有机合成设计Dr.Nie
合集下载
有机合成设计简介
经典合成时期
• 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素
打破了“生命力”学说
开创了人工合成新纪元
• 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
• 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O I Br Br Br
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
RO Me Me COOMe H COOH RO RO Me
Me
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2 NOC Me H2 NOC Me H2 NOC Me Me CONH2
* *
*
CN N Co + N
*
*
* HN * N
Me
*
Me Me CONH2
CONH2
Me O -O
展 趋 反 合 合 新 技 技 技 技 技 分 分
势 应 成 物 术 术 术 术 术 析 析
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH OH Me HO OH OH OH OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
● 碳链的缩短 ① 不饱和烃的氧化
RCH=CHR/
R-C=CH2 R/ KMnO4 R-C CH H+ CH2CH2CH3
-CH(CH3)2
KMnO4 H+ KMnO4 H+
有机合成实验设计
第六部分有机化学设计性实验6.1设计性实验总体要求为了巩固学生基本操作技能训练和所学习的各种有关知识，进一步培养面向21世纪的学生所必备的独立地综合运用所学知识和技能进行科学研究的能力我们安排了多个设计实验的内容。
这些实验的内容是要求学生运用已学习过的知识，通过查阅文献，借鉴前人的经验教训，设计出常量或半微量或微型实验的方案，在教师认可后并在教师指导下，自己动手合成某些有实用价值的中间体或化合物。
也可以结合教师科学研究的需要，合成一些原料或中间体，通过设计实验进一步培养学生的综合能力，培养学生独立进行研究和创新的能力。
学会查阅文献，包括从多媒体计算机的光盘及计算机网络中查阅并利用古今中外的各种书籍、资料及具代表性的期刊、杂志。
但是，要注意的是，各种文献中记载的实验步骤和条件往往彼此不同，有些内容出于保密等原因而不详实，这就要求学生能运用已获得的知识和技能独立地进行正确的判断、综合。
通过透彻掌握目标分子的合成原理、主副反应、产物（含副产物）的有关性能（如溶解度、熔点、沸点），设计出可行的实验方案（包括合成路线、使用的原料与试剂、仪器的选用、操作条件的控制、主副产物的分离、产品的精制、鉴定等）。
设计方案经教师审定后，学生独立进行实验。
实验用量最好半微量或进行微型实验。
实验后除了要交出产品还应写出设计实验报告。
设计实验报告应按小论文形式撰写。
其格式可参照一般化学、化工杂志的论文，应当包括题目、作者、提要（摘要）、关键词、实验内容、结果讨论、主要参考文献等栏目。
要简要地介绍题目的背景、实验的目的意义，要有实验步骤的精确描述（包括原料的配比和用量、工艺流程和实验条件、有关数据和现象等等），要有实验结果的有关数据（包括产物的产量和收率、产品质量的有关物理参数及文献值、图表、波谱及其他有关数据，等等），要有讨论（包括对实验结果的评价、对实验的改进意见、意外情况的分析及自己的心得体会等）。
教师在设计实验实施的过程中要始终起指导作用。
有机合成设计路线
•添加导向基(活化基、钝化基、阻断基、保护基),
以提高化学选择性、区域选择性、立体选 择性
反合成分析,就是通过切断(dis)、连接（con)、
重排(rearr)等骨架转换及官能团转换实现的
(4)反合成子(retron)
反合成子: 反合成分析中进行某一转化
所必须的结构单元
转化将要得到的 结构单元
转化所必须 的结构单元
O
+
dis
O
例 试设计
H3C
分析
O
CH3 的合成路线
O
O 1.6con
dis +
O
OH
OH
5 碳环切断与合成路线设计
三元环(插入反应)
四元环 五元环
活性亚甲基两次烷基化 电环化2+2环加成
分子内羟醛缩合
六元环
酮酯缩合 Diels-Arden
中环和大环
Robinson Frider-Crafts
目标分子 中间体 原料
目标分子的结构剖析
(Targic molecular)
考 察
TM 的 结 构 特 性
分子大小-判明是否有对称性,减少反应步骤
官能团分析
种类和性质
敏感基团后引入
骨架的构造 -结构剖析的核心
形成方法和引入 的先后次序
开链骨架的分枝 或拐弯处
若敏 感基 团先 引入
环的种类、大小、连接方式
例 试设计
NH
分析
TM
FGA F GI
合成：略
的合成路线
O
C l + H2N
d is
O NH
N
d is O
+
《有机合成路线设计》课件
在有机合成中，有些官能团可能会与反应试剂发生不必要的反应，导致产物纯度下降或 产生副产物。保护基团法通过引入适当的基团，暂时屏蔽这些官能团的反应活性，以确 保反应的专一性和产物的纯度。这种方法需要选择适当的保护基团和脱保护条件，以确
保在合成过程中的有效性和安全性。
03
有机合成路线的优化
选择性优化
01
02
03
选择性优化是指在有机合成过程 中，通过选择合适的反应条件和 试剂，提高目标产物的选择性， 降低副产物的生成。
常见的选择性优化方法包括控制 反应温度、调节pH值、使用催 化剂等。
选择性优化可以显著提高有机合 成的效率和产物的纯度，降低分 离和提纯的难度。
条件优化
01
条件优化是指在有机合成过程中，通过调整反应条件，如温度 、压力、溶剂、浓度等，提高目标产物的产量和纯度。
06
有机合成路线设计的 前景与展望
有机合成路线设计的发展趋势绿色合成方法随着环保意识的提高，有机 合成路线设计正朝着更加绿 色、环保的方向发展，旨在 减少废物产生和能源消耗。
计算机辅助设计
利用计算机模拟和人工智能 技术进行有机合成路线设计 ，能够大大提高设计效率和 成功率。
高选择性催化剂
开发高效、高选择性的催化 剂是有机合成的重要方向， 有助于简化反应条件和减少 副产物的生成。
有机合成中的常见反应类型
总结词
常见的有机合成反应类型包括氧化反应、还原反应、加 成反应、取代反应和聚合反应等。
详细描述
氧化反应是通过添加氧原子或氧基团来增加分子中的氧 含量；还原反应则是通过去除氧原子或氧基团来降低分 子中的氧含量。加成反应是通过将小的有机分子连接到 较大的有机分子上来构建更复杂的分子；取代反应则是 通过替换有机分子上的一个或多个原子或基团来改变其 化学性质；聚合反应则是通过重复添加单体分子来构建 更长的聚合物链。
保在合成过程中的有效性和安全性。
03
有机合成路线的优化
选择性优化
01
02
03
选择性优化是指在有机合成过程 中，通过选择合适的反应条件和 试剂，提高目标产物的选择性， 降低副产物的生成。
常见的选择性优化方法包括控制 反应温度、调节pH值、使用催 化剂等。
选择性优化可以显著提高有机合 成的效率和产物的纯度，降低分 离和提纯的难度。
条件优化
01
条件优化是指在有机合成过程中，通过调整反应条件，如温度 、压力、溶剂、浓度等，提高目标产物的产量和纯度。
06
有机合成路线设计的 前景与展望
有机合成路线设计的发展趋势绿色合成方法随着环保意识的提高，有机 合成路线设计正朝着更加绿 色、环保的方向发展，旨在 减少废物产生和能源消耗。
计算机辅助设计
利用计算机模拟和人工智能 技术进行有机合成路线设计 ，能够大大提高设计效率和 成功率。
高选择性催化剂
开发高效、高选择性的催化 剂是有机合成的重要方向， 有助于简化反应条件和减少 副产物的生成。
有机合成中的常见反应类型
总结词
常见的有机合成反应类型包括氧化反应、还原反应、加 成反应、取代反应和聚合反应等。
详细描述
氧化反应是通过添加氧原子或氧基团来增加分子中的氧 含量；还原反应则是通过去除氧原子或氧基团来降低分 子中的氧含量。加成反应是通过将小的有机分子连接到 较大的有机分子上来构建更复杂的分子；取代反应则是 通过替换有机分子上的一个或多个原子或基团来改变其 化学性质；聚合反应则是通过重复添加单体分子来构建 更长的聚合物链。
有机合成设计(上)
术 术 术 术 析 析
11
2011-2-25
1987年Kishi等合成出含 个手性碳的海葵毒素 年 等合成出含64个手性碳的 等合成出含 个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH Me HO OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
2011-2-25 27
合成子的分类
• 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接 受电子合成子（ 以代表 以代表） 受电子的合成子（ ），如碳正 受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正 ）， 离子合成子。 离子合成子。 • 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给 供电子合成子（d以代表 以代表） 出电子的合成子（ ），如碳负离 出电子的合成子（donor synthon），如碳负离 ）， 子合成子。 子合成子。 • 自由基（r以代表） 自由基（ 以代表 以代表） • 中性分子合成子（e以代表） 中性分子合成子（ 以代表 以代表）
2011-2-25 28
合成子和合成等效剂的实例(一 合成子和合成等效剂的实例 一)
• 目标分子 体
OH a d CH3CH2 CH3CH2 MgBr
合成子
OH +
成等效
O
• 转化反应类型 :
2011-2-25
酮与格氏试剂反应
29
合成子和合成等效剂的实例(二 合成子和合成等效剂的实例 二)
• 目标分子
2011-2-25
20
第一章有机合成设计
H3CO
H HO
N
H
N 奎宁
HO HN H3CO
N
H+
H HO
N H
H3CO
H
N
H3CO
NH OH
奎宁辛
N
第一章有机合成设计
后来Rabe又发现奎宁辛经次溴酸溴化、脱溴化氢以 及还原羰基又可以得到奎宁；
NH
NBr
OH
OH
-O
N
Br
H3CO
HOBr H3CO
NaOEt H3CO
N
N
N
奎宁辛
H3CO
O
N
第一章 有机合成设计
1．1 有机合成设计
1．1 ．1 解决合成问题时的几种策略
1．1．1．a 由原料决定有机合成工作的策略
在药物、农药等的研究中，往往需要制备一系列 的同系物或合成一系列类似物（只改变分子结构中 的某一部分），以便从中筛选出效果最佳的化合物 和探求药物的有效基本结构。进行这种类型的工作 时，往往是确定了合成目标以后，原料是否容易得 到对合成工作起着主要作用。
第一章有机合成设计
1．1．1．C 由目标分子决定有机合成工作的策 略—反向合成分析
学习有机化学时，一直是沿着起始原料经过特 定的化学反应合成特定结构的化合物。但是在很多 情况下给我们的信息就是需要合成的目标分子。这 时就要求我们应用化学反应作为工具，找出合适的
起始原料。这就是应用与过去学习有机化学相反的 思维路线去考虑问题。即，
第一章有机合成设计
1．3 反合成分析
1．3．1 反合成分析中的有关术语
在设计一个有机分子的合成方案时，首先目标分 子有正确的结构式，其次是对目标分子的初步观察， 最后要对目标分子进行反合成分析。所谓反合成分 析就是将目标分子按一定的规律切断其中某个或某 几个化学键，使其形成分子片段，即合成子；并将 这些合成子转换成相应的试剂，即目标分子的前体。
]高中化学有机合成路线的设计
![]高中化学有机合成路线的设计](https://img.taocdn.com/s3/m/fc2bb5dca48da0116c175f0e7cd184254b351b5b.png)
11逆推法的一般程序示意图观察目标化合物分子的结构由目标化合物分子逆推原料分子并设计合成路线优选合成路线碳骨架特征及官能团的种类和位置碳骨架的构建官能团的引入或转化符合化学原理操作安全可靠步骤尽量简单原子经济性符合绿色合成思想原料绿色化试剂和催化剂无公害性原子经济性性1991年美国著名有机化学家特劳斯特bmtrost提出原子经济性概念认为高效的有机合成应最大限度地利用原料分子的每一个原子使反应达到零排放
光
CH3 KMn4O
CH2Cl NaOH
H2O
CH2 O H
O
浓 硫 酸 COCH2
CH2Cl K NM a4O nO H
H2O
CH2O C O H O H
O
浓 硫 酸 COCH2
C KH2M Cl4N naOOH
H2O
O CH2 OH
CO H
浓硫酸
氧化剂
O COCH2
O
O
COH
C OH
O
浓硫酸
C O CH2
化合物D能发生银镜反应，你能确定A、B、C、D都是 什么物质吗？
分析：A―[―O]→B―[―O]→C 可知 A 为醇，B 为醛，C 为 羧酸，因 A、C 反应生成 D，则 D 为酯，且 D 能发生 银镜反应，所以 D 为甲酸甲酯． 答案：A为甲醇 B为甲醛 C为甲酸 D为甲酸甲酯
2.以
为主要原料，并以Br2等其
【实战演练1】尝试设计
请分析设计由CH3CH2CH2Br到CH3CH(OH)CH3的 合成路线。
【实战演练2】尝试设计
已知
CH 2CHC 3 H 水CH 3CH(OH 3 )C
，
试以1-丁烯为主要原料合成 CH3CH2COCOOCH(CH3)CH2CH3，
光
CH3 KMn4O
CH2Cl NaOH
H2O
CH2 O H
O
浓 硫 酸 COCH2
CH2Cl K NM a4O nO H
H2O
CH2O C O H O H
O
浓 硫 酸 COCH2
C KH2M Cl4N naOOH
H2O
O CH2 OH
CO H
浓硫酸
氧化剂
O COCH2
O
O
COH
C OH
O
浓硫酸
C O CH2
化合物D能发生银镜反应，你能确定A、B、C、D都是 什么物质吗？
分析：A―[―O]→B―[―O]→C 可知 A 为醇，B 为醛，C 为 羧酸，因 A、C 反应生成 D，则 D 为酯，且 D 能发生 银镜反应，所以 D 为甲酸甲酯． 答案：A为甲醇 B为甲醛 C为甲酸 D为甲酸甲酯
2.以
为主要原料，并以Br2等其
【实战演练1】尝试设计
请分析设计由CH3CH2CH2Br到CH3CH(OH)CH3的 合成路线。
【实战演练2】尝试设计
已知
CH 2CHC 3 H 水CH 3CH(OH 3 )C
，
试以1-丁烯为主要原料合成 CH3CH2COCOOCH(CH3)CH2CH3，
有机合成设计知识点
有机合成设计知识点有机合成是有机化学的重要分支，它涉及到设计和合成有机分子的方法和策略。
在本文中，我们将介绍一些常用的有机合成设计知识点，并探讨它们在实际合成中的应用。
1. 反应类型有机合成中常见的反应类型包括加成反应、消除反应、置换反应、重排反应等。
加成反应是指两个或两个以上的分子发生化学键的形成，而消除反应则是指一个分子中的两个官能团结合生成一个小分子。
置换反应涉及到官能团之间的交换，而重排反应则是通过破裂和重新组合化学键来重新排列分子结构。
2. 反应试剂的选择在有机合成设计中，选择合适的反应试剂十分重要。
不同的试剂会导致不同的反应路径和产物选择。
例如，氢化试剂（如氢气、氢化锂、氢化铝）可用于加成反应中，而强碱（如氢氧化钠、氢氧化钾）则可用于消除反应。
根据所需的官能团转化和键的形成或断裂，选择合适的反应试剂是实现合成目标的关键。
3. 保护基策略在有机合成中，分子中的某些官能团可能对特定反应条件敏感或会发生副反应。
为了解决这一问题，保护基策略被广泛应用。
保护基是一种通过引入可逆官能团来保护敏感官能团的方法。
在需要时，保护基可被去除以恢复原始官能团。
常见的保护基包括酯保护基、醚保护基和酮保护基等。
4. 合成路径设计在有机合成设计中，合理的合成路径设计是实现复杂分子合成的关键。
合成路径设计需要考虑反应条件、试剂的选择、中间体的稳定性等因素。
既要考虑反应的高效性，又要尽量避免副反应的发生。
此外，还可以利用保护基策略和合适的反应序列来实现所需的官能团转化。
5. 纯化和分离技术合成有机化合物后，纯化和分离是必要的步骤。
常用的纯化技术包括结晶、蒸馏、析出、萃取和柱层析等。
这些技术可以去除杂质，提高产物的纯度。
在纯化过程中，合适的溶剂选择和条件控制也至关重要。
6. 分子结构确定合成有机化合物后，需要通过多种技术手段对其结构进行确定。
常见的方法包括核磁共振（NMR）波谱、红外光谱（IR）、质谱（MS）等。
这些技术可以提供关于分子中官能团和键的信息，从而确认和验证合成产物的结构。
有机合成路线设计总结
R C OCH3 H OCH3
缩醛（酮）：对还原剂、氧化剂、碱、格氏试剂稳定， 但对酸不稳定。
4. 羧基旳保护
R-COOH
5. 氨基旳保护
CH3OH / H+ H2O / H+或OH-
R-COOCH3
NH2 NH2
CH3COCl 或 (CH3CO)2O
NHCOCH3
邻对位基
H2O / H+或OH- +
醚：对格氏试剂、还原剂、氧化剂、碱稳定。
2. 酚羟基旳保护
OH
CH3I 或 (CH3)2SO4 HI，△
OCH3
苯甲醚：对碱、氧化剂、还原剂等稳定，但对酸不稳定。
3. 醛、酮、羰基旳保护
==
O R-C-R/
O R-C-H
HOCH2CH2OH / 干HCl H2O / H+
R CO R/ O
CH3OH H2O / H+
④ R-CH2X
H2O / OHPX3、PX5、SOCl2
RCH2OH
⑤ 格氏试剂合成法
HCHO ① RMgX / 无水乙醚
② H2O / H+
R/-CHO ① RMgX / 无水乙醚
R-CH2OH
R R/-CH-OH
② H2O / H+
=
O R/-C-R//
① RMgX / 无水乙醚 ② H2O / H+
X2
-X
FeX3 或Fe
H2SO4 + HNO3
-NO2 Fe + HCl
-NH2
H2SO4 ·SO3 或浓H2SO4
R-X AlCl3
O R-C-X AlCl3
-SO3H
有机合成设计的基础知识要点
如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的元素有机化学； 卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质， 就形成了有机氟化学。 有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不 仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机 与有机之间构筑了一座广宽的桥梁。 就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。
Et2O H3O+
O MgBr +
Et2O H3O+
O MgBr +
Et2O H3O+
C2 O HH
OH CH3 OH CH3 OH CH3
有机合成设计
2.2 有机合成路线设计的基本方法
要做好有机合成路线设计，除了对有机合 成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学 的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一 些固定的原则和成熟的方法。
OH Ph CO2H
O
Ph
+ CO2H
然而我们得到明显不合理的合成子COOH，实际上，这 个合成子是一个普通的试剂—一个简单的一碳负离子， 它能够与酮发生加成物方便的转化成为我们需要的目标 产物。
如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成 法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。
有机合成设计
2.2 有机合成路线设计的基本方法
2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去
CH2 ph3P CH2
O
O
O
+
Robinson Annulation
有机合成设计
2.2 有机合成路线设计的基本方法
3.9 内酯的合成
有机合成设计
3.6 1，5－二羰基化合物的拆开
下列Michael反应的机理可以帮助我们记忆：
Et2O H3O+
O MgBr +
Et2O H3O+
O MgBr +
Et2O H3O+
C2 O HH
OH CH3 OH CH3 OH CH3
有机合成设计
2.2 有机合成路线设计的基本方法
要做好有机合成路线设计，除了对有机合 成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学 的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一 些固定的原则和成熟的方法。
OH Ph CO2H
O
Ph
+ CO2H
然而我们得到明显不合理的合成子COOH，实际上，这 个合成子是一个普通的试剂—一个简单的一碳负离子， 它能够与酮发生加成物方便的转化成为我们需要的目标 产物。
如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成 法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。
有机合成设计
2.2 有机合成路线设计的基本方法
2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去
CH2 ph3P CH2
O
O
O
+
Robinson Annulation
有机合成设计
2.2 有机合成路线设计的基本方法
3.9 内酯的合成
有机合成设计
3.6 1，5－二羰基化合物的拆开
下列Michael反应的机理可以帮助我们记忆：
第4章 有机合成设计-1
2. 考虑问题要全面 在拆开时，应尽量减少，甚至是避免副反应。
ab
a
O
b
b 容易发生消除反应。
Cl + NaO ONa + Cl
四、一基团的拆开
（一） 醇的拆开 1. 简单醇的拆开
TM 1
为如下醇提出一个好的切断：
H3C OH C
H3C CN
H3C OH C
H3C CN
H3C C OH
H3C
+ CN
B
Ph
OHC
+ Ph
P+Ph3
Ph Br
A
Ph
Ph CHO+ Ph3P+
Br
TM12的合成：
CHO
CHO TTM 1421
A
A
Ph
Br PPh3 Ph
P+Ph3 碱
Ph
PPh3
5 芳香酮的拆开
O
MeO TTMM 1414
MeO
H
O
+ Cl
如何制取TM13？
O O
O
TM 1435
在两个可能的切断中，a是较好的，因为它给予 我们的不是卤代烷而是酰卤和一个活化的苯环。
Me C CH
TM3 的拆开和制备
TM 3 OH
OH (1)
O + MeMgI
OH (2)
MgBr
+
O
TM3的合成路线：
O
MgBr
Br2/hv
OH
Mg/Et2O
H+/H2O
如何拆开TM4呢?
TM 4
Ph Ph OH
Ph Ph OH
对称性
CO2Et
ab
a
O
b
b 容易发生消除反应。
Cl + NaO ONa + Cl
四、一基团的拆开
（一） 醇的拆开 1. 简单醇的拆开
TM 1
为如下醇提出一个好的切断：
H3C OH C
H3C CN
H3C OH C
H3C CN
H3C C OH
H3C
+ CN
B
Ph
OHC
+ Ph
P+Ph3
Ph Br
A
Ph
Ph CHO+ Ph3P+
Br
TM12的合成：
CHO
CHO TTM 1421
A
A
Ph
Br PPh3 Ph
P+Ph3 碱
Ph
PPh3
5 芳香酮的拆开
O
MeO TTMM 1414
MeO
H
O
+ Cl
如何制取TM13？
O O
O
TM 1435
在两个可能的切断中，a是较好的，因为它给予 我们的不是卤代烷而是酰卤和一个活化的苯环。
Me C CH
TM3 的拆开和制备
TM 3 OH
OH (1)
O + MeMgI
OH (2)
MgBr
+
O
TM3的合成路线：
O
MgBr
Br2/hv
OH
Mg/Et2O
H+/H2O
如何拆开TM4呢?
TM 4
Ph Ph OH
Ph Ph OH
对称性
CO2Et
浅议有机合成路线的设计策略
浅议有机合成路线的设计策略有机合成路线设计是有机合成化学中的重要环节，其目的是通过合理的反应顺序和条件，实现目标分子的高效合成。
有机合成路线设计的好坏直接影响到合成过程的效率和成本，因此对于有机合成化学家来说是至关重要的。
本文将从多个方面浅议有机合成路线的设计策略，以期为有机化学研究者提供一些有益的参考和启发。
1. 目标分子的结构分析有机合成路线的设计首先要对目标分子的结构进行全面的分析。
必须充分了解目标分子的各种官能团及其位置、立体结构、环结构等信息，这样才能确定反应的选择和顺序。
还需要考虑目标分子的稳定性、对称性以及具体合成的难易程度等因素。
2. 合成路径的选择在确定目标分子的结构之后，有机化学家需要考虑选择一条合成路径来实现目标分子的合成。
一条好的合成路径应该是尽可能短、高效、经济，并且能够尽量避免或减少有毒物质和废弃物的产生。
在选择合成路径时需要研究不同反应的适用性，评估反应的选择和顺序对于整体合成的影响，并综合考虑时间、成本、废物处理等因素。
3. 原料的选择与应用在有机合成路线的设计中，选择合适的原料是非常重要的。
有机化学家需要选择高纯度、低成本的原料，并且要考虑到原料的可获得性、稳定性等因素。
还需要考虑原料的反应活性和选择性，以便在反应中得到所需的产物，并且尽可能避免或减少不必要的副产物。
4. 反应条件的优化在确定了合适的反应和原料之后，有机化学家需要对反应条件进行优化。
反应条件的优化包括温度、压力、溶剂、催化剂等方面，要根据具体反应来调整条件以获得最佳的反应效果。
有机化学家需要在不断的实验中摸索出最适合的反应条件，以提高合成路线的效率和产物的纯度。
5. 反应中间体的设计和合成在有机合成路线中，中间体的设计和合成是至关重要的一环。
有机化学家需要设计出稳定、易获得的中间体，并合成出高纯度的中间体化合物。
这些中间体化合物将会作为反应的重要起始物质或中间反应产物，直接影响到合成路线的成功与否。
13有机合成路线设计
NaBH4
PBr3
Mg
CO2
HCl
anhydrous
ether
COOH
CH3CH2OH LiAlH4
H+
CH2OH
例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单 有机原料合成：
Ph O
O
Ph
逆合成分析：
Ph O
O
Ph CHO
+ PhCH2CH2MgBr
OH Ph
CH2OH
PhCH2CH2Br
Br + CH2O
Br
Br2 FeCl3
Br
H2SO4
NO2
Zn
NaOH
HO3BS r
Br HNO3 H2SO4
NH NH
NH2
Br Br
NaNO2 H+
HCl
H2O
Br Br HO
H3CO
OCH3 Br
HO3S H+
Br NO2
OH Br
例十三 用不超过四个碳的简单有机原料合成：
O
NH2
逆合成分析：
OH
O
O
O
O
NH2
O+ C CH3 CH3
H3C CH CH2CH2Br CH3
H3C CH CH2CH2OH CH3
O (CH3)2CHBr +
合成路线：
O
Mg (CH3)2CHBr
无水醚
H2O
PBr3 H3C CH CH2CH2OH CH2Cl2
CH3
H3C CH CH2CH2Br Mg CH3COCH3 H2O
NaNH2 CH3CH2CH2Br
H
NH3(l)
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
目标物 合成子（a1） 合成子（Rd）
合成子（Synthon）：表示拆解有机合成目 标分子时得到的碎片，即合成反应可能经由 的途径
等价物
等价物
反合成子是逆合成分析中考虑的合成子，是 确保特定转化可以进行的最小亚结构。人名 反应为依据
2016/9/17
19
3.2 反合成分析-主要手段
切割（disconnection，简称dis） 连接（connection，简称con） 重排（rearrangement，简称rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
胺的合成 举例
镇痛药 芬太尼
2016/9/17
31
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 几类重要反应： 1，炔烃还原（合成顺反烯烃） 2，消除反应 3，Wittig反应 烯烃 炔烃 卤代烃 烯烃 醛酮 醇 醇
2016/9/17 32
重要的人名反应： 1，烯烃复分解反应（烯烃） 2，Corey-Winter反应（二醇） 3，Chugaev消除反应（醇） 4，Heck反应（烯烃） 5，Hofmann消除（胺） 6，Julia-Lythgoe反应（苯基砜与醛酮） 7，Peterson反应（硅基碳负离子与醛酮） 8，Tebbe反应（亚甲基化） 9，Wittig反应（磷叶立德与醛酮）以及 改进 10，Takai反应 。。。
6, Angew. Chem. Int. Ed. 和 J. Am. Chem. Soc.的全合成文献;
7, 保护基化学相关书籍;
不积跬步，无以至千里; 不积小流，无以成江海。 “熟能生巧”
2016/9/17 6
3、有机合成设计
合成设计精要：“大事化小，小事化了” 合成设计关键技术：
分子骨架的巧妙构建
2、有机合成的分类
1，线性合成（Linear Synthesis）
5 steps 90%/step 70%/step Overall yield 59% 17%
2，汇聚式合成 (Convergent Synthesis)
5 steps 90%/step 70%/step 优点： 1，路线短；2，收率高；3，路线灵活；4，原料来源方便 Overall yield 73% 34%
醛酮
7，Sharpless不对称双羟化 8，Sharpless不对称羟胺化
醚
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 28
9，Provost反应
羧酸及其 衍生物
3.3 反合成分析-单官能团切断
醇的合成 举例
CBS催化剂 酵母 拆分
2016/9/17
29
3.3 反合成分析-单官能团切断
胺的合成 几类重要反应： 1，还原、还原胺化 2，重排反应 3，取代反应 酰胺 烯烃 卤代烃 卤代烃 胺 醛酮 重要的人名反应： Gabriel反应
2016/9/17
21
3.2 反合成分析-主要手段
切割 举例
切割的基本原则： 不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的官能团先转化 C-X键的切割优先于C-C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17 22
3.2 反合成分析-主要手段
连接 可用于1,6-双官能团 的合成 连接后能反应生成原来的产物（必要条件） 连接后能生成一种理想的合成子（优先选择） 也可用于1,2-双羰基化合物和1, 4-双羰基化合物的合成
2016/9/17
23
3.2 反合成分析-主要手段
重排
2016/9/17
24
3.2 反合成分析-主要手段
4，合成策略
2016/9/17 2
1、有机合成的目的
有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。 -----R. B. Woodward
有机合成
开发安全、经济、高效的合成路线
天然产物 设计分子：
材料用途分子 生物活性分子 理论研究分子 医学用途分子
2016/9/17 3
目标导向
方法导向：
试剂 催化剂 合成战略 合成方法
C-X键的切割优先于C-C键
优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17
17
3.1.4 目标分子的考察-分子化学反应性
分子中不稳定结构放在合成最后
分子稳定结构但不耐受反应条件放在最后
青蒿素
2016/9/17
18
3.2 反合成分析-常用术语
2016/9/17
8
3、有机合成设计
化学选择性
多种特殊试剂，多个人名反应来达到化学选择性的目的。这些试剂必须满足：
a, 不会与他们自身反应 b, 不会与其他官能团反应 c，与产物反应 如：各类保护基、NaBH4、DIBAH、Dess-Martin试剂、Lindlar催化剂、Zn-Hg、 各种碱等 很大一部分人名反应。Swern Oxidation等 试举例：。。。。。。。
医药研发部门培训：
有机合成设计
Presented by Liangdeng Nie Ph.D. 2014.3.15
主要内容
1，有机合成的目的
2，有机合成的分类 3，有机合成设计
3.1 目标分子的考察
3.2 反合成分析的术语和主要手段 3.3 单官能团切断
3.4 双官能团切断
3.5 环的合成 3.6 杂环的合成 3.7 手性合成 3.8 合成路线评价
逆合成分析
设计各种路线 寻找可能路线 建立合成树 选择性活化和保护 化学选择性 区域选择性 立体选择性 确定最佳合成路线 路线短、收率高、易分离、 原料廉价易得、条件不苛 刻、反应条件容易控制
战略设计
反应选择性控制
战术方案
合成路线评价
2016/9/17
12
3.1 合成设计-目标分子的考察
结构对称和重复结构分析 特殊的结构类型
优先转化的结构
分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴
2016/9/17
13
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
对称切割可以大大简化合成
1，对称汇聚式合成
角鲨烯
2，对称中心双向合成
Ancepsenolide
2016/9/17 14
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
烷烃烯烃 炔烃 卤代烃 醇、醚 硝基化 合物 醛酮
烯烃 卤代烃
醛酮
醇
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 34
羧酸及其 衍生物
。。。
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 举例
2016/9/17
35
3.3 反合成分析-单官能团切断
任务： 1，烷烃的合成 2，炔烃的合成 3，卤代烃的合成 4，羧酸及其衍生物的合成
3, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: Strategy and Control”;
4, Kü rti, Czakó “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”; 5, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: The Disconnection Approach 2nd Ed”;
推荐书籍： 1，Larock, R. C. (1999). “Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition.” John Wiley & Sons Ltd.（工具书）； 2，闻韧“药物合成反应” 2，药明康德葵花宝典 烯烃 怎么合成？ 烯烃 卤代烃 卤代烃 醇 醛酮 醚 羧酸及其 衍生物 羧酸及其 衍生物 醛酮 多归纳 多总结 多应用 有何应用？
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2016/9/17
9
3、有机合成设计
区域选择性
控制相同的官能团的不同方位，生成某一种异构体，而另一种异构体则很少生成。
2016/9/17
10
3、有机合成设计
立体选择性
近现代有机化学的研究热点
留在“手性技术在药物合成中的应用”讲
2016/9/17
11
3、合成设计的四大步骤
目标分子考察 结构特征、理化性质 战地侦察
烯烃 卤代烃
醛酮酸
烷烃
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 举例
2016/9/17
33
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 几类重要反应： 1，氧化还原 2，格氏反应
重要的人名反应： 1，Claisen重排 2，Dess-Martin氧化 3，Kornblum反应(DMSO氧化) 4，Sommelet反应（乌洛托品氧化） 5，Hass反应（硝基化合物氧化） 6，Krö hnke反应（对亚硝基二甲苯胺氧化吡 啶翁盐氧化） 7，Nef反应 8，Oppenauer氧化 9，Pfitzner-Moffatt氧化 10，Corey-Kim氧化 11，Swern氧化 12，Weinreb反应 13，Rosenmund反应 14，Vilsmeyer-Haack反应 15，Wacker氧化
2016/9/17
4
2、有机合成的分类
3，发散性合成 (Divergent Synthesis)
α α
α
4，全合成 (Total Synthesis) 5，半合成 (Partial Synthesis) 6，形式合成(Formal Synthesis) 又叫接力全合成（relayed total synthesis）
官能团的合理配置 反应选择性的控制（化学选择性、区域选择性、立 体选择性）
2016/9/17
合成子（Synthon）：表示拆解有机合成目 标分子时得到的碎片，即合成反应可能经由 的途径
等价物
等价物
反合成子是逆合成分析中考虑的合成子，是 确保特定转化可以进行的最小亚结构。人名 反应为依据
2016/9/17
19
3.2 反合成分析-主要手段
切割（disconnection，简称dis） 连接（connection，简称con） 重排（rearrangement，简称rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
胺的合成 举例
镇痛药 芬太尼
2016/9/17
31
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 几类重要反应： 1，炔烃还原（合成顺反烯烃） 2，消除反应 3，Wittig反应 烯烃 炔烃 卤代烃 烯烃 醛酮 醇 醇
2016/9/17 32
重要的人名反应： 1，烯烃复分解反应（烯烃） 2，Corey-Winter反应（二醇） 3，Chugaev消除反应（醇） 4，Heck反应（烯烃） 5，Hofmann消除（胺） 6，Julia-Lythgoe反应（苯基砜与醛酮） 7，Peterson反应（硅基碳负离子与醛酮） 8，Tebbe反应（亚甲基化） 9，Wittig反应（磷叶立德与醛酮）以及 改进 10，Takai反应 。。。
6, Angew. Chem. Int. Ed. 和 J. Am. Chem. Soc.的全合成文献;
7, 保护基化学相关书籍;
不积跬步，无以至千里; 不积小流，无以成江海。 “熟能生巧”
2016/9/17 6
3、有机合成设计
合成设计精要：“大事化小，小事化了” 合成设计关键技术：
分子骨架的巧妙构建
2、有机合成的分类
1，线性合成（Linear Synthesis）
5 steps 90%/step 70%/step Overall yield 59% 17%
2，汇聚式合成 (Convergent Synthesis)
5 steps 90%/step 70%/step 优点： 1，路线短；2，收率高；3，路线灵活；4，原料来源方便 Overall yield 73% 34%
醛酮
7，Sharpless不对称双羟化 8，Sharpless不对称羟胺化
醚
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 28
9，Provost反应
羧酸及其 衍生物
3.3 反合成分析-单官能团切断
醇的合成 举例
CBS催化剂 酵母 拆分
2016/9/17
29
3.3 反合成分析-单官能团切断
胺的合成 几类重要反应： 1，还原、还原胺化 2，重排反应 3，取代反应 酰胺 烯烃 卤代烃 卤代烃 胺 醛酮 重要的人名反应： Gabriel反应
2016/9/17
21
3.2 反合成分析-主要手段
切割 举例
切割的基本原则： 不稳定结构先切割、先转化官能团 影响反应活性或选择性的官能团先转化 C-X键的切割优先于C-C键 优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17 22
3.2 反合成分析-主要手段
连接 可用于1,6-双官能团 的合成 连接后能反应生成原来的产物（必要条件） 连接后能生成一种理想的合成子（优先选择） 也可用于1,2-双羰基化合物和1, 4-双羰基化合物的合成
2016/9/17
23
3.2 反合成分析-主要手段
重排
2016/9/17
24
3.2 反合成分析-主要手段
4，合成策略
2016/9/17 2
1、有机合成的目的
有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。 -----R. B. Woodward
有机合成
开发安全、经济、高效的合成路线
天然产物 设计分子：
材料用途分子 生物活性分子 理论研究分子 医学用途分子
2016/9/17 3
目标导向
方法导向：
试剂 催化剂 合成战略 合成方法
C-X键的切割优先于C-C键
优先切割分子中部，提高合成汇聚性 优先切割反应C-C键的多分叉点 优先切割多环分子公共原子间的键
2016/9/17
17
3.1.4 目标分子的考察-分子化学反应性
分子中不稳定结构放在合成最后
分子稳定结构但不耐受反应条件放在最后
青蒿素
2016/9/17
18
3.2 反合成分析-常用术语
2016/9/17
8
3、有机合成设计
化学选择性
多种特殊试剂，多个人名反应来达到化学选择性的目的。这些试剂必须满足：
a, 不会与他们自身反应 b, 不会与其他官能团反应 c，与产物反应 如：各类保护基、NaBH4、DIBAH、Dess-Martin试剂、Lindlar催化剂、Zn-Hg、 各种碱等 很大一部分人名反应。Swern Oxidation等 试举例：。。。。。。。
医药研发部门培训：
有机合成设计
Presented by Liangdeng Nie Ph.D. 2014.3.15
主要内容
1，有机合成的目的
2，有机合成的分类 3，有机合成设计
3.1 目标分子的考察
3.2 反合成分析的术语和主要手段 3.3 单官能团切断
3.4 双官能团切断
3.5 环的合成 3.6 杂环的合成 3.7 手性合成 3.8 合成路线评价
逆合成分析
设计各种路线 寻找可能路线 建立合成树 选择性活化和保护 化学选择性 区域选择性 立体选择性 确定最佳合成路线 路线短、收率高、易分离、 原料廉价易得、条件不苛 刻、反应条件容易控制
战略设计
反应选择性控制
战术方案
合成路线评价
2016/9/17
12
3.1 合成设计-目标分子的考察
结构对称和重复结构分析 特殊的结构类型
优先转化的结构
分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴
2016/9/17
13
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
对称切割可以大大简化合成
1，对称汇聚式合成
角鲨烯
2，对称中心双向合成
Ancepsenolide
2016/9/17 14
3.1.1 目标分子的考察-结构对称的分析
烷烃烯烃 炔烃 卤代烃 醇、醚 硝基化 合物 醛酮
烯烃 卤代烃
醛酮
醇
羧酸及其 衍生物
2016/9/17 34
羧酸及其 衍生物
。。。
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 举例
2016/9/17
35
3.3 反合成分析-单官能团切断
任务： 1，烷烃的合成 2，炔烃的合成 3，卤代烃的合成 4，羧酸及其衍生物的合成
3, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: Strategy and Control”;
4, Kü rti, Czakó “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”; 5, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: The Disconnection Approach 2nd Ed”;
推荐书籍： 1，Larock, R. C. (1999). “Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition.” John Wiley & Sons Ltd.（工具书）； 2，闻韧“药物合成反应” 2，药明康德葵花宝典 烯烃 怎么合成？ 烯烃 卤代烃 卤代烃 醇 醛酮 醚 羧酸及其 衍生物 羧酸及其 衍生物 醛酮 多归纳 多总结 多应用 有何应用？
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2016/9/17
9
3、有机合成设计
区域选择性
控制相同的官能团的不同方位，生成某一种异构体，而另一种异构体则很少生成。
2016/9/17
10
3、有机合成设计
立体选择性
近现代有机化学的研究热点
留在“手性技术在药物合成中的应用”讲
2016/9/17
11
3、合成设计的四大步骤
目标分子考察 结构特征、理化性质 战地侦察
烯烃 卤代烃
醛酮酸
烷烃
3.3 反合成分析-单官能团切断
烯烃的合成 举例
2016/9/17
33
3.3 反合成分析-单官能团切断
醛酮的合成 几类重要反应： 1，氧化还原 2，格氏反应
重要的人名反应： 1，Claisen重排 2，Dess-Martin氧化 3，Kornblum反应(DMSO氧化) 4，Sommelet反应（乌洛托品氧化） 5，Hass反应（硝基化合物氧化） 6，Krö hnke反应（对亚硝基二甲苯胺氧化吡 啶翁盐氧化） 7，Nef反应 8，Oppenauer氧化 9，Pfitzner-Moffatt氧化 10，Corey-Kim氧化 11，Swern氧化 12，Weinreb反应 13，Rosenmund反应 14，Vilsmeyer-Haack反应 15，Wacker氧化
2016/9/17
4
2、有机合成的分类
3，发散性合成 (Divergent Synthesis)
α α
α
4，全合成 (Total Synthesis) 5，半合成 (Partial Synthesis) 6，形式合成(Formal Synthesis) 又叫接力全合成（relayed total synthesis）
官能团的合理配置 反应选择性的控制（化学选择性、区域选择性、立 体选择性）
2016/9/17