流行病学研究中的偏倚及其控制

(四)样本水平的变异性
样本（研究）水平的变异性是指通过不同样本的 研究所得结果的差异性。为什么高水平的血清总 胆固醇是不利的或不健康的？这可以在关于血清 总胆固醇与心血管死亡风险呈正相关的研究中找 到答案，如Framingham心脏研究。 但是，研究通常不能针对整个总体人群来进行， 而是通过样本人群来进行，这就引入了抽样变异 （误差）。通过不同样本的研究所得的关于总体 结果的估计值会有不同，如果排除测量误差，这 些样本的估计值与总体真实值（用各样本估计值 的均值代表）的差异，就是抽样误差。当样本含 量增大时，抽样误差就会减少。
流行病学研究中的偏 倚及其控制
一、 研究结果的变异性
（一）变异性概述
研究结果包括描述性和分析性数据（指标）的变动或 波动，称为研究结果的变异性(variability)。它可存在 于不同的水平，包括个体水平、群体水平和样本（研 究）水平。
表 8-1 变异性的水平和来源 变异性水平 变异的来源 个体 个体生物学变异，测量误差 群体 个体间遗传学变异，环境变异，测量误差 样本（研究） 抽样方式，样本大小，测量误差
（二）内部真实性
内部真实性（internal validity）是指研究结果 与实际研究对象真实情况的符合程度。它回答 一个研究本身是否真实或有效。如果一个研究 针对实际研究对象提供了真实的描述频率或效 应估计值，即随机误差和系统误差较小，则该 研究是真实或有效的。如果一个研究本身是不 真实或无效的，则很难再应用到其他人群。 改善内部真实性的措施有：限制研究对象的类 型和研究的环境条件。因为这样可以降低群体 水平的变异性，或者使因果机制趋于一致等。 这些措施可能限制研究结果应用到其他人群， 也就是使下述的外部真实性受限。
三、外部真实性
外部真实性（external validity）是指研究结果 与推论对象真实情况的符合程度，外部真实性 又称为普遍性（generalizability）。它回答一 个研究能否推广应用到研究对象以外的人群。 如果研究对象对于推论对象的代表性不好，尽 管它的内部真实性可能好，但它的外部真实性 则肯定差。 增加研究对象的同质性，如限制类型如年龄、 职业、体质特征或疾病分型等，可以改善内部 真实性；而增加研究对象的异质性，使得研究 对象的代表性范围扩大，则可以改善外部真实 性。在实际研究确定对象时，需要综合平衡考 虑研究对象的同质性和异质性问题。
二、 研究的真实性
（一）真实性概述
研究的真实性或效度（validity）是指研究收集的 数据、分析结果和所得结论与客观实际的符合程 度。如果研究结果与客观实际存在不符合的地方， 这就是研究误差，它是研究真实性的反面。 研究误差可以分为系统误差和随机误差两部分： 系统误差是指有固定方向和固定大小的误差，来 自于对象选取、测量和统计分析等的方法学缺陷； 而随机误差没有固定方向和固定大小，一般呈正 态分布，来自于随机抽样变异和测量随机变异等。 研究真实性的反面应当包括系统误差和随机误差 两部分。
在图8-2的示例中，研究A和研究B中膳食改良 组五年内发生心机梗死的风险为9%，而降胆 固醇药物组为6%。研究A样本较小（200人）， 两组效应指标（心肌梗死风险）的95%可信 限较大，从而发生重叠，统计检验无显著性差 异 。研究B样本较大（2000人），两组效应指 标（心肌梗死风险）的95%可信限较小，从 而未发生重叠，统计检验有显著性差异。一般 而言，研究样本越大，效应估计值的抽样误差 越小（95%可信限越小），统计检验能发现 的两组间效应差值越小。如果研究样本非常大， 两组间差异很小的效应值也会有统计学显著差 异，但这很少有生物学或临床意义。
(三)群体水平的变异性 1.群体水平的变异性可以看成是各个体的累计变 异，因为构成群体的各个个体具有不同的遗传 素质并受到不同的环境影响。 2.群体的变异程度常常大于个体的变异。一般可 根据群体的变异范围来确定“正常值”范围， 用于判定个体测得值是否“正常”。如某病人 的血清总胆固醇得到一个确定的测得值，可以 根据群体血清总胆固醇的变异范围，判定该病 人的总胆固醇是否处于“正常”水平。 3.群体水平的变异性也受到测量误差的影响。
1.描述性结果的样本变异性 可以示例如图8-1。
源群体 180，174，215，305 233，276 276，146，195 276 205，188，190，295 295 170，164，248 248，162 248 220，219，228，250 250
样本 A 305，276，195，215，170 样本 B 295，146，220，162，228 295 样本 C 219，164，190，188，233
100人 140人 40人
因A入院（50%）
400人
因B入院（20%） B病（X+） （200人） B病（1000人） B病（X-） （800人） 因X入院（40%）
40人 104人 64人
因B入院（20%）
160人
因不同住院率而住院的A、B病患者及其与因素X的关系 疾病 暴露于X 非暴露X 合计 X暴露率 A：对照 140 400 540 25.9% B：病例 104 160 264 39.4% 合计 244 560 804 30.4% OR=1.86 x2=15.215 P<0.001
（二）选择性偏倚的种类
1.入院率偏倚（ bias） 1.入院率偏倚（admission rate bias） 入院率偏倚
亦称伯克森偏倚（Berkson s bias）， ），是 亦称伯克森偏倚（Berkson’s bias），是 指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时， 指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时， 由于入院率的不同而导致的偏差。 由于入院率的不同而导致的偏差。
高胆固醇率 = 40%
=20%
高胆固醇率 = 25% （>240mg/dL） 图 8-1 源群体与样本高胆固醇率的样本变异性示例
=0%
在图8-1的示例中，源群体高胆固醇率为 25%，样本A为40%，样本B为20%，样 本C为0%。如果增大样本含量，样本的 变异性会减少，样本的高胆固醇率对群 体的代表性会增大。
72 230 302
3.检出偏倚 3.检出偏倚 或称检出症候偏倚（detection signal bias），指某因素与某疾病在病因学上虽无 关联，但由于该因素的存在而引起该疾病症 状或体征的出现，从而使患者及早就医，接 受多种检查，导致该人群较高的检出率，以 致得出该因素与该疾病相关联的错误结论。 在对一些慢性疾病如肿瘤、动脉硬化、 结石等进行病因研究时，这种偏倚的意义特 别重要。
(二)个体水平的变异性
个体水平的变异性是指某个体特征测得值的 变化，它可以是个体真值随时间的改变，也 可以是由于测量误差引起的变化。个体水平 测得值的变异来源归纳于表8-2。
变异来源 个体状态 测量误差 表 8-2 个体水平测得值的变异来源 特 点 日间变异， 年龄、 膳食或运动改变， 环境因素 （季节、 温度等） 仪器标度差，仪器精密度差，仪器读数或记录错误
2.分析性结果的样本变异性
研究 A（研究对象 200 人，随机分配到两组）
可以示例如图8-2。
膳食改良组 降胆固醇药物组
0
5
10
15
五年内发生 心肌梗死风险（%）
研究 B（研究对象 2000 人，随机分配到两组） 膳食改良组 降胆固醇药物组
0
5
10
15
五年内发生 心肌梗死风险（%）
图 8-2 膳食与药物预防心机梗死的样本变异性示例
A、B病患者及其与因素X的关系 病患者及其与因素X 暴露于X 非暴露X 疾病 暴露于X 非暴露X A：对照 200 800 B：病例 200 800 合计 400 1600 OR=1.00 P>0.05 合计 1000 1000 2000 X暴露率 20% 20% 20%
因A入院（50%） A病（X+） （200人） 因X入院（40%） A病（1000人） A病（X-） （800人）
例如：研究绝经期妇女服用雌激素与子宫内膜 癌的关系，初步结果显示服用雌激素可使子宫内膜 癌发生增多，两者有相关关系，或认为服用雌激素 是子宫内膜癌的危险因素。但经仔细分析，特别对 子宫内膜癌的发现进行观察，揭示出服用雌激素会 导致绝经期妇女不规则的子宫出血，而子宫出血作 为一种诊断信息，使她们及时就诊寻求原因，从而 大大增加了子宫内膜癌的发现机会。末服用雌激素 的妇女中，一旦发生子宫内膜癌，常无明显症状， 而未能及时就诊，以致发现较晚。从而高估了雌激 素与子宫内膜癌的关系。
研究误差中的系统误差部分，称为偏倚 （bias）。研究的可靠性或信度（reliability） 亦称精密度（precision），就是反映研究结果 中随机误差大小的程度，随机误差小则研究信 度高。 随机抽样误差可以用统计学方法来估计，并且 可以通过增大样本含量来减少。测量数据的真 实性可用真实性指数（index of validity, IV）， 或某方面的真实性指标如灵敏度或特异度等来 表示。 变异可以是真实的（如生物学个体变异），而 反映研究误差的变异肯定是不真实的。
变异的来源可以分为两个层次： 1.生物学（真实）变异和测量变异：生物学变异 反映真实的客观变异，测量的变异反映测量过 程的误差。例如，在个体水平上，某病人的血 压真值在一段时间内本身存在波动（生物学变 化）；同时在血压的测量过程中，又存在一定 的测量误差（测量变异）。该病人的血压值的 总变异就包含生物学变异和测量变异。 2.随机变异和系统变异：随机变异（误差）的绝 对值和方向（符号）交错变化，并呈有界范围 的正态分布。系统变异（误差）的绝对值和方 向保持恒定。上述的测量误差，就可以再分出 随机误差和系统误差。
真实性、 第一节 真实性、偏倚和机遇
三、 研究的偏倚
研究误差中的系统误差部分，称为偏倚 （bias）。最著名的早期偏倚研究是Berkson 做的，他在1946年证实了采用医院病人对象 的病例对照研究容易遭受潜在的选择偏倚，这 种偏倚来自于病人入院风险同病人的多种状况 有关，又称为Berkson偏倚。 1976年Miettinen详细讨论了偏倚的定义，并 给出了分类框架，这就是被广泛接受的选择偏 倚、信息偏倚和混杂偏倚三分类。