肺癌靶向治疗专家共识

? R0S1 是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发 现的NSCLC 驱动基因，在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%，年 轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且 常与其他驱动基因无重叠。
? R0S-1 融合基因与 ALK融合基因的临床特征非常相似，目前 最常用的检测方法是FISH法。
中位PFS
9.8 vs 6.4 月 9.6 vs 6.6月
10.8 vs 5.4 月
13.1 vs 4.6 月 9.7 vs 5.2 月 11.1 vs 6.9 月 11.0 vs5.6 月
2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者, 吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR 突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48，P ＜0.0001）
? 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 ? 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因 ? R0S-1融合基因
? EGFR 基因突变状态是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR-TKI ）治 疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子
? 突变通常发生于外显子 18～21，其中19外显子 缺失及21外显 子L858R点突变是最常见的对 EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR 敏感突变）
? 非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%
? 腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%~70%
? 而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率
? 因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识
? DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变 ，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿 瘤细胞的比例至少不低于30%
? 基于实时荧光定量 PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测 序法更加敏感，可检测样品中 1.0% ? 0.1% 的突变基因，更 适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。 ARMS 方法操作 简单，是目前临床上较常用的方法，但只能检测已知的突 变，检测费用较高
间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因
? ALK融合基因是新发现的 NSCLC驱动基因，ALK融合基因主要 出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与 EGFR 基因 突变不同时存在于同一患者
? NSCLC 患者中 ALK 融合基因的发生率约为 5% ，而在 EGFR 、 KRAS 、HER2 或TP53 等基因无突变的 NSCLC 患者中， ALK融合 基因阳性率达 25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者 中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%
晚期非小细胞肺癌的靶``向````治疗
? NSCLC占肺癌的85％以上，大部分就诊时已属晚期
? 化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平 台，毒性及不良反应也限制了临床应用
? 靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受 关注和最有前途的治疗手段之一
? 驱动基因检测 ? EGFR-TKI一线治疗 ? EGFR-TKI维持治疗 ? EGFR-TKI耐药后治疗策略
0
0
12
? EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：OS 35.9个月 ? EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 25.4个月 ? 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月
24
36
48
60
时间 (月)
NEJ002 研究
PFS研究结果
NEJ002 研究
OS研究结果
吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案
吉非替尼治疗 EGFR突变阴性 患者是无效的
吉非替尼应该只用 于EGFR突变的 NSCLC患者
这是一个具有里程碑 意义的靶向治疗研究， 开启了真正意义的肺 癌个体化治疗之门
WJTOG3405研究
100
80 (%) 60 S O 40
20 P=0.223
2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的 WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLC患者，一线 吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P＜0.001）
? 目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技术（ FISH） 、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学法（IHC）
? FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂 贵，不适用于ALK阳性患者的筛查
? 实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高
? IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与 FISH结果 的吻合率达到 98.8% ，可重复性达 99.7% ，已经获 CFDA 批准 用于诊断ALK阳性的NSCLC患者
? NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测 ? EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法 ? 对于没有 EGFR 基因突变的患者，建议进行 ALK和R0S-1 融合
基因检测 ? 建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0Sห้องสมุดไป่ตู้1基因检测
EGFR-TKI治疗 ``````
? 一线治疗 ? 维持治疗 ? 二线及后续治疗 ? EGFR-TKI耐药后的治疗
研究
IPASS WJTOG 3405
NEJGSG002
OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6
RR
71% vs 47% 62% vs 32%
73% vs 30%
83% vs 36% 58% vs 15% 61% vs 22% 67% vs 23%
2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期 NSCLC 的Ⅲ期前瞻性随机临床研究
入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼 vs. 吉西他滨+卡铂 结果：PFS—13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。 生物标志物分析结果：
1、EGFR类型（19外显子缺失 HR=0.13；21外显子突变 HR=0.26）， 厄洛替尼治疗均可获益；