有机合成设计Dr.Nie
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目标物 合成子（a1） 合成子（Rd）
合成子（Synthon）：表示拆解有机合成目 标分子时得到的碎片，即合成反应可能经由 的途径
等价物
等价物
反合成子是逆合成分析中考虑的合成子，是 确保特定转化可以进行的最小亚结构。人名 反应为依据
2016/9/17
19
3.2 反合成分析-主要手段
切割（disconnection，简称dis） 连接（connection，简称con） 重排（rearrangement，简称rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
Staudinger反应
Mannich反应 Hofmann重排（酰胺） Curtius重排（酰叠氮） Lossen重排（羟肟酸）
醛酮
Schmidt重排（酸和叠氮酸） Strecker 反应
成盐 硝基、叠 氮、氰基
2016/9/17 30
Leuckart反应
酰胺（多 肽）
3.3 反合成分析-单官能团切断
7，生源模拟合成 (Biomimetic total Synthesis)
2016/9/17 5
3、有机合成设计
相关的书籍： 1, Corey “The logic of chemical synthesis”; 2, Fuhrhop, Penzlin “Organic synthesis: concepts, methods, starting materials”;
2016/9/17
8
3、有机合成设计
化学选择性
多种特殊试剂，多个人名反应来达到化学选择性的目的。这些试剂必须满足：
a, 不会与他们自身反应 b, 不会与其他官能团反应 c，与产物反应 如：各类保护基、NaBH4、DIBAH、Dess-Martin试剂、Lindlar催化剂、Zn-Hg、 各种碱等 很大一部分人名反应。Swern Oxidation等 试举例：。。。。。。。
2016/9/17
9
3、有机合成设计
区域选择性
控制相同的官能团的不同方位，生成某一种异构体，而另一种异构体则很少生成。
2016/9/17
10
3、有机合成设计
立体选择性
近现代有机化学的研究热点
留在“手性技术在药物合成中的应用”讲
2016/9/17
11
3、合成设计的四大步骤
目标分子考察 结构特征、理化性质 战地侦察
医药研发部门培训：
有机合成设计
Presented by Liangdeng Nie Ph.D. 2014.3.15
主要内容
1，有机合成的目的
2，有机合成的分类 3，有机合成设计
3.1 目标分子的考察
3.2 反合成分析的术语和主要手段 3.3 单官能团切断
3.4 双官能团切断
3.5 环的合成 3.6 杂环的合成 3.7 手性合成 3.8 合成路线评价
烷烃烯烃 炔烃 卤代烃 醇、醚 硝基化 合物 醛酮
烯烃 卤代烃
醛酮
醇
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 34
羧酸及其 衍生物
。。。
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 举例
2016/9/17
35
3.3 反合成分析-单官能团切断
任务： 1，烷烃的合成 2，炔烃的合成 3，卤代烃的合成 4，羧酸及其衍生物的合成
优先转化的结构
分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴
2016/9/17
13
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
对称切割可以大大简化合成
1，对称汇聚式合成
角鲨烯
2，对称中心双向合成
Ancepsenolide
2016/9/17 14
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
分子骨架的巧妙构建
官能团的合理配置
2016/9/17
20
3.2 反合成分析-主要手段
切割 1，找出反合成子，按照相 应规律进行切割（主要依据 单元反应）
2，天然产品或者相似结构相似 的骨架片段
3，以“策略键”为目标进行切割 策略键指优先的化学键
C-X键临近的C-C键； C-Z键：酰胺键、酯键、醚键等 C=C双键 稠环的共同原子链接键
官能团的合理配置 反应选择性的控制（化学选择性、区域选择性、立 体选择性）
2016/9/17
7
3、有机合成设计
化学选择性
a，在反应活性不同的多个官能团中选择一个进行反应
b, 在几个相同官能团中进行的选择性反应
c，选择性地将一个官能团的反应控制在生成的某一阶段，而这个产物还能与同一试 剂继续反应
2、有机合成的分类
1，线性合成（Linear Synthesis）
5 steps 90%/step 70%/step Overall yield 59% 17%
2，汇聚式合成 (Convergent Synthesis)
5 steps 90%/step 70%/step 优点： 1，路线短；2，收率高；3，路线灵活；4，原料来源方便 Overall yield 73% 34%
2016/9/17
36
3.3 反合成分析-单官能团切断
综合练习
2016/9/17
37
3.4 反合成分析-二官能团切断
所有官能团都能通过醇、酮、酸经取代反应衍生而来，且这三者之间可以通过氧化还原 反应来相互转化
1，合成奇数关系的双官能团化合物只需要自身极性的合成子； 2，合成偶数关系的双官能团化合物只需要一些翻转极性的合成子； 3，所有的奇数关系的受体合成子（a1和a3）以及偶数关系的给体合成子（d2和d4）具有翻
2016/9/17
4Байду номын сангаас
2、有机合成的分类
3，发散性合成 (Divergent Synthesis)
α α
α
4，全合成 (Total Synthesis) 5，半合成 (Partial Synthesis) 6，形式合成(Formal Synthesis) 又叫接力全合成（relayed total synthesis）
6, Angew. Chem. Int. Ed. 和 J. Am. Chem. Soc.的全合成文献;
7, 保护基化学相关书籍;
不积跬步，无以至千里; 不积小流，无以成江海。 “熟能生巧”
2016/9/17 6
3、有机合成设计
合成设计精要：“大事化小，小事化了” 合成设计关键技术：
分子骨架的巧妙构建
3.2 反合成分析-主要手段
连接 可用于1,6-双官能团 的合成 连接后能反应生成原来的产物（必要条件） 连接后能生成一种理想的合成子（优先选择） 也可用于1,2-双羰基化合物和1, 4-双羰基化合物的合成
2016/9/17
23
3.2 反合成分析-主要手段
重排
2016/9/17
24
3.2 反合成分析-主要手段
潜在对称性的发现
试合成：
2016/9/17
15
3.1.2 目标分子的考察-特殊的结构类型
肽类和蛋白质的特殊合成方法 苷类和多糖类的合成
各种环的合成
甾环的合成 各种杂环的合成
2016/9/17
16
3.1.3 目标分子的考察-优先转化的结构
不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的官能团先转化
C-X键的切割优先于C-C键
优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17
17
3.1.4 目标分子的考察-分子化学反应性
分子中不稳定结构放在合成最后
分子稳定结构但不耐受反应条件放在最后
青蒿素
2016/9/17
18
3.2 反合成分析-常用术语
官能团转换 官能团互换（FGI）；官能团添加（FGA）；官能团去除（FGR）
1，目的：将目标分子 转换成更易制备的前体 化合物
苯佐卡因
2，增加反应活性或选 择性
手性辅剂，如Evans试剂、手性亚磺酰胺等
2016/9/17
25
3.2 反合成分析-主要手段
举例
2016/9/17
26
3.3 反合成分析-单官能团切断
推荐书籍： 1，Larock, R. C. (1999). “Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition.” John Wiley & Sons Ltd.（工具书）； 2，闻韧“药物合成反应” 2，药明康德葵花宝典 烯烃 怎么合成？ 烯烃 卤代烃 卤代烃 醇 醛酮 醚 羧酸及其 衍生物 羧酸及其 衍生物 醛酮 多归纳 多总结 多应用 有何应用？
烯烃 卤代烃
醛酮酸
烷烃
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 举例
2016/9/17
33
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 几类重要反应： 1，氧化还原 2，格氏反应
重要的人名反应： 1，Claisen重排 2，Dess-Martin氧化 3，Kornblum反应(DMSO氧化) 4，Sommelet反应（乌洛托品氧化） 5，Hass反应（硝基化合物氧化） 6，Krö hnke反应（对亚硝基二甲苯胺氧化吡 啶翁盐氧化） 7，Nef反应 8，Oppenauer氧化 9，Pfitzner-Moffatt氧化 10，Corey-Kim氧化 11，Swern氧化 12，Weinreb反应 13，Rosenmund反应 14，Vilsmeyer-Haack反应 15，Wacker氧化
4，合成策略
2016/9/17 2
1、有机合成的目的
有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。 -----R. B. Woodward
有机合成
开发安全、经济、高效的合成路线
天然产物 设计分子：
材料用途分子 生物活性分子 理论研究分子 医学用途分子
2016/9/17 3
目标导向
方法导向：
试剂 催化剂 合成战略 合成方法
3, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: Strategy and Control”;
4, Kü rti, Czakó “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”; 5, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: The Disconnection Approach 2nd Ed”;
醛酮
7，Sharpless不对称双羟化 8，Sharpless不对称羟胺化
醚
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 28
9，Provost反应
羧酸及其 衍生物
3.3 反合成分析-单官能团切断
醇的合成 举例
CBS催化剂 酵母 拆分
2016/9/17
29
3.3 反合成分析-单官能团切断
胺的合成 几类重要反应： 1，还原、还原胺化 2，重排反应 3，取代反应 酰胺 烯烃 卤代烃 卤代烃 胺 醛酮 重要的人名反应： Gabriel反应
胺的合成 举例
镇痛药 芬太尼
2016/9/17
31
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 几类重要反应： 1，炔烃还原（合成顺反烯烃） 2，消除反应 3，Wittig反应 烯烃 炔烃 卤代烃 烯烃 醛酮 醇 醇
2016/9/17 32
重要的人名反应： 1，烯烃复分解反应（烯烃） 2，Corey-Winter反应（二醇） 3，Chugaev消除反应（醇） 4，Heck反应（烯烃） 5，Hofmann消除（胺） 6，Julia-Lythgoe反应（苯基砜与醛酮） 7，Peterson反应（硅基碳负离子与醛酮） 8，Tebbe反应（亚甲基化） 9，Wittig反应（磷叶立德与醛酮）以及 改进 10，Takai反应 。。。
逆合成分析
设计各种路线 寻找可能路线 建立合成树 选择性活化和保护 化学选择性 区域选择性 立体选择性 确定最佳合成路线 路线短、收率高、易分离、 原料廉价易得、条件不苛 刻、反应条件容易控制
战略设计
反应选择性控制
战术方案
合成路线评价
2016/9/17
12
3.1 合成设计-目标分子的考察
结构对称和重复结构分析 特殊的结构类型
2016/9/17
27
3.3 反合成分析-单官能团切断
醇的合成 几类重要反应： 1，格氏反应（合成各种不同种类的醇） 2，醛酮、羧酸衍生物的还原（手性醇的合成） 烯烃 卤代烃 卤代烃 醇 醛酮 重要的人名反应： 1，格氏反应
2，Bouveault-Blanc反应
烯烃 3，CBS还原 4，Luche还原 5，Mitsunobu反应 6，Meerwein-Ponndorf-Verley反应
2016/9/17
21
3.2 反合成分析-主要手段
切割 举例
切割的基本原则： 不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的官能团先转化 C-X键的切割优先于C-C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17 22
合成子（Synthon）：表示拆解有机合成目 标分子时得到的碎片，即合成反应可能经由 的途径
等价物
等价物
反合成子是逆合成分析中考虑的合成子，是 确保特定转化可以进行的最小亚结构。人名 反应为依据
2016/9/17
19
3.2 反合成分析-主要手段
切割（disconnection，简称dis） 连接（connection，简称con） 重排（rearrangement，简称rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
Staudinger反应
Mannich反应 Hofmann重排（酰胺） Curtius重排（酰叠氮） Lossen重排（羟肟酸）
醛酮
Schmidt重排（酸和叠氮酸） Strecker 反应
成盐 硝基、叠 氮、氰基
2016/9/17 30
Leuckart反应
酰胺（多 肽）
3.3 反合成分析-单官能团切断
7，生源模拟合成 (Biomimetic total Synthesis)
2016/9/17 5
3、有机合成设计
相关的书籍： 1, Corey “The logic of chemical synthesis”; 2, Fuhrhop, Penzlin “Organic synthesis: concepts, methods, starting materials”;
2016/9/17
8
3、有机合成设计
化学选择性
多种特殊试剂，多个人名反应来达到化学选择性的目的。这些试剂必须满足：
a, 不会与他们自身反应 b, 不会与其他官能团反应 c，与产物反应 如：各类保护基、NaBH4、DIBAH、Dess-Martin试剂、Lindlar催化剂、Zn-Hg、 各种碱等 很大一部分人名反应。Swern Oxidation等 试举例：。。。。。。。
2016/9/17
9
3、有机合成设计
区域选择性
控制相同的官能团的不同方位，生成某一种异构体，而另一种异构体则很少生成。
2016/9/17
10
3、有机合成设计
立体选择性
近现代有机化学的研究热点
留在“手性技术在药物合成中的应用”讲
2016/9/17
11
3、合成设计的四大步骤
目标分子考察 结构特征、理化性质 战地侦察
医药研发部门培训：
有机合成设计
Presented by Liangdeng Nie Ph.D. 2014.3.15
主要内容
1，有机合成的目的
2，有机合成的分类 3，有机合成设计
3.1 目标分子的考察
3.2 反合成分析的术语和主要手段 3.3 单官能团切断
3.4 双官能团切断
3.5 环的合成 3.6 杂环的合成 3.7 手性合成 3.8 合成路线评价
烷烃烯烃 炔烃 卤代烃 醇、醚 硝基化 合物 醛酮
烯烃 卤代烃
醛酮
醇
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 34
羧酸及其 衍生物
。。。
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 举例
2016/9/17
35
3.3 反合成分析-单官能团切断
任务： 1，烷烃的合成 2，炔烃的合成 3，卤代烃的合成 4，羧酸及其衍生物的合成
优先转化的结构
分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴
2016/9/17
13
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
对称切割可以大大简化合成
1，对称汇聚式合成
角鲨烯
2，对称中心双向合成
Ancepsenolide
2016/9/17 14
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
分子骨架的巧妙构建
官能团的合理配置
2016/9/17
20
3.2 反合成分析-主要手段
切割 1，找出反合成子，按照相 应规律进行切割（主要依据 单元反应）
2，天然产品或者相似结构相似 的骨架片段
3，以“策略键”为目标进行切割 策略键指优先的化学键
C-X键临近的C-C键； C-Z键：酰胺键、酯键、醚键等 C=C双键 稠环的共同原子链接键
官能团的合理配置 反应选择性的控制（化学选择性、区域选择性、立 体选择性）
2016/9/17
7
3、有机合成设计
化学选择性
a，在反应活性不同的多个官能团中选择一个进行反应
b, 在几个相同官能团中进行的选择性反应
c，选择性地将一个官能团的反应控制在生成的某一阶段，而这个产物还能与同一试 剂继续反应
2、有机合成的分类
1，线性合成（Linear Synthesis）
5 steps 90%/step 70%/step Overall yield 59% 17%
2，汇聚式合成 (Convergent Synthesis)
5 steps 90%/step 70%/step 优点： 1，路线短；2，收率高；3，路线灵活；4，原料来源方便 Overall yield 73% 34%
2016/9/17
36
3.3 反合成分析-单官能团切断
综合练习
2016/9/17
37
3.4 反合成分析-二官能团切断
所有官能团都能通过醇、酮、酸经取代反应衍生而来，且这三者之间可以通过氧化还原 反应来相互转化
1，合成奇数关系的双官能团化合物只需要自身极性的合成子； 2，合成偶数关系的双官能团化合物只需要一些翻转极性的合成子； 3，所有的奇数关系的受体合成子（a1和a3）以及偶数关系的给体合成子（d2和d4）具有翻
2016/9/17
4Байду номын сангаас
2、有机合成的分类
3，发散性合成 (Divergent Synthesis)
α α
α
4，全合成 (Total Synthesis) 5，半合成 (Partial Synthesis) 6，形式合成(Formal Synthesis) 又叫接力全合成（relayed total synthesis）
6, Angew. Chem. Int. Ed. 和 J. Am. Chem. Soc.的全合成文献;
7, 保护基化学相关书籍;
不积跬步，无以至千里; 不积小流，无以成江海。 “熟能生巧”
2016/9/17 6
3、有机合成设计
合成设计精要：“大事化小，小事化了” 合成设计关键技术：
分子骨架的巧妙构建
3.2 反合成分析-主要手段
连接 可用于1,6-双官能团 的合成 连接后能反应生成原来的产物（必要条件） 连接后能生成一种理想的合成子（优先选择） 也可用于1,2-双羰基化合物和1, 4-双羰基化合物的合成
2016/9/17
23
3.2 反合成分析-主要手段
重排
2016/9/17
24
3.2 反合成分析-主要手段
潜在对称性的发现
试合成：
2016/9/17
15
3.1.2 目标分子的考察-特殊的结构类型
肽类和蛋白质的特殊合成方法 苷类和多糖类的合成
各种环的合成
甾环的合成 各种杂环的合成
2016/9/17
16
3.1.3 目标分子的考察-优先转化的结构
不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的官能团先转化
C-X键的切割优先于C-C键
优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17
17
3.1.4 目标分子的考察-分子化学反应性
分子中不稳定结构放在合成最后
分子稳定结构但不耐受反应条件放在最后
青蒿素
2016/9/17
18
3.2 反合成分析-常用术语
官能团转换 官能团互换（FGI）；官能团添加（FGA）；官能团去除（FGR）
1，目的：将目标分子 转换成更易制备的前体 化合物
苯佐卡因
2，增加反应活性或选 择性
手性辅剂，如Evans试剂、手性亚磺酰胺等
2016/9/17
25
3.2 反合成分析-主要手段
举例
2016/9/17
26
3.3 反合成分析-单官能团切断
推荐书籍： 1，Larock, R. C. (1999). “Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition.” John Wiley & Sons Ltd.（工具书）； 2，闻韧“药物合成反应” 2，药明康德葵花宝典 烯烃 怎么合成？ 烯烃 卤代烃 卤代烃 醇 醛酮 醚 羧酸及其 衍生物 羧酸及其 衍生物 醛酮 多归纳 多总结 多应用 有何应用？
烯烃 卤代烃
醛酮酸
烷烃
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 举例
2016/9/17
33
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 几类重要反应： 1，氧化还原 2，格氏反应
重要的人名反应： 1，Claisen重排 2，Dess-Martin氧化 3，Kornblum反应(DMSO氧化) 4，Sommelet反应（乌洛托品氧化） 5，Hass反应（硝基化合物氧化） 6，Krö hnke反应（对亚硝基二甲苯胺氧化吡 啶翁盐氧化） 7，Nef反应 8，Oppenauer氧化 9，Pfitzner-Moffatt氧化 10，Corey-Kim氧化 11，Swern氧化 12，Weinreb反应 13，Rosenmund反应 14，Vilsmeyer-Haack反应 15，Wacker氧化
4，合成策略
2016/9/17 2
1、有机合成的目的
有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。 -----R. B. Woodward
有机合成
开发安全、经济、高效的合成路线
天然产物 设计分子：
材料用途分子 生物活性分子 理论研究分子 医学用途分子
2016/9/17 3
目标导向
方法导向：
试剂 催化剂 合成战略 合成方法
3, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: Strategy and Control”;
4, Kü rti, Czakó “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”; 5, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: The Disconnection Approach 2nd Ed”;
醛酮
7，Sharpless不对称双羟化 8，Sharpless不对称羟胺化
醚
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 28
9，Provost反应
羧酸及其 衍生物
3.3 反合成分析-单官能团切断
醇的合成 举例
CBS催化剂 酵母 拆分
2016/9/17
29
3.3 反合成分析-单官能团切断
胺的合成 几类重要反应： 1，还原、还原胺化 2，重排反应 3，取代反应 酰胺 烯烃 卤代烃 卤代烃 胺 醛酮 重要的人名反应： Gabriel反应
胺的合成 举例
镇痛药 芬太尼
2016/9/17
31
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 几类重要反应： 1，炔烃还原（合成顺反烯烃） 2，消除反应 3，Wittig反应 烯烃 炔烃 卤代烃 烯烃 醛酮 醇 醇
2016/9/17 32
重要的人名反应： 1，烯烃复分解反应（烯烃） 2，Corey-Winter反应（二醇） 3，Chugaev消除反应（醇） 4，Heck反应（烯烃） 5，Hofmann消除（胺） 6，Julia-Lythgoe反应（苯基砜与醛酮） 7，Peterson反应（硅基碳负离子与醛酮） 8，Tebbe反应（亚甲基化） 9，Wittig反应（磷叶立德与醛酮）以及 改进 10，Takai反应 。。。
逆合成分析
设计各种路线 寻找可能路线 建立合成树 选择性活化和保护 化学选择性 区域选择性 立体选择性 确定最佳合成路线 路线短、收率高、易分离、 原料廉价易得、条件不苛 刻、反应条件容易控制
战略设计
反应选择性控制
战术方案
合成路线评价
2016/9/17
12
3.1 合成设计-目标分子的考察
结构对称和重复结构分析 特殊的结构类型
2016/9/17
27
3.3 反合成分析-单官能团切断
醇的合成 几类重要反应： 1，格氏反应（合成各种不同种类的醇） 2，醛酮、羧酸衍生物的还原（手性醇的合成） 烯烃 卤代烃 卤代烃 醇 醛酮 重要的人名反应： 1，格氏反应
2，Bouveault-Blanc反应
烯烃 3，CBS还原 4，Luche还原 5，Mitsunobu反应 6，Meerwein-Ponndorf-Verley反应
2016/9/17
21
3.2 反合成分析-主要手段
切割 举例
切割的基本原则： 不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的官能团先转化 C-X键的切割优先于C-C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17 22