细胞信号转导异常与疾病PPT
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组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。
㈣免疫学因素
受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引
起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、 神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
受体：核受体 膜受体
G
控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节
蛋 白 分 子 开 关
3.通过可逆磷酸化调节
㈡信号对靶蛋白的调节
最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
㈢膜受体介导的信号转导通路举例
7.离子通道途径
二、细胞信号转导系统的调节
主要介绍受体调节
1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径
β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体
激活Gs增加AC活性
cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强
增加肝脏 进入核内PKA 糖原分解 激活靶基因转录
2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应
3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
C pG-DNA
TLR-7,9 MyD88
真菌、酵母、细菌、螺 旋体、支原体脂蛋白
（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应 答反应的一系列过程。
不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)
一、细胞信号转导的基本过程和机制
㈠信号的接受和转导
细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、
热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间 和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。
㈡ 理化因素
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常 信号转导蛋白基因突变
信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢
显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（dominant negative mutant)。
TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP
Cell
1
MAPKK
IRAK TRAF6
MAPK (ERK, P38, JNK)
LPS
TLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP
病毒 dsRNA
TLR-3 TRIF
IKK IB/NFB
IRF-3
MyD88依赖性炎症基因转录 IFN TNF IL-1 IL-6
脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。
高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
通过Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
干扰细胞内信号转导通路
GGs s
PKA
再循环
受体去磷酸化
低pH
溶酶体 降解
P
Gs GRK
PP
Β抑制蛋白
内吞
PP
Β抑制蛋白
当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。
细胞信号转导异常与疾病
Baidu Nhomakorabea
第一节 细胞信号转导系统概述
细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发
出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应 的过程。
细胞通讯主要有三种方式：
№1 细胞间隙连接 №2 膜表面分子接触通讯 №3 化学通讯
信号转导（signal transduction）： 指外界信号
细胞 凋亡
NFB
炎症和 细胞激活
IKK
MAPKK STAT
1,3
STAT 1,2,4
NFB
MAPK
AP-1 JUN
APRF
ISGE STAT AAF
?
Ⅰ型急性期蛋白 Ⅱ型急性期蛋白 INF
图4
TLR及其下游通路假设
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。
MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录 IFN
TNF
IL-1
IL-6
IFN /
Cell 2
TNFR1 (P55)
TRADD
TNFR2 (P75)
TRAF2 TRAF1
IL-1R
IRAK TRAF6
IL-6R
JAK1,2 TyK2
IFNR
JAK1 TyK2
FADD RIP TRAF2
TAK1 Caspase TAB1
㈣免疫学因素
受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引
起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、 神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
受体：核受体 膜受体
G
控制信号转导蛋白活性的方式： 1.通过配体调节 2.通过G蛋白调节
蛋 白 分 子 开 关
3.通过可逆磷酸化调节
㈡信号对靶蛋白的调节
最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
㈢膜受体介导的信号转导通路举例
7.离子通道途径
二、细胞信号转导系统的调节
主要介绍受体调节
1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
配体与受体之间还存在异源性调节
2.受体亲和力调节
受体磷酸化与脱磷酸化
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径
β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体
激活Gs增加AC活性
cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强
增加肝脏 进入核内PKA 糖原分解 激活靶基因转录
2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应
3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白
跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
C pG-DNA
TLR-7,9 MyD88
真菌、酵母、细菌、螺 旋体、支原体脂蛋白
（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应 答反应的一系列过程。
不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)
一、细胞信号转导的基本过程和机制
㈠信号的接受和转导
细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、
热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间 和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。
㈡ 理化因素
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常 信号转导蛋白基因突变
信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变 TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 甲亢
显性负性作用（dominant negative effect）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性 负性突变体（dominant negative mutant)。
TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP
Cell
1
MAPKK
IRAK TRAF6
MAPK (ERK, P38, JNK)
LPS
TLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP
病毒 dsRNA
TLR-3 TRIF
IKK IB/NFB
IRF-3
MyD88依赖性炎症基因转录 IFN TNF IL-1 IL-6
脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。
高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。
第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因
㈠ 生物学因素
通过Toll样受体介导
在病原体感染和炎症反应中起重要作用
干扰细胞内信号转导通路
GGs s
PKA
再循环
受体去磷酸化
低pH
溶酶体 降解
P
Gs GRK
PP
Β抑制蛋白
内吞
PP
Β抑制蛋白
当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。
细胞信号转导异常与疾病
Baidu Nhomakorabea
第一节 细胞信号转导系统概述
细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发
出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应 的过程。
细胞通讯主要有三种方式：
№1 细胞间隙连接 №2 膜表面分子接触通讯 №3 化学通讯
信号转导（signal transduction）： 指外界信号
细胞 凋亡
NFB
炎症和 细胞激活
IKK
MAPKK STAT
1,3
STAT 1,2,4
NFB
MAPK
AP-1 JUN
APRF
ISGE STAT AAF
?
Ⅰ型急性期蛋白 Ⅱ型急性期蛋白 INF
图4
TLR及其下游通路假设
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。
MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录 IFN
TNF
IL-1
IL-6
IFN /
Cell 2
TNFR1 (P55)
TRADD
TNFR2 (P75)
TRAF2 TRAF1
IL-1R
IRAK TRAF6
IL-6R
JAK1,2 TyK2
IFNR
JAK1 TyK2
FADD RIP TRAF2
TAK1 Caspase TAB1