中国血友病预防治疗现状及展望

出血治疗 （按需治疗）
预防任何自发性出血
（预防治疗）
Powell JS. Recombinant factor VIII in the management of hemophilia A: current use and future promise . Ther Clin Risk Manag, 5(2): 391-402. 2009
百因止在中国获批预防治疗剂量：
严重甲型血友病患者长期预防：20~40IU/kg，给药间隔2~3天
年龄低于6岁患者：20~50IU/kg，每周3~4次
2013 WFH 血友病管理指南
3. 定期监测健康状况和疾病转归
有些患儿凝血因子浓度<1%，但无自发出血；部分患儿凝血因子浓度 >3%，却仍有出血，因此应定期监测，及时调整治疗方案，实施个 体化预防治疗。 加拿大升阶梯治疗方案：
2. 选择标准剂量预防治疗，年出血率更低
研究
治疗
按需治疗1
平均出血次数/年 平均凝血因子用量/年
31 6.8 1 1238 IU/公斤体重 1234 IU/公斤体重 5733 IU/公斤体重
Tang L et al1 小剂量预防治疗1 Valentino LA et al 2 标准剂量预防治疗2
低剂量预防治疗年平均出血次数为6.8，不能完全预防关节损伤，标准剂量预防
治疗年平均出血次数为1，能够有效预防关节损伤。
1. L. Tang, R. Wu, J. Sun, X. Zhang et al. Short-term low-dose secondary prophylaxis for severe/moderate haemophilia A children , Hemophilia, 2012 2. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367
2013 WFH 血友病管理指南
目录
中国血友病诊疗现状
如何缩短国内外血友病治疗的差距
百因止，血友病A预防治疗的首选
百因止，卓越的止血疗效，追求0出血
输注百因止1-2次，即能有效控制95.9%的出血
良好 改善 无效 n=781次出血
16.5%
79.4%
4.1%
一项前瞻性、非盲、多中心临床试验，旨在评估百因止的安全性和有效性。 纳入58例血友病患者，平均年龄24岁，8例为极重度(FVIII＜1%)， 31例为中等重度(1%≤FVIII
184 69 7 23 踝关节 9 19 肘关节 20 14 膝关节 6 2 腕关节
38.7 0.5 1 AJBR中位数
准预防方案30名， 药代动力学调整预防方案 23名，调查1年。
≤2%)，14例为中度(2%＜FVIII ≤5%)，5例为轻度(5%<FVIII<30%)。
6个月观察期间共发生781次出血，共接受984次百因止输注，平均每例患者总共接受17.0±11.1 次百因止输注。每例患者平均接受15030.2±7972.7 IU百因止输注 其中95.9%的出血事件在接受1~2次输注后得到控制
年出血次数
此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和 按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。 73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平≤2%。 所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案 (n=32,20~40IU/kg，每48±6小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34， 20~40IU/kg，每72±6小时注射一次)
中国血友病预防治疗现状及展望
目录
中国血友病诊疗现状
如何缩短国内外血友病治疗的差距
百因止，血友病A预防治疗的首选
目录
中国血友病诊疗现状
如何缩短国内外血友病治疗的差距
百因止，血友病A预防治疗的首选
中国血友病诊断率低
中国注册血友病患者11,108名，远低于实际患病人数
450,000 400,000 350,000 300,000 250,000 200,000 400,000
3. 定期监测健康状况和疾病转归
至少每 12 个月一次进行定期标准化评价来对各位患者纵向评估， 以能在早期发现新的或潜在的问题，来对治疗计划进行修改。 有几种血友病特异性评分方法可用来评定关节损伤和功能，包括 活动和参与性。 这些方法包括：
损害： • 临床： WFH 体格检查评分(又名Gilbert分数)、血友病关节健康评分 (HJHS) • 放射学检查：Pettersson 评分、核磁共振和超声记分 • 活动： 血友病活动列表 (HAL)、小儿血友病活动列表 (PedHAL)、血友病 功能独立评分 (FISH) 健康相关生活质量：(HaemoQol、加拿大血友病结果：儿童生活评估工具 [CHO-KLAT])
25U/kg，每周3次 第3 步
30U/kg，每周2次 第2 步
50U/kg，每周1次 第1 步
患者每3个月进行1次评价，如果出现下述情况则进行升 级治疗： ① 3个月内任何单一关节反复≥3次出血或≥4次明显的软 组织或关节出血(在非单一关节)； ② 在同一治疗方案下，任何单一关节≥5次出血。
唐凌，吴润晖. 中华儿科杂志 2012;50(1):70-73.
0
按需治疗
预防治疗
Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.
百因止标准预防治疗，追求0出血
在12个月的百因止次级预防治疗期间，40.6%的受试者未发生出血
0
次
40.6%
40.6%患者在预防治疗的 一年期间未发生出血事件
指南推荐血友病A预防治疗用药方案
2013 WFH指南推荐方案：
Malmö方案： 每剂25-40 IU/kg，每周3次 Utrecht方案： 每剂15-30 IU/kg，每周3次 个性化方案： • 应根据年龄、静脉通路、出血表型、活动以及凝血因子浓 缩物的供应情况来尽可能制定个性化方案
预防治疗防止出血和关节损伤
2012年WFH血友病管理指南
预防治疗防止了出血和关节的损坏，
是以维持正常骨骼肌肉功能为目标的治 疗。(第2级)
预防治疗并不能使已有的关节损伤逆
转，但降低出血频率，可能会减缓关节 病变的进展并提高生活质量。
2013 WFH 血友病管理指南
两项随机对照研究证实了预防治疗减少出 血和关节损害的益处
Zhang L, et al. Haemophilia 2011;17:191-195
百因止标准预防治疗，追求0出血
接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗的43.9次降至1次
50
43.9次
改为预防治疗后 出血次数下降比例 （P<0.0001）
此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心 的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗 和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。
(Gringeri 2011)
总出血/年(中位数) 关节出血/年(平均数) 患者 无关节损伤(MRI)
1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:535 2. Gringeri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011
Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.
百因止标准预防治疗，追求0出血
与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年关节出血次数从14.2次降至0次
15 年关节出血率中位数
14.2
此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百 因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及
更易频繁关节出血
急性出血
进展性关节病变
慢性滑膜炎
滑膜内出血
关节内出血 滑膜炎症， 增生
滑膜增厚 滑膜变脆， 形成绒毛状
表面侵蚀， 骨囊肿，关 节腔狭窄
关节腔完全 消失
终身残疾
1. Zhang L, Li H, Zhao H et al. Haemophilia 2003;9:696-702. 2. Valentino LA.J Thromb Haemost 2010;8(9):1895-1902.
中国的人均八因子用量处于全球较低水平
IU/Capita 人均用量
8 7 6 5 4 3 2 1 0 1.57 1.18 0.74 0.49 0.59 4.18 3.65 2.91 1.95 1.28 0.95 0.38 0.03
6.77
5.05 5.31
4.38
StonebrakerJS, et al. Haemophilia 2010;16:33-46.
目录
中国血友病诊疗现状
如何缩短国内外血友病治疗的差距
百因止，血友病A预防治疗的首选
如何缩短国内外血友病治疗的差距
1. 治疗模式的转变 2. 预防治疗剂量的选择 3. 定期监测健康状况和疾病转归
按需治疗导致关节严重损伤
重度血友病患者90%以上的出血发生于关节部位 ，80%的关节 积血发生部位位于 ：
40
年出血率中位数 30 20 10
73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子 98%
水平≤2%。 所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为 1次 期12个月的标准预防方案 (n=32,20~40IU/kg，每48±6小时注射一次) 或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34， 20~40IU/kg，每72±6小时注射一次)
10 100%
安全性 53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基础 八因子水平≤2%)，入组前年龄均<6岁
5
0 按需治疗
0 预防治疗 患儿先前有≥50天的八因子暴露日
Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.
百因止标准预防治疗，追求0出血
预防治疗降低关节出血次数
12年Advate预防研究的 后续：共分析53名甲型血
400 350 300 250 200 150 100 50 0
347 305
按需 N=53
标准 N=30
PK调整 N=23
友病患者，FVIII≤2%，
中位年龄26岁，均接受按 需治疗6个月，后转为标
预防治疗使不同患者群保持相对健康状态
目标
患者群
一级 预防治疗 √ √ √ √ √
二级 预防治疗 √ √ √ √ √
三级 预防治疗 √
防止危及生命的出血 预防慢性关节疾病 防止残疾
（正常上学和工作）
√
预防矫形手术 改善个人/家庭生活质量
√（疼痛）
唐凌，吴润晖. 中华儿科杂志 2012;50(1):70-73.
中国血友病治疗率低
中国接受预防治疗的血友病患者不足10%
60 50 百分比 (%) 40 30 20 10 0 38.8 54.1
3.8 偶尔治疗 按需治疗 间断预防治疗
3.4
基本预防治疗
曲艳吉,等. 中国循证医学杂志 2013;13(2):182-189.
中国血友病致残率高
中国血友病患者关节残疾发生率高达77.7%1,2
脚踝、膝盖、肘部
由于出血已经发生，即使能够尽快止血，也可能造成关节肌肉 的伤害； 同一关节反复出血可能导致：
肥厚性滑膜炎 进行性软骨退化 血友病性关节病 关节功能永久性（不可逆）损害控制关节活动 的肌肉渐渐萎缩，活动功能完全丧失；
2013 WFH 血友病管理指南
1. 治疗模式的转变
研究 结果 预防治疗 按需治疗
以关节为终点的研究1(JOS) 总出血/年(中位数)
(Manco-Johnson 2007)
1.2*
0.63* 93%* 4.0 1.0 71%
17.0
4.89 55% 12.0 5.5 26%
*P<0.001
关节出血/年(平均数) 患者 无关节损伤(MRI)
ESPRIT 研究2
150,000 100,000
50,000 0 中国注册患病人数1 11,108
130,000
中国预估患病人数 2
源自文库
世界预估患病人数 2
1. World Federation of Hemophilia Report on the ANNUAL GLOBAL SURVEY 2013,P14. 2. 2013 WFH 血友病管理指南