第五章 消化系统药物

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O O N N H OH
Roxatidine
H N NH2
HN N
S N
NH
Zaltidine
哌啶甲苯类 （罗沙替丁，Roxatidine），胍基噻 唑类（唑替丁，Zaltidine）结构特殊
Medicinal Chemistry 44
二、质子泵抑制剂
Proton Pump Inhibitors
NH HN NCN S N N H N N H
Medicinal Chemistry
NH HN N S H2 N O N N H S HN
NH NH
30
H N N
鉴别反应
N
S N H N H
与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合 物相区别
西 咪 替 丁
盐 酸 胍
Medicinal Chemistry
N-Cyano-N’-methyl-N”-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol4-yl)-methyl]thio]-ethyl]guanidine
Medicinal Chemistry 16
发现
• 20世纪40年代，内源性组胺涉及变态反应， 损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
Medicinal Chemistry
H N N S N H N H
N
Medicinal Chemistry
28
碱性
• pKa1(HB＋)4.3, pKa2(HB+)8.4 • 在稀矿酸中溶解，稀NaOH中极微溶 • 饱和水溶液呈弱碱性
H N N S N H N H
29
N
Medicinal Chemistry
水解
对湿、热稳定
在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍， 加热则进一步水解成胍
主要学习内容 西咪替丁 雷尼替丁
N O S N H N H
N H N S N N H N N H
NO2
来自百度文库
Medicinal Chemistry
15
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱 Tagament® 泰胃美®
N
4 5
2
S
H N
H N
1
N N
1
N H
N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫 代]乙基]胍
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
Medicinal Chemistry
1
学习目的与要求
• 通过本章的学习，领会抗溃疡药、止吐药、促动力药 物的发展和结构类型，掌握典型药物的化学结构、理 化性质、作用机制、用途及其中一些药物的代谢、合 成方法。 • 1、领会抗溃疡药、止吐药、促动力药物的发展和结构 类型。 • 2、掌握代表药物西咪替丁、奥美拉唑的化学合成方法。 • 3、掌握代表药物奥美拉唑的体内代谢。 • 4、熟练掌握代表药物西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼 的化学结构、理化性质。 • 5、掌握H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、止吐药、促 动力药物的结构特征、作用机制。
6
对抗溃疡药的要求
• 1、缓解症状
（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热等）
• 2、治愈率高
• 3、防止复发和并发症
• 4、免除副反应
• 5、价廉易得
Medicinal Chemistry 7
胃酸分泌示意
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++ HCl K+
• P450的抑制剂 • 延缓某些药物的消除（如华法林、地西泮、吲哚 美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠）
H N N S N H
Medicinal Chemistry
N
N H
35
副作用
• 与雌激素受体有亲和作用
–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢 乳等副作用 –停药后可消失
Medicinal Chemistry
Famotidine 法莫替丁：噻唑环上形成了新的胍
NO2 N N S S N H N H
Nizatidine
尼扎替丁：90%的口服生物利用度
Medicinal Chemistry 41
构效关系SAR
碱性芳杂环 易曲挠的四原子链 平面极性的基团
结构由三部分构成，即碱性芳杂环，易曲绕的中 间连结链和平面结构的基团（脒脲基团） a. 需要一个与组胺受体相结合的碱性芳杂环 或具有碱性取代基的芳环 b. 存在一个脒脲基团，该基团在生理pH下可 以部分电离。有报道说该基团的碱性不可太强 c. 碱性芳杂环与脒脲基团通过易曲绕的四原 子连结链连结，且以含硫原子链为佳
防御因子 粘液分泌 碳酸氢盐缓冲 上皮细胞再生 局部血液循环 前列腺素
攻击因子 胃酸过多 胃蛋白酶 幽门螺旋杆菌 遗传因素 吸烟、药物
消化性溃疡发病机制、致溃疡因素和抗溃疡因素的不平衡
Medicinal Chemistry 10
各类抗溃疡药物
抑制进攻因子的药物
• • • 抗酸药 抑制胃酸分泌的药 抗微生物药物－－曾经认为胃内无菌，1982，幽门寄
s S
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵 s
Medicinal Chemistry 8
胃溃疡的成因图
攻击因子 防御因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 粘膜、粘液 胃窦部的体液性分泌 局部粘膜的血流 粘膜的损伤 9 Medicinal 十二指肠的反溃抑制 Chemistry
S S N H
Medicinal Chemistry
N
N H
26
结构改造
• QSAR研究链端脒基的取代基 • 得到西咪替丁
H N S S N H N H
N
H N N S N H N H
27
N
Medicinal Chemistry
理化性质
白色或类白色结晶性粉末，味微苦涩；
mp．140～146℃ 在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶
H N NH
N
N H
NH2
N-胍基组胺
Medicinal Chemistry 23
第一个H2受体拮抗剂
• 咪丁硫脲 Burimamide
H N S
N
N H
N H
• 侧链增长为四个碳原子，链端换为碱性较弱的硫 脲 • 拮抗作用增加100倍，且选择性好 • 不能口服
Medicinal Chemistry 24
生的螺杆菌，大多数慢性十二指肠及胃溃疡疾病
加强保护因子的药物
• 粘膜保护药
Medicinal Chemistry
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电镜下杆状、球型幽门螺杆菌
Medicinal Chemistry
12
2005诺奖-马歇尔和沃伦
Medicinal Chemistry
13
幽门螺杆菌感染导致的疾病
由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现， 使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只 需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。
N
H N N CN
N H
N H
Medicinal Chemistry
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呋喃类
H N N S N H N H
N
• 第二代 • 一度以为，咪唑环是受体识别的必要结构，因 此对侧链进行结构改造，但并没发现比 Cimetidine更优秀的药物 • 用呋喃环代替咪唑环于1983年找到了第二个H2 受体拮抗剂，雷尼替丁(Ranitidine) • 活性为第一代的5-8倍
• 从组胺的结构改造开始
H N
不变部分
N NH2
改变部分
Medicinal Chemistry
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假想的H2受体拮抗剂
组
H N N
+ NH3
胺
H N N
+ NH3
H N N
额外功能基
+ NH3
激活受体
H N N
+ NH3
拮抗受体
受体结合点
发现微弱的拮抗剂
• 四年，合成200多个衍生物 • 发现N-胍基组胺有抗H2受体作用 • 证实了原来的设想
“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活 压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃 疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起 的。”
Medicinal Chemistry 14
一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist
Medicinal Chemistry 42
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S N O S S O O NH 2 S N H N H N
五 元 杂 环
N
O
脒 脲 基 团
O
Medicinal Chemistry HN
–H2受体拮抗剂 –质子泵抑制剂
• 第二节 止吐药 • 第三节 促动力药 • 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
Medicinal Chemistry
5
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
消化性溃疡 • 常见和多发的疾病
在一般人口中，约有10％在其一生中患过
Medicinal Chemistry
H N
N
NH2
Medicinal Chemistry
19
开始研究H2受体拮抗剂
• 1964年，以药物学家 Black博士为首的研究 小组,开始 H2受体拮抗 剂的研究工作 • 要得到抑制胃酸分泌的 药物
–抗胃溃疡
Medicinal Chemistry
20
先导化合物
• 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用
NO2 N S O
Medicinal Chemistry
N H
N H
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NO2 N O S N H N H x5 Cimitidine
Ranitidine
N’-甲基-N-[2-[[5-[(二甲氨基）甲基-2-呋喃基] 甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐
用呋喃环代替咪唑环
Medicinal Chemistry 39
H N N S N H N H N
Medicinal Chemistry
33
临床作用
• 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡的复 发 • 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应 激性溃疡等有效 • 中断用药后复发率高，需维持治疗 • 可用于增强免疫功能
Medicinal Chemistry
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与其它药物的相互作用
动态构效分析方法
R N HN N H N
R
1,4-Isomer
H+
R HN
1,5-Isomer H
+
• 与组胺比较
N H
cation
组胺 咪丁硫脲
1,4-Isomer Cation 80％ 3％ 少 40％
Medicinal Chemistry 25
甲硫咪脲
• 咪唑环的5位接上供电子的甲基 • 侧链插入电负性较大的硫原子 • 生理pH下，甲硫咪脲的1,4-异构体占优势 • 临床被枪毙--肾损伤和粒细胞缺乏症，试验终 H 止 N
噻唑类
• 第三代药物 法莫替丁（Famotidine）具有噻唑母核。 1986年由日本山之内上市，现已在众多国 家上市生产 作用强度为Cimitidine 的30-100倍。可能 是噻唑环上形成了新的胍所致 尼扎替丁（Nizatidine） 1988年
Medicinal Chemistry 40
NSO2NH2 H2 N N H2 N N S S NH2
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鉴别反应
经灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。这
是含硫化合物的通用鉴别反应，需要空白对照 • 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸
Medicinal Chemistry
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体内代谢
具有较大的极性，脂水分配系数小。在酸性条件下， 主要以质子化形式存在
口服生物利用度为静脉注射量的70％
口服吸收良好，服用药物的大部分以原型随尿排出， 服药后12小时排除40％～50％。主要的代谢产物 为硫氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟 甲基的产物。
Medicinal Chemistry 2
人体消化系统
Medicinal Chemistry
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消化系统药物分类
• • • • 抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 • • • • • 胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
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教材内容
• 第一节 抗溃疡药
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抗组胺药物
• 20世纪40年代出现 • 可有效地减弱组胺的许多反应 • 不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O N
苯海拉明 Diphenhydramine
Medicinal Chemistry 18
H1和H2受体
• 假设：存在组胺受体的两个亚型 • 在胃壁细胞存在的H2受体－－有关胃酸分 泌的组胺受体
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药物合成
O O SOCl2 O OH
H N N S N H
O O O Cl N H O HC NH2 ,H2O N O
N
N H
KBH4,AlCl3 THF
N
OH HCl
HS
NH2
HCl
N
S
NH2
(CH3S)2C=NCN NaOH, C2H5OH
N H H N S N CN
N H H N S
N
S CH3NH2 C2H5OH, H2O