实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
相转移催化法合成扁桃酸
（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂 采用微波辐射技术，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，四丁基 溴化铵(TBAB)为相转移催化剂合成扁桃酸的最佳工艺条件为：n(苯甲醛)： n(氯仿)：n(氢氧化钠)：n(四丁基溴化铵)=1：1．89：6．38：0．05，微 波辐射功率为500 W，反应时间为15 min，反应温度为60℃。在此条件下扁 桃酸的收率可达87．9％。该合成方法的反应速率比其他方法快，产物收率 提高了9．9个百分点，具有潜在的工业应用前景。
所用试剂对比：
（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂 试剂：苯甲醛，三氯甲烷 仪器：红外光谱仪，磁力搅拌器，循环水真空泵
（五）以叔胺作催化剂 试剂：苄基三乙基氯化铵（TEBA），自制；四丁基溴化铵（TBAB）；十 六烷基三乙基溴化铵（CTMAB）；四甲基氯化铵；聚乙二醇- 1000（PEG - 1000）；辛可尼；盐酸麻黄碱；（ + ）- N - 苄基氯化辛可尼，自制 仪器：核磁共振仪，户外光谱仪，蒸馏装置
小结
合成扁桃酸异构体的过程中，反应底物的结构可能对合成的过程 没有多大影响。而溶剂对该反应的反应体系则有很重要的作用。在没 有溶剂存在的条件下，手性催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。在 有外加溶剂存在的条件下，手性催化剂能够诱导扁桃酸的不对称合成 。但是溶剂的改变、反应时间的改变以及催化剂用量的改变对催化效 果有很大的影响。当溶剂的极性过大时，溶剂化作用开始加强，产物 的旋光纯度就开始减小直至为零。 国内有关单位进行了开创性的工作，基本方式为采用固定化的基 因工程酶，进行连续化的不对称合成，已完成了小试研究，产品的光 学纯度达到99％一100％，其产业化具有重大意义。
用苯、甲苯作溶剂，反应时 间为2h，催化剂用量为5％ 时，扁桃酸的比旋光度分别 为-3．3°、-1．6°。我们 延长反应时间至4h，溶剂为 苯，催化剂用量为5％，结 果发现此时产物的旋光度为 零。由此可知，延长反应时 间，将使产物的旋光纯度减 小。这可能是因为扁桃酸在 氢氧化钠溶液中发生了消旋 化。综合多篇文献，在没有 微波辐射下反应时间选5h为 佳。
扁桃酸制备
扁桃酸的制备【实验目的】1. 通过扁桃酸的合成进一步了解相转移催化反应。
2. 进一步认识卡宾的形成和反应。
【实验原理】扁桃酸有名苦杏仁酸，是有机合成的中间体，也是口服治疗尿路感染的药物。
他含有一个手性碳原子，化学方法合成得到的是外消旋体。
用旋光性的碱如麻黄素可拆分为具有旋光性的组分。
扁桃酸传统上可用扁桃腈[C 6H 5CH(OH)CN]和α，α-二氯苯乙酮(C 6H 5COCHCl 2)的水解来制备，但反应合成路线长、操作不便且欠安全。
本实验采用相转移催化反应，一步可得到产物，显示了PTC 反应的优点。
反应式如下+C 6H 5CH O CHCl 3C 6H 5CHCO 2H OH *H +反应机理一般认为是反应中产生的二氯卡宾与苯甲醛的羰基加成，再经重排及水解生成扁桃酸。
C 6H 5CH O C 6H 5H CO Cl Cl C 6H 5CHCOCl Cl C 6H 5CHCO 2H OH 2OH -+【药品】苯甲醛(新蒸)、氯仿、TEDA 、氢氧化钠、乙醚、硫酸、甲苯、无水硫酸钠、无水乙醇。
【实验步骤】在50 mL 装有搅拌器[1]、回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入 3.0 mL(3.15g ，0.03 mol)苯甲醛、0.3 gTEBA 和6 ml 氯仿。
开动搅拌，早水浴加热，带温度上升至50~60℃，字冷凝管上口慢慢滴加由5.7 g 氢氧化钠和5.7 mL 水配置的50%的氢氧化钠溶液[2]。
滴加过程中控制反应温度在60~65℃，约需 45 min 加完。
加完后，保持此温度继续搅拌1 h [3]。
将反应液用50 mL 水稀释，用20 mL 乙醚分2次萃取，合并萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。
此时水层为亮黄色透明状，用50%硫酸算话至PH为2~3后，再每次用10 mL乙醚萃取2次，合并酸化后的醚萃取液，用等体积的水洗涤1次，醚层用无水硫酸钠干燥。
在水浴上蒸去乙醚，并用水泵减压抽滤净残留的乙醚[4],得粗产物约2 g。
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
实验八相转移催化法制备dl扁桃酸dl扁桃酸Mandelic acid 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α羟基苯乙酸等。
它是重要
的化工原料在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃
酸酯、滴眼药羟苄唑等。
以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈
醇扁桃腈再水解制得。
该法路线长操作不便劳动保护要求
高。
采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得既避免了使用
剧毒的腈化物又简化了操作收率亦较高。
一、目的与要求
1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。
2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。
3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。
二、实验原理在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应这些
反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回
收和后处理麻烦而且不能适合所有的反应。
1965年MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中
的性质从而加快了反应速率提高了收率简化了操作并使一
些难以进行的反应顺利完成从而开辟了相转移催化这一新
的合成方法。
近20年来相转移催化技术在药物合成中的应
用日趋广泛。
常用的相转移催化剂主要有两类即季铵盐类
和冠醚类。
本实验采用季铵盐TEBA为相转移催化剂。
其
原理是在50的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿季
铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层继而季铵碱夺去氯
仿中的一个质子而形成离子对R4N·CCl3然后发生α消除和。
DL扁桃酸的合成
Figure 1 另外，值得一提的是相转移催化剂除了用季胺盐以外，也有利用冠醚的。利用冠醚的相 转移催化剂通常得到的结果比季胺盐的要稍好。
2.4 乙醛甲酸缩合法
作为邻羟基扁桃酸是扁桃酸的重要衍生物之一， 它可以通过取代酚与乙醛甲酸或乙醛甲 酸酯缩合而(如 Scheme 4)[14]。这些方法可以得到 80%左右的收率。此外，除了报道它们的 消旋体外， 也有人尝试利用这种合成法通过不对称合成的方式得到手性的邻羟基扁桃酸， 对 于特定的底物最高可以得到 95%ee[15]。另外，也有人报道过萘酚与乙醛甲酸缩合得到类扁 桃酸[16]。
1. 引 言
扁桃酸(mandelic acid)，又称苦杏仁酸，或α-羟基苯乙酸。它是重要的有机合成中间 体，同时，由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。扁桃酸也 是合成许多抗生素的中间体。另外，由于扁桃酸具有手性分子，其具有光学活性的单体常常 是合成许多手性药物的中间体，因此，它在医药合成中具有广泛的用途[1]。关于扁桃酸的合 成，早期采用的方法主要有两种：一是苯甲醛氰化法，它通过合成的羟基苯乙腈直接水解， 就可以得到扁桃酸[2]；二是苯乙酮衍生法，它通过苯乙酮氯代成α,α—二氯苯乙酮，然后再 水解，便得到产物扁桃酸[3]。早期的这两种方法各有缺点，因而人们一直在探索改进扁桃酸 的合成方法。相转移催化(PTC)是有机化学领域中的一项重要进展，自60年代末提出至今， 已广泛应用于有机合成的许多领域。 A.Merz于1974年报导了用PTC反应合成扁桃酸(Mandelic acid)及其两个同系物，对甲基扁桃酸和对甲氧基扁桃酸。由于此法也适用于其他的取代芳 香醛，因此，利用相转移催化剂催化氯仿对芳香环取代反应得到相应的扁桃酸衍生物，此法 提供了合成扁桃酸同系物的方便路线[4]。此外，也有报道利用Friedel–Crafts法制备手性的扁 桃酸[5-11]。 下面分别介绍上述四种方法：
相转移催化剂催化合成DL-扁桃酸
别处于互不相溶的两种溶剂（ 液 一液两相体系或 固 一液两相体系） 中的物质发生反应。反应时 ， 催化剂把一 种 实 际参加 反应 的实 体 （ 如负离 子 ） 从 一相 转 移 到 另一 相 中 ， 以便 使 它 与底 物 相 遇 而发 生 反应 。现 阶 段 随着 人 们对 实验 工艺 和反 应条 件 的不断 改进 ， 相转移 催化 法 也成 功地 应 用 于扁 桃酸 的合 成 ， 并 且 收 到 了很 好 的效 果， 大大地提高了扁桃酸的得率 。目前常用相转移催化剂有 ： 阴离子作反应物时 ， 相转移催化剂常常是季铵盐 （ 四级铵盐 ） 、 季鳞盐 、 锍盐或砷盐； 阳离子作反应物时 ， 相应 的相转移催化剂往往是冠醚或穴醚等 Ｉ ６ Ｊ 。本实
验 中我们采 用 了一种 新 的季铵 盐类 相转 移催化 剂 四 乙基 溴 化铵 ， 应用于 Ｄ Ｌ一扁桃 酸 的合成 中取 得 了较 好 实
验效果。
１ 实验方 法
１ ． １ 主要 实验仪 器及 试剂
Ｄ Ｆ— ｌ ｘ型集热式磁力加热搅拌器 （ 江苏金坛市金城国胜实验仪器厂） ； Ｄ Ｚ Ｔ Ｗ 型电子调温 电热套（ 河北 黄骅市新兴电器厂 ） ； 搅拌器（ 上海南汇电讯器材厂 ） ； Ｎ Ｉ Ｃ Ｏ Ｌ Ｅ Ｔ一 ３ ７ ０红外光谱仪（ Ｎ ｉ ｃ ｏ ｌ ｅ ｔ 公司制造 ） 。 苯 甲醛 （ 化 学纯 ， 天津 市化 学试 剂二 厂 ） ； 三氯 甲烷 （ 分析纯 ， 北 京市 大兴 区安定 镇工 业 东 区 ） ； 四 乙基溴 化 铵（ 分析纯， 国药集团） 。 １ ． ２ 实验 方法
４ ６・
０ ． ４ ６ ｇ四 乙基 溴 化铵 ， 水浴 加热并 搅 拌 。 当温 度 升至 ５ ６ ￣ Ｃ时 ， 开 始 自滴 液 漏 斗 中加 入 ７ ０ ｍＬ ３ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ％ 的 氢氧 化 钠
相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究
扁桃 酸 （ ｍ ａ ｎ ｄ ｅ ｌ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ） 具 有 较 强 的 抑 菌 作 用， 可用于 治疗 泌尿 系统等 疾病 ， 它在 医药 合成 中 具有 广 泛 的 用 途 ． 用 于合 成 环 扁 桃 酸 酯 、 头 孢 羟 唑、 羟苄 唑 、 匹莫 林 以及 一些 抗 生 素类 药 物． 也 用
２ ０ １ ６年 １ １ 月
文章编号 ： １ ０ ０ ７ － ２ ８ ５ ３ （ ２ ０ １ ６ ） １ １ － ０ ０ １ ５ — ０ ５
相 转移 催化 法合 成扁 桃 酸 的工 艺研 究
于 丽颖 ， 罗亚楠 ，郑 凤 梅
（ １ ． 吉林化工学院 化学 与制药工程学 院， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ ２ ； ２ ． 吉化炼油厂 ， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ １ ）
基本相符． 关 键 词： 扁桃 酸 ； 十六烷基三 甲基溴化铵 ； 一 环糊精 ； 相转移催化
文 献 标 志码 ： Ａ Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． １ ６ ０ ３ ９ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｅ ｎ ２ ２ — １ ２ ４ ９ ． ２ ０ １ ６ ． １ １ ． Ｏ Ｏ ４ 中 图分 类 号 ： ０ ６ ２ ２ ． ５
第３ ３卷
第 １ １ 期
吉 林 化 工 学 院 学 报
Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ Ｊ Ｉ Ｌ Ｉ Ｎ Ｉ Ｎ Ｓ Ｔ Ｉ Ｔ Ｕ Ｔ Ｅ ＯＦ Ｃ ＨＥ Ｍ Ｉ Ｃ Ａ Ｌ Ｔ Ｅ Ｃ Ｈ ＮＯ Ｌ Ｏ Ｇ Ｙ
பைடு நூலகம்
Ｖ０ １ ． ３ ３ Ｎｏ ． １ １ ＮＯ Ｖ ． ２ ０１ ６
产物产率的影响． 在单因素实 验的基础上 ， 根据 Ｂ ｏ ｘ — Ｂ ｅ ｎ ｈ ｎ ｋ ｅ ｎ设计原 理 ， 设 计三 因素三水平 响应 面分析 法， 建立二 次多项式 回归方程 的预测模型 ， 获得最佳工艺参数 ： 反应温度 ８ ０℃ ， 反应 时间 ２ ． １ ６ ｈ ， 催化剂 用量 ７ ． ５ ４％（ Ｃ Ｔ Ｍ Ａ Ｂ占 ５ ． ３ ７％， 口 － Ｃ Ｄ 占２ ． １ ７ ％） ， 摩尔 比ｎ （ 苯 甲醛 ） ： ｎ （ 氯仿 ） ：１ ： １ ． ３ ８ ． 在此条件下通过 曲面响应法预测 的扁桃酸的理论 产率为 ６ ３ ． １ ６％， 实际测得 扁桃 酸的产率 均值 为 ６ ３ ． ｏ ０ ％， 与理论 预测 值
DL扁桃酸的合成
2.2 苯乙酮衍生法
此法是通过苯乙酮的α甲基被两个卤素取代，然后水解得到扁桃酸盐，最后，用稀酸处 理得到扁桃酸（如Scheme 2）[3]。虽然它有三步反应，但每一步的收率都很高。该路线存在 的闻题是每一步使用的溶剂量大，产品的质量(外观及含量)不高，产品的成本降不下来。为 此，有些报道集中在溶剂的回收套用，产品及中间体的纯化，以及产品的提取与纯化等方面 进行了深入的研究，使之更贴近工业化要求，达到降低成本，提高效益的目的。
-4-
The study on the synthesis of DL-mandelic acid
Bin He, Yan Li
Guilin medical college, Guangxi, Guilin, China PRC, 541004 Abstract
参考文献
[1] For reviews see: Coppola, G. M.; Schuster, H. F. Mandelic Acid. In α-Hydroxy acids in Enantioselective Syntheses; VCH: Weinheim, 1997, 137, 165. [2] Corson, B. B. Org.Syn. 1941, 21(1), 336. [3] Aaron, JG．Org. Syn. 1955, 36(3), 538. [4] (a)张国敏, 郭玉申, 祝虹, 《武汉大学学报（自然科学版）》1990 , 1, 124; (b) 吴百乐, 路亦景, 《应用 化学》1990, 7(3), 64. (c) Mezz. A. Synthesis, 1974, 10, 724. [5] Bigi, F.; Casiraghi, G.; Casnati, G.; Sartori, G.; Gasparri, Fava, G.; Belicchi, M. F. J. Org. Chem. 1985, 50, 5018. [6] (a) Ishii, A.; Mikami, K. J. Fluorine Chem. 1999, 97, 51.(b) Soloshonok, V. A.; Mikami, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 1597. [7] Erker, V. G.; van der Zeijden, A. A. H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 517. [8] (a) Gathergood, N.; Zhuang, W.; Jørgensen, K. A. J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 12517. (b) Zhuang, W.; Gathergood,N.; Hazell, R. G.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 1009. [9] Corma, A.; Garcis, H.; Moussaif, A.; Sabater, M. J.; Zniber, R.; Redouane, A. Chem. Commun. 2002, 1058. [10] Juhl, K.; Gathergood, N.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun. 2000, 2211. [11] Gothelf, A. S.; Hansen, T.; Jørgensen, K. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 854. [12] 宓爱巧, 楼荣良, 蒋耀忠,《合成化学》1996, 4(1), 13． [13] (a) 李哓如，陈帅华，张剑锋等 《合成化学》 2001，9(3), 241; (b) 张国敏，郭玉申，祝虹, 《武汉 大学学报》1990，1, 124. [14] (a) Hoefnagel, A. J.; Peters, J. A.; van Bekkum, H. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 242. (b) Hoefnagel, A. J.; Peters, J. A.; van Bekkum, H. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1996, 115, 353. (c) Horeau, A.; Kagan, H. B.; Vigneron, J. P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, 3795. (d) Whitesell, J. K.; Deyo, D.; Bhattacharya, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 802. (e) Tanaka, K.; Mori, A.; Inoue, S. J. Org. Chem. 1990, 55, 181. (f) Seebach, D.; Jaeschke, G.; Gottwald, K.; Matsuda, K.; Formisano, R.; Chaplin, D. A.; Breuning, M.; Bringmann, G. Tetrahedron 1997, 53, 7539. (g) Carpentier, J.-F.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1083. (h) Kirschning, A.; Draeger, G.; Jung, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 253. (i) Bigi, F.; Bocelli, G.; Maggi, R.; Sartori, G. J. Org. Chem. 1999, 64, 5004; and references herein. [15] Jorgensen, K. A. Synthesis 2003, 7, 1117. [16] Makoto, Y.; Hirotaka, O.; etc al; Synthesis 2004, 3, 341.
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸实验八相转移催化法制备dl扁桃酸dl扁桃酸Mandel ic acid 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α羟基苯乙酸等。
它是重要的化工原料在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。
以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇扁桃腈再水解制得。
该法路线长操作不便劳动保护要求高。
采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得既避免了使用剧毒的腈化物又简化了操作收率亦较高。
一、目的与要求1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。
2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。
3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。
二、实验原理在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应这些反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回收和后处理麻烦而且不能适合所有的反应。
1965年M aKasz a首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质从而加快了反应速率提高了收率简化了操作并使一些难以进行的反应顺利完成从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。
近20年来相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。
常用的相转移催化剂主要有两类即季铵盐类和冠醚类。
本实验采用季铵盐TEB A为相转移催化剂。
其原理是在50的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对R4N·CCl3然后发生α消除和成二氯卡宾CCl2二氯卡宾是非常活泼的中间体能与多种官能团发生反应生成各类化合物其中与苯甲醛加成生成环氧中间体再经重排、水解得到dl扁桃酸。
反应式如下R4NClNaOH�6�4 R4NOHNaCl 水相水相油相水相 R4NOHCHCl3�6�4 R4NCCl3 �6�4 CCl2 R4NCl油相油相油相油相水相本品为白色斜方片状结晶熔点为119℃相对密度1.30易溶于水、乙醇、乙醚、异丙醇等长期露光则分解变色。
扁桃酸的制备
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其pH值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 在100 mL装有搅拌器 、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 装有搅拌器 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 苯甲醛、 氯仿。 加入 苯甲醛 和 氯仿 开动搅拌， 浴上加热，待温度上升至50～ ℃ 浴上加热，待温度上升至 ～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的氢氧化钠溶液(2)（大约18ml）。 滴加过程中控制反应 的 50% 的氢氧化钠溶液 （ 大约 ） 温度在60～ ℃ 约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 加完。 温度在 ～65℃，约需 到 加完 加完后， 续搅拌1h(3)。 续搅拌 。 将反应液用140 mL水稀释，每次用 水稀释， 乙醚萃取两次， 将反应液用 水稀释 每次用15mL乙醚萃取两次，合 乙醚萃取两次 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状， 硫酸酸化至pH为 ～ 后 再每次用30mL乙醚萃取 明状，用50% 硫酸酸化至 为1～2后，再每次用 乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚(产物在醚中溶解度大 产物在醚中溶解度大) 蒸干乙醚 ，并用水泵减压抽净残留的乙醚 产物在醚中溶解度大 得粗产物6～ 。 ，得粗产物 ～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤， 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚(30～ ℃ 洗涤 使结晶慢慢析出 。 冷却后抽滤 ， 并用少量石油醚 ～ 60℃)洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～ ，熔点118～ ℃ 促使其快干。产品为白色结晶，产量 ～5g，熔点 ～119℃。
扁桃酸的合成探讨
扁桃酸的合成探讨摘要：用微波反应器以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，苄基三乙胺（TEBA）为相转移催化剂合成了扁桃酸。
通过单因素实验研究了各反应因素对产率的影响，确定了最佳反应条件：苯甲醛与氯仿摩尔比1：2，氯化苄基三乙胺0.003 mol，40%氢氧化钠，反应温度65℃，在此条件下，扁桃酸的产率可达80.3%。
关键词：微波反应器；扁桃酸；合成1.实验部分1.1实验原理扁桃酸又名苦杏仁酸或α-羟基苯乙酸，是一种重要的医药和染朴合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。
是合成头抱类抗生素、血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。
扁桃酸是一种手性分子，其单一对映异构体在药效上存在较大差异.各国对手性药物管理日益严格，许多国家明确规定手性药物不能以消旋体形式上市。
同时，光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是合成许多手性药物的重要中间体。
例如，R-扁桃酸用于头袍菌类系列抗生素经节四哩头抱菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物52奥昔布宁的前体原料。
手性扁桃酸还是一种重要的外消旋体拆分试剂。
扁桃酸合成主要有三种方法。
1）苯甲醛氧化法由苯甲醛经过与氰化物反应，得到经基苯乙氰，然后直接水解，就可以得到扁桃酸.此法存在收率和纯度都较低，纯化难，使用剧毒的氰化物，污染较大等缺点，已逐渐被淘汰。
2）苯乙酮衍生法通过苯乙酮氯代成α，α’-二氯苯乙酮，然后水解得到扁桃酸，该路线每一步溶剂使用量都较大，成本较高。
3）相转移催化法在扁桃酸的合成上，人们一直在探索改进合成方法。
其中相转移催化法是近年来发展的一种新方法，该方法条件温和，操作简单，催化剂一般情况下可以循环使用.如果用手性的相转移催化剂催化，可以得到单一对映体的扁桃酸。
但是，通常的化学合成法得到的大多数是扁桃酸的外消旋体，如果要得到某·构型手性的扁桃酸，需要对其进行拆分。
常用的拆分外消旋扁桃酸的方法有非对映体盐结晶拆分法，萃取拆分法.扁桃酸的合成常采用相转移催化法，即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸。
相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究
相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究于丽颖;罗亚楠;郑凤梅【摘要】采用平行反应器，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，十六烷基三甲基溴化铵（CTMAB）和β-环糊精（β-CD）复合催化剂为相转移催化剂合成了扁桃酸．通过测熔点和IR分析对产物进行了表征．采用单因素实验法研究了相转移催化剂种类、反应物的摩尔配比、反应时间、反应温度、催化剂用量等对产物产率的影响．在单因素实验的基础上，根据Box-Benhnken设计原理，设计三因素三水平响应面分析法，建立二次多项式回归方程的预测模型，获得最佳工艺参数：反应温度80℃，反应时间2．16 h，催化剂用量7．54％（CTMAB占5．37％，β-CD占2．17％），摩尔比n（苯甲醛）n（氯仿）＝11．38．在此条件下通过曲面响应法预测的扁桃酸的理论产率为63．16％，实际测得扁桃酸的产率均值为63．00％，与理论预测值基本相符．%Taking mandelic acid has been synthesized from benzaldehyde and chloroform using sodium hydroxide as alkali agent by adopting Multi-Zone ReactionPlatform,hexadecyl trimethyl ammonium bromide and β-cyclodextrin as phase transfer catalyst.Structures of products were determined by means of micro-melting point measuring instrument and IR spectra.By a single factor test,effects of PTC types,reactants ratio,reaction time,reaction temperature and catalyst dosage etc. on reaction were studied. On the basis of single factor experiments,a quadratic polynomial regression equation of the forecasting model was set up by using Box-Behnken design.The optinal reaction parameters were obtained as follows:reaction temperature 80℃,reaction time 2.16h,catalyst (hexadecyl trimethylammonium bromide andβ-cyclodextrin)dosage 7.54%(compare to benzaldehyde),reactants ratio n (benzaldehyde) n(chloroform)=11.38.Under the optimum conditions,the average experimental yield of mandelic acid was up to 63. 00%,which agreed with the predicted value of 63.16%.【期刊名称】《吉林化工学院学报》【年(卷),期】2016(033)011【总页数】5页(P15-19)【关键词】扁桃酸;十六烷基三甲基溴化铵;β-环糊精;相转移催化【作者】于丽颖;罗亚楠;郑凤梅【作者单位】吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林132022;吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林132022;吉化炼油厂，吉林吉林132021【正文语种】中文【中图分类】O622.5扁桃酸(mandelic acid)具有较强的抑菌作用，可用于治疗泌尿系统等疾病，它在医药合成中具有广泛的用途.用于合成环扁桃酸酯、头孢羟唑、羟苄唑、匹莫林以及一些抗生素类药物.也用作防腐剂.有机合成中扁桃酸是很好的对映体胺、醇的拆分试剂，可作为不对称还原、Diels-Alder反应的手性模板，也可作为手性反应的起始物[1-2].当前，合成对氯扁桃酸的方法主要对氯苯甲醛氰化法、苯乙酮法和相转移催化法.其中对氯苯甲醛氰化法很易发生安息香反应，生成对氯苯甲酸，使得产率低、纯度低、难以纯化，且使用了剧毒物质氰化钠.苯乙酮二氯代水解酸化法中的原料氯气有剧毒，且该反应是多步反应，操作步骤繁琐，比较难控制.而相转移催化法不需要使用强碱和无水条件，给实验操作带来很大方便，同时还缩短了反应时间，简化了操作步骤，收率也有较大的提高，是目前较常用的对氯扁桃酸合成方法.季铵盐类相转移催化剂(PTC)是合成扁桃酸中使用的最多的一种 [3-6].在分子中引入脂溶性长碳链(如CTMAB)，使得季铵盐中阳离子部分与阴离子部分距离比较远，在有机溶剂中分得较开，提高了亲核试剂的亲核活性，增强了季铵盐的络合能力从而使它具有较好的相转移能力.β-CD 是一种环状低聚糖，环糊精具有疏水内腔和亲水的外腔，可作为主体和许多客体物质形成包含络合物，表现出优良特性，包括对不同反应的催化活性[7-10].我们设计选用CTMAB和β-CD作为复合催化剂催化合成扁桃酸，将CTMAB的相转移能力同β-CD的包络作用相结合，提高产率，增强反应的选择性，降低副反应的发生率.1.1 仪器与试剂L-760型平行反应器(北京来亨仪器公司)；RE-2000A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器公司)；WRS-2微型熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)；Nicolet6700型号傅立叶变换红外光谱(KBr压片/美国热电).对氯苯甲醛(分析纯，天津市大茂化学试剂厂)，三氯甲烷(分析纯，烟台市双双化工有限公司)，乙酸乙酯(分析纯，天津市永大化学试剂有限公司)，十六烷基三甲基溴化铵(分析纯，天津市兴复精细化工研究所)，β-环糊精(分析纯，成都科龙有限公司)，氢氧化钠(分析纯，天津市北方天医化学试剂厂)，无水硫酸镁(分析纯，天津市永大化学试剂有限公司)，甲苯(分析纯，天津市永大化学试剂有限公司)，除苯甲醛外其它试剂使用前未经进一步处理.1.2 实验方法在配有搅拌磁子的厚壁试管的平行反应器中加入新蒸馏苯甲醛1.60 g(0.02 mol)、氯仿3.40 g(0.03 mol)和一定量相转移催化剂.加热搅拌，当温度升至80 ℃时，开始缓缓滴加质量分数为50%氢氧化钠溶液2.4 mL，继续反应2 h.反应完毕，加入适量水使固体全溶.用分液漏斗分去下层氯仿层，水层用98%浓硫酸酸化至pH=1，再用25 mL乙酸乙酯分3次萃取，加无水硫酸镁静置干燥20 min.将干燥后的溶液于旋转蒸发仪中旋蒸除去乙酸乙酯，剩余产物冷却，过滤干燥得粗产物.将粗产品用甲苯进行重结晶，活性炭脱色，得到目标产物扁桃酸，计算产率.用熔点仪测其熔点及其红外光谱表征其结构.2.1 单因素实验2.1.1 催化剂种类对产物产率的影响按“1.2”项下方法，改用不同种类的相转移催化剂，考察催化剂种类对产物产率的影响.实验结果见表1.由表1可知，CTMAB+β-CD复合催化活性催化目标产物产率较单一催化剂效率高，主要原因为一方面β-CD用其空穴结构束缚苯甲醛，减少了自身的歧化反应，从而降低了杂质和副产物生成的几率.2.1.2 反应时间对产物产率的影响按“1.2”项下方法，以CTMAB+β-CD为反应催化剂，改变反应时间，考察反应时间对产物产率的影响.实验结果见表2.由表2可知，随着反应时间的增长，产物的产率先增加后降低.2 h之前，随着反应时间的增加产率呈明显增加趋势，当反应时间为2h时产物的产率最高，但若继续增长反应时间，产物的产率又呈下降趋势.可能因为反应时间延长后加剧氧化和脱缩反应等副反应.2.1.3 反应物料比对产物产率的影响按“1.2”项下方法，以CTMAB+β-CD为反应催化剂，考察反应物料比对产物产率的影响.实验结果见表3.由表3可知，随着氯仿加入量的增加，扁桃酸的产率先增高后降低.当n(苯甲醛)n(氯仿)=11.89时，产物产率最高.主要原因可能为氯仿在此反应中主要起到两种作用，一是与氢氧化钠反应生成二氯卡宾作为反应物参加反应，继续增加氯仿的量，溶剂作用占据主导地位，促使反应物浓度降低而导致产率下降.还有一部分氯仿将作为回流溶剂.2.1.4 加热温度对产物产率的影响按“1.2”项下方法，以CTMAB+β-CD为反应催化剂，改变反应温度，考察反应温度对产物产率的影响，实验结果见表4.由表4可知，随着温度增加，扁桃酸的产率也将随之增长.但是当温度增至80 ℃后，产率基本保持平稳即不再继续增长.80 ℃以下随着温度增长产率逐渐递增，可能是因为氯仿的沸点为61 ℃，温度过低时氯仿很难有效地进行回流，当温度高一些时氯仿可以有效地发挥作用.80 ℃以上随着温度的递增产率基本保持不变，可能因为一方面CTMAB含有长链(十六烷基)和三个甲基从而很难发生霍夫曼消除副反应，另一方面，复配的β-CD催化剂可以包裹苯甲醛，使反应专一发生，基本没有副产物苯甲酸的发生.2.1.5 催化剂用量对产物产率的影响按“1.2”项下方法，以CTMAB+β-CD为反应催化剂，改变催化剂用量，考察催化剂用量(占苯甲醛的摩尔百分比)对产物产率的影响.实验结果见表5.由表5可知，随着复合催化剂总量的递增，扁桃酸的产率呈现先增后减的趋势，当CTMAB+β-CD复合催化剂的用量为苯甲醛的7%(摩尔百分比)时，产率达到最高，太高太低都将影响产率.2.2 曲面响应法研究2.2.1 响应面试验结果根据单因素实验结果，选取物料摩尔比(X1)、反应时间(X2)、催化剂用量(X3)三个因素，根据Box-Behnken的实验设计原理进行响应面实验，方案及实验结果见表6.2.2.2 响应面试验分析利用Design Expert对表6数据进行二次多元回归方程拟合，得到物料摩尔比(X1)、反应时间(X2)、催化剂用量(X3)对扁桃酸产率二次多元回归方程为：Y=61.14-7.33X1+1.20X2-0.37X3-2.33X1X2-1.00X1X3+2.65X2X3-8...模型方差分析结果见表7.表7可以看出，对扁桃酸产率所建立的二次多项模型极著性(P<0.01).失拟项P=0.096 7，不显著；模型的决定系数R2=0.995 5，调整确定系数=0.989 7，说明该模型能解释98.97%响应值的变化.通过模型方程所作的响应曲面图及等高线，结果见图1～3.由图1、3可知，物料摩尔比与反应时间、反应时间与催化剂用量对相转移催化合成扁桃酸产率影响较显著.通过Design Expert分析得到模型最佳数据为加热温度80 ℃，反应时间2.16 h，催化剂用量7.54%，摩尔比n(苯甲醛)n(氯仿)=11.38.此条件下获得扁桃酸的理论产率为63.16%.为检验上述方法的可靠性，采用得到的最佳提取条件进行3次平行试验的产率均值为63.00%，与理论值接近.因此采用响应曲面法优化得到的合成条件参数基本准确可靠，具有一定的实用价值.2.3 目标产物表征2.3.1 熔点测定扁桃酸标准品的初熔、终熔熔点值为118 ℃、121 ℃.实验测量的熔点为118.5 ℃，达到目标产物扁桃酸的标准品熔点，可以粗略估计所得产物为目标产物扁桃酸.2.3.2 IR测定产物红外光谱主要基团特征吸收峰(cm-1)为：3 399 cm-1 (醇羟基O—H键伸缩振动吸收峰)，3 070～2 892 cm-1(羧羟基伸缩振动吸收峰)，1 716 cm-1(羧酸羰基伸缩振动吸收峰)，1 298 cm-1(羧基C—O伸缩振动吸收峰)，1 063 cm-1(羟基C—O伸缩振动吸收峰)，941 cm-1(羧基O—H键弯曲振动吸收峰)，1 587,1 497,1 453 cm-1(苯环骨架伸缩振动吸收峰)，732，697 cm-1(苯环一取代吸收峰).以上结果表明，可以初步断定产物为目标产物.研究采用平行反应器，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，CTMAB+β-CD复合催化剂为相转移催化剂合成了扁桃酸.通过单因素实验和响应面实验设计，确定了用CTMAB和β-CD复合催化剂催化合成扁桃酸的最佳工艺条件为：反应温度80℃，反应时间2.16h，催化剂用量7.54%(CTMAB占5.37%，β-CD占2.17%)，摩尔比n(苯甲醛)n(氯仿)=11.38.通过熔点测定和红外光谱分析对扁桃酸进行了定性表征，确定了合成的产物为扁桃酸.实验发现，用CTMAB和β-CD复合催化剂为相转移催化剂合成扁桃酸的产率比使用一种催化剂的产率高，得到的产品纯度高、色泽好.此工艺具有潜在的应用前景，深入研究有待进一步开展.*通信作者：罗亚楠，E-mail:********************【相关文献】[1] 苏为科,何潮洪.医药中间体制备方法(抗菌药中间体)[M].北京:化学工业出版社,2001,514-516.[2] 禹茂章,包文滁,喻忠厚,等译.精细化学品辞典[M].第2版.北京:化学工业出版社,1994:902-904.[3] Corson BB.The preparation of Substituted mandelic acids and their Bacteriological effects[J].New York:John Wiley&Sons Inc,1941,21(1):336-342.[4] Merz A.Phrase transfer catalyzed reactions Ⅳ.Simpler mandelic acidsynthesis[J].Synthes Is,1974,10:724-726.[5] Dehmlow EW.相转移催化作用[M].北京:化学工业出版社,1988:247-251.[6] 吴珊珊,魏运洋,周凤儿,等.相转移催化法合成扁桃酸[J].江苏化工,2004,32(1):31,39-41.[7] 方渡.有机化学[M].北京:学苑出版社,2002:378,256-258.[8] 成乐琴，杨英杰，于丽颖.2,2-二甲基丙酸的合成工艺研究[J].吉林化工学院学报，2003，20(4)：54-55.[9] 肖敏,王树信,胡芳,等.环糊精与季盐协同增效羟基苯乙酸的相转移催化合成[J].化学试剂,1997,19(5)：270-276.[10] 梁春华.搅拌速度对聚合物相转移催化剂催化性能的研究[J].吉林化工学院学报，2004，21(2)：21-22.。
相转移催化法合成扁桃酸
"
由于该反应的反应体系是液态的， 因此在以上 的实验中， 除氯仿外没有加入其他溶剂。根据以上 的实验结果可知， 在无外加溶剂存在时， 手性相转移 催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。于是我们尝 试在反应体系中加入其他一些溶剂进行实验， 结果 发现当反应体系中加入一定量的苯作为外加溶剂 时， 手性相转移催化剂便可以诱导扁桃酸的不对称 合成了。
0667
67
一种是先将苯甲醛溶于氯仿， 加入无水氢氰酸， 得扁 桃腈， 再水解制得。上述 ! 种方法均存在步骤多、 操 作不便、 有一定污染等问题。目前常用的较新方法 是相转移催化法 （ /&0 法） 。即在季铵盐等相转移催 化剂存在下， 由氯仿与氢氧化钠作用， 生成三氯甲基 碳负离子， 被相转移催化剂转移到有机相中， 在有机 相中产生活泼中间体 1 002! ， 二氯卡宾对苯甲醛的羰 基进行加成， 加成产物经重排、 水解得到扁桃酸。过 程如下：
［!］
(
$
**+,
结论
（8）综合大量的实验结果经济性、 后处理等
因素考虑， 由苯甲醛与氯仿在相转移条件下合成扁 桃酸外消旋体的最佳的反应条件为： 反应温度为 .0 反应时间为 ! :， 9， 23* 试剂用量为 0 6 00; <=+。在 此条件下， 以 3$>$ 作相转移催化剂， 产物收率可达 ?@1 。 （,）通过对 ! 种相转移催化剂的比较实验， 发 现 3$>$ 的催化效果最佳。 （;）在试验中我们发现， 直接利用叔胺也可以 合成扁桃酸， 并提出了叔胺与二氯卡宾结合的机理。 （7）通过实验发现， 在无外加溶剂存在时， 手性 相转移催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。而在 有外加溶剂存在时， 手性相转移催化剂才能诱导扁 桃酸的不对称合成。 参考文献：
相转移催化法合成扁桃酸资料
答辩人：王树梅
一.关于扁桃酸Biblioteka 扁桃酸又被称为α - 羟基苯乙酸（Mandelic acid），又称苦 杏仁酸。纯品为白色晶体，扁桃酸外消旋体的熔点为118℃一 120℃，R-扁桃酸熔点为132℃，比旋光度为[α ]20D=-154.5°， S一扁桃酸的熔点为132.8℃，比旋光度为[α ]20D=+154.5°， 其分子式如下：
（三）以季铵盐(A_1）作催化剂 试剂：PTC试剂：工业级季铵盐A—1．其组成为((C8~10H17~21N+H13Cl-)；苄 基三乙基氯化铵，自制；十六烷基三甲基溴化铵，聚乙二醇-600，聚乙 二醇-800，聚乙二醇-1000（其余试剂同二） 仪器：有机合成仪，集热式磁力搅拌加热器．熔点测定仪，PB783红外 光谱仪。
扁桃酸具有较强的抑菌作用，同时也是临床上尿路杀菌剂,扁 桃酸乌洛托品、滴眼药羟苄唑以及托品类解痉剂、末梢血管扩 张剂环扁桃酸的重要合成中间体，也是许多抗生素药物的合成 中间体。所以，扁桃酸在医药合成中运用广泛，也是一个代表 性较强的药物反应实验。
制备扁桃酸的方法：
传统制备扁桃酸的方法归纳起来主要有3种： 一是苯甲醛氰化法，是将苯甲醛在氰化钠和亚硫酸氢钠 的作用下得扁桃腈，再水解制得，产率50％-52％。此方 法由于涉及剧毒原料氰化物，对人体危害大，劳动保护 要求高，操作不方便且合成步骤多、反应时间长、产率 低等原因而已逐渐被淘汰； 二是苯乙酮法，该法先将苯乙酮氯化为二氯苯乙酮，再 经稀碱水解制得，产率76％”。此方法同样存在着合成 步骤多、操作不方便(二氯苯乙酮有较强的催泪作用和刺 激性)、反应时间长和设备腐蚀较为严重等问题； 三是相转移催化(PTC)，即在季铵盐等相转移催化剂存在 下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离 子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲 醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸，产率为78％。 PTC法的产率虽然有所提高，但是该法仍然存在着反应不 易控制、反应时间长等不足。
DL_扁桃酸的合成工艺研究
2 结果与讨论 2 1 水对合成 DL 扁桃酸的影响
表 1 含水溶剂对合成 DL 扁桃酸的影响
Tab. 1 Effects of solvent containing water
on the synthesis of DL mandelic acid
溶剂 二氯苯乙酮收率/ % 扁桃酸收率/ % 重结晶收率/ % 总收率/ % 产品颜色 扁桃酸 m. p. /
表 3 碱浓度对二氯苯乙酮水解反应的影响 Tab. 3 Effects of concentration of alkali
on the hydrolyzation of dichloro acetophenone
NaOH 溶液的
质量浓度/ %
5
10
20
30
粗产品颜色 扁桃酸收率/ % 粗品扁桃酸 m. p. /
参考文献:
[ 1] 章思规, 章伟. 精细化学品及中间体手 册[ M] . 北京: 化 学工业出版社, 2004.
[ 2] 李晓如, 陈帅华, 张剑锋, 等. 相转移催化剂 A21 催化合 成扁桃酸[ J] . 合成化学, 2001, 9( 3) : 241 243.
[ 3] 陈 红飙, 林原斌, 刘展鹏. DL 扁桃酸的合成 研究[ J] . 合 成化学, 2002, 2: 186 189.
[ 4] TASHIRO, YASUHLISA, NAGASHIMA. Process for preparing optically active amina acid or mandelic acid: US, 4 224 239
[ P] . 1980 09 23.
Study on synthesis of DL mandelic acid GAN Yong ping1 , XIE Jun2, H UANG Hui * 1 , ZHANG Wen kui1, SHAO Heng1 ( 1. Col lege of Chemical Engineering and Materials Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310032, China; 2. Zhejiang Shengtai Safety Technology Co. , Ltd, Hangzhou 310032, China) , Huaxue Shiji, 2007, 29( 8) , 496~ 498 Abstract: DL Mandelic acid with a yield of > 85% was synthe sized by alkaline hydrolysis and acidification of the intermediate
相转移催化2
相 转 移 催 化 合 成 dl- 扁 桃 酸（Mendilic Acid ）一、目的要求：1.了解相转移催化反应的原理，常用的相转移催化剂以及在药物合成中的应用。
2．掌握相转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的操作。
二、实验原理、基础理论及技能 实验原理：在药物合成中常遇到有水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻，有些甚至不发生反应。
1965年，Markasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速度，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。
近十几年来，相转移催化在药物合成中的应用日趋广泛。
常用的相转移催化剂主要有两类：（1）季盐类：常用的季铵盐、季磷盐等，其中以三乙基苄基氯化铵（TEBA ），四丁基硫酸氢铵（TBAB ）最常用。
在这些化合物中，烃基是油溶性基团，若烃基太小，则油溶性差，一般要求烃基的总量大于150g/mol 。
（2）冠醚类：常用的有18－冠－6，二环己基18－冠－6，二苯基18－冠－6等。
冠醚具有和某些金属离子络合的性能而溶于有机相中，例如：18－冠－6与KCN 溶液中的K +络合，而与络合离子形成离子对的CN -也随之进入有机相。
18－冠－6 二环己基18－冠－6本实验采用相转移方法以发生二氯卡宾（:CCl 2），即在50％NaOH 水溶液中加入少量相转移催化剂，由氯仿制得。
这种反应过程属α－消除反应。
首先季铵盐在碱液中形(C 2H 5)3N +CH 2C 6H 5.Cl -TEBA(C 4H 9)4N +.X - X=Cl -, Br -, HSO 4-TBAOOOOOOOOOOOOR 4N +C l -+N aOHR 4N +O H -+N aClR 4N +O H-+C HC l3成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对（R 4N +.CCl 3-）,然后消除生成二氯卡宾。
扁桃酸的合成和拆分
化学实验教学中心
实验四十二
扁桃酸的合成和拆分
实验目的
1、掌握相转移催化剂TEBA
的制备；
2、学习相转移催化法用于卡
宾反应制备苦杏仁酸。
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。 扁桃酸传统上可用扁桃腈 (C6H5(OH)CN) 和 α,α- 二氯苯
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其 pH 值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
在100mL圆底烧瓶中，加入 11.5mL氯苄， 40mL 1,2-二氯乙烷和15.3mL三乙胺，水浴加 热回流 3 ～ 4h 。冷却后，抽滤，用少许溶剂洗 涤，白色结晶烘干后称重，计算产率。
注意：TEBA熔点310℃，易吸潮，保存在干燥器备用。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
在100 mL装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的 50% 的氢氧化钠溶液 (2)（大约18ml）。滴加过程中控制反应 温度在60～65℃，约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 续搅拌1h(3)。 将反应液用140 mL水稀释，每次用15mL乙醚萃取两次，合 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状，用50% 硫酸酸化至pH为1～2后，再每次用30mL乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚 (产物在醚中溶解度大 ) ，得粗产物6～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚 (30 ～ 60℃) 洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸实验八相转移催化法制备dl－扁桃酸dl－扁桃酸(Mandelic acid) 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α－羟基苯乙酸等。
它是重要的化工原料，在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。
以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇（扁桃腈）再水解制得。
该法路线长，操作不便，劳动保护要求高。
采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免了使用剧毒的腈化物，又简化了操作，收率亦较高。
一、目的与要求1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。
2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。
3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。
二、实验原理在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回收和后处理麻烦，而且不能适合所有的反应。
1965年，MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速率，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。
近20年来，相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。
常用的相转移催化剂主要有两类，即季铵盐类和冠醚类。
本实验采用季铵盐（TEBA）为相转移催化剂。
其原理是，在50％的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿，季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对（R4N+·CCl-3），然后发生α-消除和成二氯卡宾：CCl2，二氯卡宾是非常活泼的中间体，能与多种官能团发生反应生成各类化合物，其中与苯甲醛加成生成环氧中间体，再经重排、水解得到dl－扁桃酸。
反应式如下R4N+Cl-+ NaOH?R4N+OH-+ NaCl水相水相油相水相R4N+OH-+ CHCl3R4N+CCl-3：CCl2+ R4N+Cl-油相油相油相油相水相本品为白色斜方片状结晶，熔点为119℃，相对密度1.30，易溶于水、乙醇、乙醚、异丙醇等，长期露光则分解变色。
实验 扁桃酸的制备
Cl
OH-
C6H5 CH COCl
OH H+ C6H5 CH CO2H
第7页/共12页
相转移催化法
第8页/共12页
三、仪器和药品
仪器：
机械搅拌器，温度计，三口烧瓶，量筒，恒压滴液漏斗， 回流冷凝管，锥形瓶，烧杯，蒸馏头，圆底烧瓶，接引 管，直形冷凝管，吸滤瓶，布氏漏斗，水泵，表面皿， 分液漏斗，玻璃漏斗。
第1页/共12页
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。
扁桃酸传统上可用扁桃腈(C6H5(OH)CN)和α,α-二氯苯 乙酮(C6H5COCHCl2)的水解来制备，但合成路线长、操作不 便且欠安全。采用相转移(phase transfer, PT)催化反应，一 步即可得到产物，显示了PT催化的优点。
第2页/共12页
一、实验目的
1、掌握相转移催化反应的基 本原理。 2、掌握机械搅拌操作技术。 3、掌握萃取和重结晶操作。
第3页/共12页
合成路线
1、苯甲醛氰化法
方法1 的报道较多但由于苯甲醛衍生物很容易发生 安息香反应，存在产率低、产品纯度低、难以纯化等缺 点，而且使用了剧毒的氰化物，操作不方便，且对环境 有较大的污染，已逐渐被淘汰。
第6页/共12页
二、实验原理
化学反应式
CH2Cl ClCH2CH2Cl
(CH3CH2)3N
CH2NH2[(CH2CH3)3] Cl
CHO + CHCl3
NaOH TEBA
H+
OH
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
实验八相转移催化法制备dl－扁桃酸
dl－扁桃酸(Mandelic acid) 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α－羟基苯乙酸等。
它是重要的化工原料，在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。
以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇（扁桃腈）再水解制得。
该法路线长，操作不便，劳动保护要求高。
采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免了使用剧毒的腈化物，又简化了操作，收率亦较高。
一、目的与要求
1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。
2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。
3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。
二、实验原理
在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回收和后处理麻烦，而且不能适合所有的反应。
1965年，MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速率，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。
近20年来，相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。
常用的相转移催化剂主要有两类，即季铵盐类和冠醚类。
本实验采用季铵盐（TEBA）为相转移催化剂。
其原理是，在50％的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿，季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中
的一个质子而形成离子对（R
4N+·CCl-
3
），然后发生α-消除和成二氯卡宾：CCl
2
，二氯
卡宾是非常活泼的中间体，能与多种官能团发生反应生成各类化合物，其中与苯甲醛加成生成环氧中间体，再经重排、水解得到dl－扁桃酸。
反应式如下
R
4N+Cl-+ NaOH⇌R
4
N+OH-+ NaCl
水相水相油相水相
R
4N+OH-+ CHCl
3
⇌R
4
N+CCl-
3
⇌：CCl
2
+ R
4
N+Cl-
油相油相油相油相水相本品为白色斜方片状结晶，熔点为119℃，相对密度1.30，易溶于水、乙醇、乙醚、异丙醇等，长期露光则分解变色。
三、实验主要药品
四、实验步骤及方法
1、相转移催化剂——三乙基苄基铵盐（TEBA ）的制备①
在带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、250mL 三颈瓶中依次加入40mL 的丙酮（溶剂）、41g （0.4mol ）的三乙胺、51g （0.4mol ）的氯苄，加热至回流，反应1.5h ，反应液逐渐由无色透明变为浅黄色黏稠液，停止反应。
以上产物液自然冷却至室温，有部分针状晶体析出，同时黏度增加。
将其倒入干净的250mL 的烧瓶中，放入冰箱保持10℃以下②
，过夜，抽滤。
滤饼用甲苯洗涤两次，抽干，干燥，得白色粉末。
称重，测熔点（合格产品熔点180～191℃）。
2、dl －扁桃酸的制备
在装带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、滴液漏斗的250mL 三颈瓶中（如图2所示），加入21.2g 苯甲醛③
，2.4g 三乙基苄基铵盐（TEBA ）32mL 氯仿。
开动搅拌器，水浴缓慢加热，待温度升到56℃时，缓慢地滴入50％NaOH 溶液50mL ，控制滴加速度④
，维持反应温度在（56±2）℃，约2h 滴完，滴毕，再在此温度下继续搅拌1h 。
产物混合液冷至室温后，停止搅拌，倒入200mL 水中，用乙醚提取2～3次⑤，每次用20mL 。
水层用50％的硫酸酸化对PH ＝2～3，再用乙醚提取2～3次（根据具体情况产物提完为止），每次20mL 。
合并提取液，用无水硫酸钠干燥。
常压蒸馏蒸去乙醚，冷却，得粗品。
精制：将粗产品用甲苯重结晶，抽滤，干燥，得白色斜方片状结晶。
称重，测熔点。
五、附注
① 制备TEBA 也可用下述方法。
A 法：将1mol 三乙胺与1mol 氯化苄加入丙酮中，回流，即得TEBA 沉淀，几乎定量收率。
B 法：将12.64mL 三乙胺与10mL 氯化苄加入到6.66mL 的二甲基甲酰胺（DMF ）和2mL 乙酸乙酯中，加热至104℃，反应1h ，冷却至80℃，加8g 苯，冷却得沉淀，抽滤，滤饼用苯洗涤两次，干燥，测熔点：185～187℃。
②可以通过常压蒸馏蒸去丙酮，冷却，得白色针状结晶，再用苯或乙醚洗涤，干燥即可。
③苯甲醛化学性质活泼易被氧化而使纯度降低，使用前需纯化处理，处理方法通常有以下两种。
方法一：若苯甲醛的级别差（如工业品），用10mL10％的Na 2CO 3溶液洗涤30 mL 苯甲醛两次，弃去水层，再用5g 无不硫酸钠干燥，通过简单蒸馏，收集178～180℃的馏分。
方法二：级别稍好的苯甲醛，直接蒸馏收集178～180℃的馏分。
④滴加50％NaOH 溶液速度不宜过快，每分钟约4～5滴，否则，苯甲醛在浓的强碱条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。
⑤乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。
六、思考与讨论
1、常用的相转移催化剂有哪些，其结构有什么特点？在科研与工业生产中，采用相转
移催化技术有哪些优点？此技术还可用在哪些类型的反应中？
2、本实验可能的副反应有哪些？操作上应如何避免？
3、反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后提取什么？乙醚是易燃沸点溶剂，使用时应该哪些事项？本实验可用乙酸乙酯代替乙醚进得提取，试比较各自的优缺点。
4、本产品与实验三的产品都属于有机酸类，但在产品的提取方法上有什么不同？本产品可否用水法提取？为什么？。