EMEA《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》
化学药物制剂人体生物利用度和生物等
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第三稿)二○○四年九月目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (5)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (5)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (16)（四）结果的评价 (19)（五）临床报告内容 (20)五、特殊制剂 (20)（一）口服缓控释制剂 (20)（二）特殊活性成分制剂 (23)（三）复方制剂 (23)六、结语 (23)七、名词解释 (23)八、参考文献 (24)九、著者 (26)化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究指导原则起草说明 (27)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)
• 专论 • 药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则（草案）钟大放1*，李高2，刘昌孝31. 中国科学院上海药物研究所，上海 2012032. 华中科技大学同济药学院，湖北 武汉 4300303. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193摘 要：参考国际上的相关指导原则，对《中国药典》2015年版药物制剂生物利用度和生物等效性指导原则提出了修改草案。
包括前言，常释制剂生物等效性试验的设计、实施和评价，调释制剂和透皮吸收制剂的生物等效性试验，试验报告，与生物等效性试验相关的体外溶出度检查，对不同剂型的生物等效性要求，以及基于生物药剂学分类系统的生物豁免。
与现行药典指导原则相比，把生物样品定量分析方法的内容分离出去，对试验药品的规格、参比制剂选取、测试原形药物还是代谢物、高变异性药品生物等效性等提供了新的建议，强调溶出度实验的意义，并引入了生物试验豁免的相关内容。
关键词：生物利用度；生物等效性；试验指导原则；生物豁免中图分类号：R945 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2011) 05 - 0321 - 14Guidance on the bioavailability and bioequivalence study of drug productsZHONG Da-fang1, LI Gao2, LIU Chang-xiao31. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China2. Tongji College of Pharmacy, Center China University of Science and Technology, Wuhan 430030, China3. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin300193, ChinaAbstract: This is the draft version for the Guidance on the Bioavailability and Bioequivalence Study of Drug Products in China Pharmacopoeia, 2015 Edition. It includes the introduction, design, conduct and evaluation of bioequivalence studies for immediate release formulations with systemic action, study report, bioequivalence study requirements for different dosage forms, and biowaiver based on biopharmaceutics classification system (BCS). In comparison to the current guidance, the bioanalytical method is separated as a discrete guidance, and new recommendations are provided for the selection of reference product, strength to be investigated, parent compound or metabolites, and bioequivalence of highly variable drugs. The importance of in vitro dissolution tests is highlighted and the BCS-based biowaiver is introduced.Key words: bioavalilability; bioequivalence; guidance on study; biowaiver本指导原则是为《中国药典》2015年版附录准备的草案。
药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究
药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度（Bioavailability, BA）与生物等效性（Bioequivalence, BE）是药物研究和评估中的重要概念。
它们对于了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及不同制剂之间的相互替代性具有重要意义。
本文将探讨药物制剂中的生物利用度与生物等效性相关的研究内容和方法。
一、生物利用度的定义和研究方法在药物研发过程中，生物利用度是指药物在进入生物系统后被有效吸收的比例，即药物到达血液循环中的程度。
生物利用度通常以百分比表示，可以根据不同制剂的药物浓度进行比较评估。
生物利用度的研究方法主要包括体外释放试验、离体小肠模型和生物样品分析等。
体外释放试验可以评估不同制剂在不同pH条件下的药物溶解度和释放速率；离体小肠模型可以模拟人体小肠环境，研究药物的吸收行为；生物样品分析则通过收集人体血液或尿液样本，检测药物浓度来评估生物利用度。
二、生物等效性的定义和评价方式生物等效性是指不同制剂中相同药物在生物体内的疗效和安全性的可比性。
一般来说，如果两个制剂的生物利用度相似，且在治疗上没有明显的差异，我们可以认为它们具有生物等效性。
生物等效性的评价通常采用交叉设计、随机配对和计量/非计量类型的研究。
交叉设计可以减小个体差异对研究结果的影响；随机配对则可以保证研究组的可比性；计量/非计量研究可以通过比较不同剂量制剂的疗效差异来评估生物等效性。
三、影响药物生物利用度与生物等效性的因素药物的生物利用度和生物等效性受到多种因素的影响，如药物的化学性质、制剂类型、给药途径、药物代谢酶活性等。
化学性质方面，药物的溶解度、脂溶性和稳定性等会影响药物在体内的吸收和分布；制剂类型方面，如固体制剂、控释制剂、注射剂等也会对药物的生物利用度和生物等效性产生影响；给药途径则直接影响药物的吸收速度和程度；药物代谢酶活性可能导致个体差异性。
四、药物生物利用度和生物等效性在药物研发中的作用药物的生物利用度和生物等效性是药物研发和临床应用的重要指标。
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则初稿
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月目录一、引言.............................................................................................................. 错误!未定义书签。
二、背景.............................................................................................................. 错误!未定义书签。
三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责....................................................................... 错误!未定义书签。
（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
抗生素类药物生物利用度和生物等效性试验需关注的问题
抗生素类药物生物利用度和生物等效性试验需关注的问题生物等效性研究是药物制剂研究的重要组成部分。
FDA、ICH等均颁布了该部分研究以及相关的技术指导原则，我国也于2005年3月颁布了《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
该指导原则指出：生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
在仿制生产已上市口服制剂时，需要通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否具有生物等效性。
通过上述表述内容可以看出，仿制药进行生物等效性试验的目的是：证实仿制药与原创药是否具有生物等效，其具体方法是通过比较两种制剂的吸收程度和吸收速度是否一致。
常见的测定方法包括：1、色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱-质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等；2、免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；3、微生物学方法，可用于抗生素类药物的测定。
对于抗生素类药物，目前最常使用的方法是高效液相色谱法以及色谱-质谱联用法，也有个别企业采用微生物法进行分析，在采用微生物法进行分析时，建议关注以下内容：1、生物等效性研究目的色谱法及其联用法测定的是药物本身的浓度，具有较高的选择性。
微生物法测定的是样品对敏感菌株的抑菌活性，然后再将其转化为药物浓度，将其转化为浓度时，可能受到血浆蛋白结合、活性代谢物等因素的影响。
由于抗生素类药物的工艺及降解杂质、体内代谢物等仍可能有抑菌活性，所以试验测定结果选择性低，不仅包括药物的抑菌活性，还包括工艺及降解杂质、体内代谢物的抑菌活性，并能体现蛋白结合等其他信息。
即微生物法的试验结果体现了药物体内的综合情况，并不能完全精准地反映药物的吸收情况，即并非准确反映药代动力学（PK），而在一定程度上体现了药效动力学（PD）。
药物的生物利用度与生物等效性研究
药物的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度与生物等效性是药学领域中重要的研究方向，关于药物对人体的吸收、分布、代谢、排泄等过程的研究，对于药物疗效的评价和合理应用具有重要的指导意义。
本文将从药物的生物利用度和生物等效性的概念和意义、研究方法以及影响因素三个方面进行讨论。
一、药物的生物利用度和生物等效性1.1 药物的生物利用度药物的生物利用度指的是在给药后经过一定的吸收途径进入血液循环中的药物所占总剂量的比例。
它是描述药物从给药部位到达靶位进行疗效的指标，直接影响药物的疗效和副作用。
生物利用度的计算公式为：生物利用度 = (AUC口服 / AUC静脉注射) × 100%。
1.2 药物的生物等效性生物等效性是指在相同的剂量情况下，通过不同途径给药的药物在生物学上达到相同程度的药效或药物水平。
研究药物的生物等效性有助于确定合适的药物剂量和给药途径。
二、研究方法2.1 体内药物动力学研究体内药物动力学研究是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的方法。
通过对药物在体内的药物浓度-时间曲线进行测定和分析，可以获得药物的生物利用度和生物等效性的相关参数。
2.2 体外药物释放与溶解度测试体外药物释放与溶解度测试是通过模拟体外环境，测定药物在体外释放和溶解的速率。
这种方法可以用来预测药物在体内的溶解度和吸收性能，从而评估药物的生物利用度和生物等效性。
2.3 动物实验动物实验是研究药物的生物利用度和生物等效性常用的方法之一。
通过给动物不同途径的药物剂量，并测定药物在体内的药物浓度，可以评估药物在动物体内的吸收和去除情况，从而获得药物的生物利用度和生物等效性的信息。
三、影响因素3.1 药物本身的性质药物本身的性质对药物的生物利用度和生物等效性有重要影响。
药物的溶解度、脂溶性、分子量等性质都与药物的吸收性能密切相关。
3.2 给药途径不同的给药途径对药物的生物利用度和生物等效性有显著影响。
例如，口服给药常用于调节药物释放速率和提高药物的生物利用度，而静脉注射给药可以绕过肠道吸收，直接将药物输送到全身循环。
药物制剂的生物利用度与生物等效性研究
药物制剂的生物利用度与生物等效性研究药物制剂的生物利用度和生物等效性研究是药物研发过程中至关重要的一环。
生物利用度指的是给定剂量药物在体内被吸收并达到有效浓度的程度，而生物等效性则是指不同制剂中相同药物在体内表现出相似的生物效应。
这两个参数对于药物的疗效和安全性评估至关重要，也对制药工业的发展产生着深远的影响。
一、生物利用度研究药物生物利用度的研究内容主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
药物吸收过程是药物进入体内的第一步，对于口服剂型特别重要。
药物在胃肠道的溶解度、稳定性以及肠道对药物的吸收性能均会影响药物吸收的速度和程度。
一些特殊的制剂技术，如缓释剂型、控释剂型等，可以优化药物的吸收性能，提高生物利用度。
此外，药物的分布、代谢和排泄也直接影响着药物的生物利用度。
药物在体内分布的广泛性和浓度的维持时间都会影响药物的疗效。
药物代谢和排泄则决定了药物的生物半衰期和剂量的调整。
因此，在一种药物研发过程中，需要通过体内外试验研究药物各个环节的药动学和药代动力学参数，以评估药物的生物利用度。
二、生物等效性研究生物等效性研究主要是对不同制剂中相同活性成分的生物效应进行比较和评价。
对于相同活性成分的药物，在治疗上应该达到相同的效果，因此需要证明不同制剂之间的生物等效性。
生物等效性测试通常采用同样的给药途径，比较不同制剂在体内的药物浓度、药效及药物代谢动力学参数，并进行统计学上的分析。
生物等效性测试的结果往往与药物的质量控制和制剂工艺相关。
相同的活性成分，如果制剂工艺不同，药物在体内释放速度和吸收速度可能有所不同，导致药物浓度差异，进而影响药物的生物效应。
因此，在制剂的研发和生产过程中，需要严格按照相关要求进行质量控制，以确保不同制剂间的生物等效性。
三、药物制剂研发中的挑战与展望药物制剂研发中，生物利用度和生物等效性的研究常常会面临一些挑战。
不同患者个体之间的变异性和药物的代谢差异可能会导致药物在不同人群中表现出差异的生物利用度和生物等效性。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（征求意见稿）
生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（征求意见稿）生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月目录一、引言 (1)二、背景 (1)三、抽样方法 (1)四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)五、留存样品的数量 (3)六、研究承担机构的职责 (3)（一）在试验机构进行的临床研究 (4)（二）SMO参与的研究 (4)（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)七、吸入制剂的例外情况 (6)2生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则一、引言本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。
本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。
二、背景在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。
这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。
为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。
本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。
注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。
试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。
本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。
欧盟关于生物等效性和生物利用度的指导原则
European Medicines Agency7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UKTel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu London, 24 May 2007Doc. Ref. EMEA/CHMP/EWP/200943/2007 COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE(CHMP)RECOMMENDATION ON THE NEED FOR REVISION OF (CHMP) <NOTE FOR GUIDANCE ON THE INVESTIGATION OF BIOAVAILABILITY ANDBIOEQUIVALENCE > CPMP/EWP/QWP/1401/98AGREED BY EFFICACY WORKING PARTY May 2007 ADOPTION BY CHMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION24 May 2007 END OF CONSULTATION (DEADLINE FOR COMMENTS)31 August 2007Comments should be provided to EWPSecretariat@emea.europa.euFax: +44 20 74 18 86 13KEYWORDS Bioavailability, bioequivalence, guidance1. INTRODUCTIONThe Note for guidance (NfG)1 on the investigation of bioavailability (BA) and bioequivalence (BE), for products with a systemic effect, defines requirements for bioavailability and bioequivalence studies regarding necessity, design, conduct, evaluation, and reporting. Discussion during mutual recognition procedures (MRP) and decentralised (DC) procedures revealed that several issues in the NfG may be differently interpreted by Member States. Better clarity on these issues should improve the understanding of the Guideline, and as a result may increase the consensus between Member States during the MRP and DC procedures.STATEMENT2. PROBLEMFirstly, the NfG is outdated in some aspects, since the coming into force of the new pharmaceutical legislation with the new amendment of Directive 2001/83/EC. Furthermore, bioavailability and bioequivalence are two different topics that need to be distinguished and each deserves specific attention because requirements for bioavailability and bioequivalence may differ. Guidance on bioavailability in the NfG is limited. This should be improved and extended. On the other hand, regulatory experience has shown that guidance on bioequivalence needs further harmonisation within the European Union. This was already recognised and a Q & A document has been released recently (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/4032606en.pdf).In addition, in the last decade the analytical methods have been improved in such a way that the guidance and requirements on the analytes to be measured need to be updated. Similarly, experience gained in the Biopharmaceutics Classification System (BCS) allows further recommendations on biowaivers.3. DISCUSSION (ON THE PROBLEM STATEMENT)The following discussion points have been defined when reviewing the current NfG on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence in order to improve the harmonisation: • Specific recommendations on BA will be given. Requirements on exploratory and confirmatory BA and BE studies will be differentiated in separate sections of the guidance document• Recommendations on BE in the current guidance will be updated with regard to:o the concept of essential similarity which has changed since the new legislation with reference to the recent Directive amendment (Directive 2004/27/EC) and relevantguidelineso under which circumstances a parallel design may be usedo under which circumstances a sequential design may be usedo the study design for drugs with dose and time dependent pharmacokineticso the acceptability of steady state designso the analytes to be measured and to be taken into account in the assessment of bioequivalenceo the need of enantiomeric bioanalytical methodso requirements for potency correction of Test and Reference productso study design/dosing instructions for particular dosage forms (e.g., orodispersible tablets)o dissolution test conditions1. The term “NfG” has been replaced by “Guideline”. The latter term will be applied in the revision process ofthis document.o proportionality of compositions• Incorporation and adaptation of other topics discussed in the recent Question and Answer document:o the assessment of Cmax in bioequivalence studieso whether the acceptance range of BE limits (90% CIs) can be extendedo requirements on how to handle outlierso inclusion of the borders of the 90% CIo the use of a non-parametric statistical methodo in which cases metabolites have to be measured and to be taken into account in the bioequivalent assessmento the definition of highly variable drugso the selection of the strength to be measuredo standardisation with regard to food intake for studies under fed conditionso the use of urinary data for bioequivalence assessment• BCS concepts and biowaiver requirements will be revised and expanded in a separate Annex/section4. RECOMMENDATIONIt is proposed to revise the current Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) to provide an updated NfG on the above-mentioned issues.TIMETABLE5. PROPOSEDIt is anticipated that a draft CHMP document may be released 12 months after adoption of the Concept Paper. It will be later released for 6 months of external consultation and finalised within 6 months.6. RESOURCE REQUIREMENTS FOR PREPARATIONThe preparation of this document will involve the EWP Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics and the QWP.(ANTICIPATED)ASSESSMENT7. IMPACTAnticipated Benefit to Industry and Other Interested PartiesRevision of the Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence should improve understanding of the Guideline and lead to a more consistent interpretation of regulatory requirements, which can result in improved design and success of bioequivalence studies.Anticipated Benefit to Regulatory AuthoritiesRevision of the Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence should improve consistent acceptance and assessment of bioequivalence studies and lead to an increased consensus between Member States leading to a reduced number of referrals.PARTIES8. INTERESTEDAcademia and international scientific societies related to bioavailability, bioequivalence, pharmacokinetics and in vitro dissolution.。
人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2 -1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录一、概述 (3)二、BA和BE基本概念及应用 (4)三、BA和BE 研究方法 (6)四、BA和BE研究具体要求 (8)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (8)1. 常用分析方法 (8)2. 方法学确证 (9)3. 方法学质控 (12)4. 分析数据的纪录与报告提交 (13)（二）实验设计与操作 (14)1. 交叉设计 (15)2. 受试者的选择 (16)3. 受试制剂和参比制剂 (18)4. 给药剂量 (18)5. 取样 (19)6. 药代动力学参数计算 (20)7. 研究过程标准化 (20)（三）数据处理及统计分析 (21)1. 数据表达 (21)2.药代动力学参数 (21)3. 统计分析 (22)4. 群体生物等效性和个体生物等效性 (24)（四）结果的评价 (25)（五）提交临床报告内容 (26)五、特殊制剂 (27)1.口服缓控释制剂 (26)2.特殊活性成分制剂 (29)3.复方制剂 (29)六、结语 (30)[名词解释] (30)[参考文献] (32)[附录] (33)[起草说明] (33)一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。
因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。
因为过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制药品要替代它的原创药进入临床使用的时候。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
生物利用度和生物等效性试验设计与原则
生物利用度和生物等效性试验设计与原则生物利用度和生物等效性试验设计与原则生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,其吸收速度和程度没有明显的差异.1生物样品分析方法的基本要求①特异性强;②灵敏度高;③精密度好;④准确度高;⑤标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围，不得外推。
2普通制剂1)研究对象生物利用度和生物等效性一般在人体内进行，应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为16～40周岁，男性，体重为标准体重±10%。
受试者应经肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。
受试者必须有足够的例数，要求至少18～24例。
2)参比制剂研究必须有参比制剂作对照。
其安全性和有效性应合格。
其选择原则为：进行绝对生物利用度应选用静脉注射剂为标准参比制剂。
进行相对生物利用度或生物等效研究时应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。
只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。
3)试验制剂试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。
测试的样品应为中试放大样品。
4)试验设计对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期至少要间隔活性物的7～10个半衰期，通常为1周。
一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。
每个时相内应有足够的取样点，总采样点不少于11个点，一般吸收相及平衡相应各有2～3个点，消除相内应取6～8个点，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。
整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。
5)服药剂量的确定在进行生物利用度研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。
若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。
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审评四部审评七室陈俊春高晨燕EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。
以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。
1.、生物等效判定时对Cmax的要求EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。
特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。
仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。
EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 ? ，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。
扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。
2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。
3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。
EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。
数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。
这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。
不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分影响因素和药代动力学影响因素。
药代动力学数据只能因非的原因被排除，并且因事先在方案中说明或至少在处理数据前说明，事后离群值的排除通常不被认可。
特殊原因可于事后排除数据，但应慎重考虑。
在这种情况下，申办者应说明仅离群值有该情况而其它受试者以同样标准筛查后无该导致偏差的情况。
申办者应同时提供包括和不包括离群值时两种结果。
我国在《化学药物和临床试验的生物统计学技术指导原则》一文中对离群值问题的处理提供了相应类似建议。
3. 对90％置信区间范围的要求要确立生物等效，EMEA指导原则要求90％置信区间应在可接受的范围内（大多数情况是–），包括边界。
因此当药代动力学参数90％置信区间的一侧落在或上，我们仍可下等效的结论。
但是得出生物等效的结论应基于对药代动力学试验全方位的科学评价，而非仅仅满足可接受的范围要求。
我国指导原则中等效的判定则不包括边界，并且Cmax的要求扩大为－，AUC则与之相似（–）。
4. 药代动力学数据的统计处理EMEA指导原则要求，AUC 和 Cmax应在对数转换后使用多因素方差分析（ANOVA）进行，其原因是：AUC 和 Cmax数据通常为非正态分布。
对数转换后纠正其偏态后可进行参数检验。
而且药代动力学数据的真实分布由于样本量小而无法确定，因此不推荐根据正态性检验结果选择分析方法。
将数据对数转换后行ANOVA是原则。
非参数检验或其它灵敏的统计方法的分析结果还是可以接受的。
这些分析可保证试验结论不易犯统计分析的假设错误。
建议对Tmax原始数据使用非参数检验。
以上与我国指导原则要求基本一致。
5. 替代常规血药浓度（药物代谢物和尿样数据）的情况根据EMEA指导原则，可用代谢物数据来评价生物等效的情况仅限于以下情况：1）生物基质中活性物质浓度太低以至于无法准确检测，并导致显着变异时。
此时，申办者应提供令人信服的证据说明母体化合物的检测不可靠，才能使用代谢物数据。
尽管如此，值得指出重要的一点是代谢物的Cmax在评价药物吸收速度方面的差异不及母体化合物的Cmax敏感。
因此，当吸收速度在临床上有重要意义时，尽可能检测母体化合物的Cmax，甚至可以用较高的。
同时，申办者应提供证明通过检测代谢物的暴露程度可以反映母体化合物的暴露程度后，代谢物的检测才能替代母体化合物的检测。
2）当代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性时。
此时，先要评价代谢物的作用，应比较它和母体化合物的AUCs与非临床或临床药效学资料。
PK/PD模型会有助于该评价。
如果代谢物活性是体内活性物质总活性的主要部分并且其药代动力学特征是非线性的，就有必要同时母体化合物和活性代谢物的血药浓度并且对他们单独评价。
由此得到母体化合物和活性代谢物结果的任何差异都应基于他们的活性和AUCs进行讨论。
如果有Cmax的差异，通常优先考虑使用母体化合物的结果。
把母体化合物和它的代谢物的血药浓度或药代动力学数据合并计算来评价生物等效是不可取的。
原则上，判定生物等效时，可用评价母体化合物时的可接受范围（包括扩大的Cmax可接受范围）来评价代谢物的数据。
但是，如上所述，代谢物的Cmax在评价吸收速度方面的差异不及母体化合物的Cmax敏感。
因此，用代谢物来替代母体化合物评价生物等效通常不可取。
当代谢物构成主要或全部的治疗作用，并且可证明扩大的可接受范围不会导致任何安全性或有效性问题时（但是要证明这一点比母体化合物难），可以接受代谢物扩大的Cmax可接受范围。
EMEA指导原则认为：在评价主要从肾排泄药物的吸收程度时，尿样的药代动力学数据有一定优势，但用于估计吸收速度应予以确证。
如果药物是线性消除而且主要以原形药物从肾排泄，可以用尿样的药代动力学数据来评价药物吸收的程度。
但是，用尿样的药代动力学数据来估计吸收速度应仔细予以确证。
如果可以检测到可靠的血药Cmax，可结合尿样数据估计药物吸收的程度来评价生物等效性。
我国指导原则中也有类似建议：1）当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄（大于给药剂量的70%），可以考虑尿药法测定，但该方法不能反映药物吸收速度，误差因素较多，一般不提倡采用；2）当药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中主要代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
6. 规格的选择根据EMEA指导原则，如果一项新的申请涉及活性物质的多个规格，可只进行一个规格的生物等效性试验。
前提是满足五个条件：1）产品都是同一厂家按同样工艺生产。
2）在治疗剂量范围呈线性药代动力学特征。
3）不同规格的组成成分都一致。
4）活性物质和辅料比例相同。
5）受试规格和其它规格在同等条件下溶解性近似。
其中第2条规定：在治疗剂量范围呈非线性药代动力学特征时，应选择能最敏感地评价两个差别的规格。
这种情况下，非线性药代动力学数据应反映原则中所说的药物非线性吸收速度。
总的来说，在评价具有非线性药代动力学特征药物的生物等效性时，重要的是研究的剂量而非研究制剂的规格。
特殊情况是当生物利用度取决于活性成分的溶解度时，此时生物等效性试验应包括最大制剂规格。
当获准进行高给药试验时，通常应给予推荐的最高常规剂量。
如该剂量无法用于志愿者，则需要在病人中实施。
如只能给予志愿者可接受的最高剂量，申办者应说明该情况，并讨论在该剂量得出的生物等效结论如何外推到推荐的最高常规剂量。
当无法证明药物的吸收或消除是线性时，或证实其为非线性，除非申办者有其它证据，受试和参比制剂生物等效的建立应基于最低剂量和最高剂量同时等效。
该方法是评价具有剂量依赖药代动力学特征物质的吸收速度和程度差异最敏感的方法。
在另一方面，当生物等效性试验选择了一个剂量时，该剂量的选择取决于非线性的原因。
如在单规格给药试验中：1）最高剂量在单剂量或多剂量递增给药后AUC 或Cmax的增加的比例大于剂量增加比例。
此时，如果药物有蓄积(稳态浓度高于单次给药后浓度)需要进行额外的稳态试验。
2）最低剂量（或线性范围内的剂量）递增给药后AUC或Cmax的增加的比例低于剂量增加比例，如：该现象是由于吸收的饱和。
当一个具有非线性药代动力学特征物质的生物利用度取决于活性物质的溶解度时，导致递增给药后AUC的增加的比例小于增加比例，生物等效性判定应包括最低剂量和最高剂量（可能超过推荐的初始剂量）以及最大制剂规格。
值得一提的是当药物具有线性特征但是溶解度小或差时，同样需要进行最高剂量和最大制剂规格的试验。
我国指导原则中对规格的选择要求未予以细化。
7. 生物等效性试验进食的标准化EMEA指导原则认为：如果参比制剂的中包括有关于进食的建议涉及食物药物相互作用，则试验也应做相应设计。
但是制剂说明书中和进食相关的建议并不足以从法规角度作出生物等效性试验是否妥当的判定。
可取的是，当制剂的说明书建议药物在进食时服用时，应考虑以下情况：1）制剂说明书中进食的建议是基于药代动力学特性的考虑，如提高生物利用度，此时通常需要在进食情况下开展生物等效性试验。
2）说明书中进食的建议是基于减少或提高耐受性的考虑，尽管建议在进食情况下开展生物利用度试验，也可以接受空腹状态下的生物等效性试验结果。
3）制剂说明书的建议是空腹和进食都可以，此时最好在空腹状态下进行生物等效性试验，因为此时药代动力学差异的表现更为敏感。
应描述食物的构成并考虑其影响，因为清淡的食物有时候更接近于临床状态，特别是进食时药代动力学差异的表现较不敏感。
但是，对于释放特性改进的制剂，需要进食高脂饮食。
对于和常规速释制剂不同的制剂（如释放、溶解或吸收特性改进的制剂），包括不属于有延长或延迟释放特点的释放特性改进制剂，其生物等效性试验也有必要在空腹和进食两种状态下进行。
我国指导原则中对进食的要求，一般是常规建议服药时空腹，在考虑到进食对口服药物制剂药代动力学影响时，建议的试验餐应是高脂、高热量的配方。
总的来看，EMEA指导原则问答一文就修订后的指导原则中一些重要部分做了详细解释，有助于申办者更好地理解和把握EMEA指导原则精神；并在一定程度上也可供我国的生物利用度和生物等效性研究者借鉴。
参考文献1. Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline. EMEA. 20062. Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence. EMEA. 20023. 化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则. 审评中心. 2005。