实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸

实验八相转移催化法制备dl－扁桃酸

dl－扁桃酸(Mandelic acid) 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α－羟基苯乙酸等。它是重要的化工原料，在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇（扁桃腈）再水解制得。该法路线长，操作不便，劳动保护要求高。采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免了使用剧毒的腈化物，又简化了操作，收率亦较高。

一、目的与要求

1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。

2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。

3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。

二、实验原理

在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回收和后处理麻烦，而且不能适合所有的反应。1965年，MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速率，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。近20年来，相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。

常用的相转移催化剂主要有两类，即季铵盐类和冠醚类。

本实验采用季铵盐（TEBA）为相转移催化剂。其原理是，在50％的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿，季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中

的一个质子而形成离子对（R

4N+·CCl-

3

），然后发生α-消除和成二氯卡宾：CCl

2

，二氯

卡宾是非常活泼的中间体，能与多种官能团发生反应生成各类化合物，其中与苯甲醛加成生成环氧中间体，再经重排、水解得到dl－扁桃酸。

反应式如下

R

4N+Cl-+ NaOH⇌R

4

N+OH-+ NaCl

水相水相油相水相

R

4N+OH-+ CHCl

3

⇌R

4

N+CCl-

3

⇌：CCl

2

+ R

4

N+Cl-

油相油相油相油相水相本品为白色斜方片状结晶，熔点为119℃，相对密度1.30，易溶于水、乙醇、乙醚、异丙醇等，长期露光则分解变色。

三、实验主要药品

四、实验步骤及方法

1、相转移催化剂——三乙基苄基铵盐（TEBA ）的制备①

在带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、250mL 三颈瓶中依次加入40mL 的丙酮（溶剂）、41g （0.4mol ）的三乙胺、51g （0.4mol ）的氯苄，加热至回流，反应1.5h ，反应液逐渐由无色透明变为浅黄色黏稠液，停止反应。

以上产物液自然冷却至室温，有部分针状晶体析出，同时黏度增加。将其倒入干净的250mL 的烧瓶中，放入冰箱保持10℃以下②

，过夜，抽滤。滤饼用甲苯洗涤两次，抽干，干燥，得白色粉末。称重，测熔点（合格产品熔点180～191℃）。

2、dl －扁桃酸的制备

在装带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、滴液漏斗的250mL 三颈瓶中（如图2所示），加入21.2g 苯甲醛③

，2.4g 三乙基苄基铵盐（TEBA ）32mL 氯仿。开动搅拌器，水浴缓慢加热，待温度升到56℃时，缓慢地滴入50％NaOH 溶液50mL ，控制滴加速度④

，维持反应温度在（56±2）℃，约2h 滴完，滴毕，再在此温度下继续搅拌1h 。

产物混合液冷至室温后，停止搅拌，倒入200mL 水中，用乙醚提取2～3次⑤，每次用20mL 。水层用50％的硫酸酸化对PH ＝2～3，再用乙醚提取2～3次（根据具体情况产物提完为止），每次20mL 。合并提取液，用无水硫酸钠干燥。

常压蒸馏蒸去乙醚，冷却，得粗品。

精制：将粗产品用甲苯重结晶，抽滤，干燥，得白色斜方片状结晶。称重，测熔点。

五、附注

① 制备TEBA 也可用下述方法。

A 法：将1mol 三乙胺与1mol 氯化苄加入丙酮中，回流，即得TEBA 沉淀，几乎定量收率。

B 法：将12.64mL 三乙胺与10mL 氯化苄加入到6.66mL 的二甲基甲酰胺（DMF ）和2mL 乙酸乙酯中，加热至104℃，反应1h ，冷却至80℃，加8g 苯，冷却得沉淀，抽滤，滤饼用苯洗涤两次，干燥，测熔点：185～187℃。

②可以通过常压蒸馏蒸去丙酮，冷却，得白色针状结晶，再用苯或乙醚洗涤，干燥即可。 ③苯甲醛化学性质活泼易被氧化而使纯度降低，使用前需纯化处理，处理方法通常有以下两种。

方法一：若苯甲醛的级别差（如工业品），用10mL10％的Na 2CO 3溶液洗涤30 mL 苯甲醛两次，弃去水层，再用5g 无不硫酸钠干燥，通过简单蒸馏，收集178～180℃的馏分。

方法二：级别稍好的苯甲醛，直接蒸馏收集178～180℃的馏分。

④滴加50％NaOH 溶液速度不宜过快，每分钟约4～5滴，否则，苯甲醛在浓的强碱条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。

⑤乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。

六、思考与讨论

1、常用的相转移催化剂有哪些，其结构有什么特点？在科研与工业生产中，采用相转

移催化技术有哪些优点？此技术还可用在哪些类型的反应中？

2、本实验可能的副反应有哪些？操作上应如何避免？

3、反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后提取什么？乙醚是易燃沸点溶剂，使用时应该哪些事项？本实验可用乙酸乙酯代替乙醚进得提取，试比较各自的优缺点。

4、本产品与实验三的产品都属于有机酸类，但在产品的提取方法上有什么不同？本产品可否用水法提取？为什么？