5 含量测定......................................................................... (76)参考文献......................................................................... (78)5 实验部分......................................................................... . (80)5.1 实验仪器和试剂 ........................................................................ .. (80)5.1.1 实验仪器......................................................................... (80)5.1.2 实验试剂......................................................................... (80)5.2 化学实验......................................................................... . (81)5.2.1 化合物 3-19 的制备 ........................................................................ (81)5.2.2 化合物 3-32 的制备 ........................................................................ (81)5.2.3 化合物(RS)-3-13 的制备......................................................................... .. 815.2.4 化合物(RS)-3-31 的制备......................................................................... .. 825.2.5 化合物(RS)-1-4 的制备......................................................................... . (82)5.2.6 化合物(RS)-2-1 的制备......................................................................... . (82)5.2.7 化合物(S)-2-1 的制备......................................................................... (82)结论......................................................................... (84)附图清单和附图......................................................................... . (85)个人简历及攻读硕士期间发表的论文 (94)V II致谢......................................................................... (95)11 前言1.1 课题背景近年来，心脑血管疾病成为了世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手[1]。

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* 收稿日期:2003-09-08 基金项目 :教育部留学人员基金项目 (367-4) 作者简介:张青山(1962-),男,山西夏县人,俄罗斯化学博士,副教授,主要从事医药、农药和绿色化学工艺研究,在国内外学术会议和学术刊物上发表论文多篇 ,电话 :13910770046,E-mail:zhangqsh@。
21.1g 无色液体 ,收率 94.1% 。
1HNMR(CDCl3):δ=6.17(s,H,与 Cl相连的
CH)。
1.2.5 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯(V)的合成
参照1.2.3 节,在室温搅拌下,向 50 mL 甲醇
和 9.7g 三乙胺的混合物中滴加 22.3gα-氯 (2-氯 )
[2] BouissetM,RadissonJ.Processforthepreparationofphenylaceticderivativesofthienopyridines[P].EP:420706,1991-04 -03.
[3] AubertD,FerrandC,MaffrandJP.Thieno[3,2-c]pyridine derivativesandtheirtherapeuticaluse[P].EP:99802,198402-01.
溴甲烷在水和二氧杂环己烷混合体系下低温搅拌
19h,酸化后得到α-溴(2-氯)苯乙酸,酯化后得到α溴(2-氯)苯乙酸甲酯,收率 57%[2];(2)2-氯扁桃酸与五氯化磷程序升温至120 ℃反应2h,浓缩后提纯得到α-氯(2-氯)苯乙酸,酯化后得到α-氯 (2-氯)苯乙酸甲酯,收率45% 。 [3] 但是上述两种方法都有不足之处:方法(1)反应时间过长,收率低;方法 (2)所用原料 2-氯扁桃酸价格昂贵 ,产品收率过低。
将85.3g 邻氯苯乙酸 (0.5 mol)加到 180 mL 亚硫酰氯中,回流搅拌1h 至无 HCl放出为止。蒸馏除去未反应的亚硫酰氯,然后在 0.8kPa压力下收集 89～91 ℃ 馏分,得 92.6 g 无色液体,收率 98.0% 。
1HNMR(CDCl3):δ=3.83(s,2H,CH2)。 1.2.2 α-溴(2-氯)苯乙酰氯(Ⅱ)的合成
第21卷第3期 2004年3月
医药与日化原料
精细化工
FINECHEMICALS
氯吡格雷中间体的合成*
Vol.21,No.3 Mar.2004
张青山,邹江
(北京理工大学化工与环境学院,北京 100081)
摘要:以邻氯苯乙酸为原料,合成了抗血小板凝结药氯吡格雷的两种重要中间体α-溴 (2-氯)苯乙酸甲酯和α-氯 (2-氯)苯乙酸甲酯。邻氯苯乙酸与亚硫酰氯回流1h,得到邻氯苯乙酰氯(Ⅰ);Ⅰ 与 Br2 在 130 ℃ 下反应 2h 得到α-溴代邻氯苯乙酰氯 (Ⅱ ),Ⅱ 在三乙胺催化下与甲醇反应 1h,得到α-溴 (2-氯 )苯乙酸甲酯 (Ⅲ ),总收率 93% ; Ⅰ与 SO2Cl2 在124 ℃下反应得到α-氯代邻氯苯乙酰氯 (Ⅳ ),然后再与甲醇反应,得到α-氯 (2-氯 )苯乙酸甲酯 (V ),总收率 92% 。关键词 :α-溴 (2-氯 )苯乙酸甲酯 ;α-氯 (2-氯 )苯乙酸甲酯 ;氯吡格雷中图分类号:R973.2 文献标识码:A 文章编号:1003-5214(2004)03-0195-02
SynthesisofIntermediatesofClopidogrel
ZHANG Qing-shan,ZOUJiang
(SchoolofChemicalEngineeringand Environment,BeijingInstituteof Technology,Beijing100081,China)
Abstract:Methylα-bromo-o-chlorophenylacetateandmethylα-chloro-o-chlorophenylacetate,two importantintermediatesofclopidogrel,werepreparedstartingfromo-chlorophenylaceticacid, whichwasrefluxedfor1h withthionylchloridetogiveo-chlorophenylacetylchloride(Ⅰ).αBromo-o-chlorophenylacetylchloride(Ⅱ)waspreparedbythereactionofⅠ andbromineat130 ℃ for2h.EsterificationofⅡinmethanolwithtriethylamineascatalystgavemethylα-bromoo-chlorophenylacetateintotalyieldof93%.α-Chloro-o-chlorophenylacetylchloride waspreparedbythereactionofⅠ andsulfurylchlorideat124 ℃;afteresterification,methylα-chloroo-chlorophenylacetatewasobtainedintotalyieldof92% . Keywords:methylα-bromo-o-chlorophenylacetate;methylα-chloro-o-chlorophenylacetate;clopidogrel Foundationitem:TheprojectsponsoredbythescientificresearchfoundationforthereturnedoverseasChinesescholars,stateeducation ministry(367-4)
在装有温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的 50 mL 三颈烧瓶中,加入 18.9g2-氯苯乙酰氯 (0.1 mol),油浴升温至 130 ℃。搅拌条件下缓慢滴加 16.0g用浓硫酸干燥过的液溴 (0.1 mol);在前一滴颜色褪去之后再加第二滴。约 1h 加完,保温继续搅拌1h。然后在 0.8kPa压力下收集112～114 ℃ 馏分 ,得 25.5g 无色液体 ,收率 95.2% 。
苯乙酰氯(0.1 mol),在 0.4kPa压力下收集 117～
119 ℃馏分,得21.9g无色液体,收率接近100%。
1HNMR(CDCl3):δ=3.78(s,3H,OCH3),δ=
6.17(m,H,与 Cl相连的 CH)。
2 结论
(1)以邻氯苯乙酸为原料合成了氯吡格雷的两个重要中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯和α-氯(2-氯) 苯乙酸甲酯。与文献方法相比,本文方法收率大幅提高(分别由 57% 和 45% 提高到 93% 和 92%);成本降低 ;工艺条件简化 ;适合工业化生产。
宜。合成路线如下:
Br
%
%
CHBrCOCl
CHCOOCH3
, ,
, ,
%%-Br→2 + %
+
, ,
CH2COOH
SOCl2
%
---→+
, ,
CH2COCl
% %
%
-%%
Cl Ⅱ
CH3OH -(-Et-)-3N→+ %
Cl
Ⅲ
Cl
Cl
%
Cl
Ⅰ
% % %%-S-O-2-Cl2→+
ห้องสมุดไป่ตู้
, ,
CHClCOCl
CH3OH
1HNMR(CDCl3):δ=6.27(s,H,与 Br相连的 CH)。 1.2.3 α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯(Ⅲ)的合成
在室温搅拌条件下,向 50 mL 的甲醇和 9.7g 三乙胺的混合物中滴加25.5gα-溴 (2-氯 )苯乙酰氯 (0.095mol),约30min加完,升温至50 ℃,继续搅拌30min。减压除去未反应的甲醇。然后加入 50 mL 二氯甲烷和 50 mL 水,分出有机层,干燥,减压除去二氯甲烷。在 0.4kPa 压力下收集 120～121 ℃ 馏分 ,得 25.0g 无色液体 ,收率接近 100% 。
%
-(-Et-)-3N→+
Cl
, ,
% CHCOOCH3
%
Cl
1 实验
1.1 试剂和仪器核磁共振谱用 ARX-400(Bruker)型核磁共振
仪测定。邻氯苯乙酸为工业品 (质量分数 )99%), 其他试剂均 AR。 1.2 合成步骤 1.2.1 2-氯苯乙酰氯(Ⅰ)的合成[4]
[4] 邢其毅,徐瑞秋,周政,等.基础有机化学 [M].北京:高等教育出版社 ,1994.590-591.
1.2.4 α-氯(2-氯)苯乙酰氯(Ⅳ)的合成
氯吡格雷,化学名 (s)-α-(2-氯苯基 )-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯,是一种新型高效安全的抗血小板凝结药物。大量临床实验表明, 它具有药效显著、安全和耐受性强等优点 ,具有良好的市场前景。 [1]