肿瘤表观遗传学ppt课件
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肿瘤表观遗传学ppt课件
• 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结 构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。
• CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启 动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基 因的表达。
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
没有DNA序列的改变或不能用DNA 序列变化来解释。
拉马克
1809年发表的《动物哲学》：用进废退这种后天获得 的性状是可以遗传的
表观遗传学变化具有可遗传性
Natt D, Rubin CJ, Wright D et al. Heritable genome-wide variation of gene expression and promoter methylation between wild and domesticated chickens. BMC genomics 2012;13:59.
DNA低甲基化 vs. 癌症
• 1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育 的作用：
– A. 产生染色体的不稳定性 – B. 激活转座元件 – C. 印记的缺失
• 2. 甲基化水平较低的DNA区域在有丝分裂 过程中容易发生重组，从而产生删除或者 移位，或者染色体重排
肿瘤表观遗传学
组蛋白修饰在肿瘤中的研究主要包括：探究 组蛋白修饰在肿瘤中的特征和规律，探究组 蛋白修饰与肿瘤发生、发展、转移和耐药等 过程的关系，以及寻找可作为肿瘤诊断和疗
效评估的组蛋白修饰标志物。
03
肿瘤表观遗传学与肿瘤发 生发展的关系
表观遗传学变化与肿瘤细胞增殖
表观遗传学变化是指基因表达的改变，而非基因序列 的改变。这些变化可以通过甲基化、乙酰化、磷酸化 等修饰方式影响基因的表达，进而影响细胞的功能。 在肿瘤发生发展过程中，表观遗传学变化可以调控肿 瘤细胞的增殖过程。例如，某些基因的甲基化状态改 变可以影响其表达水平，进而影响细胞增殖的速度和 程度。
VS
基因组印记在肿瘤中的研究主要包括： 探究基因组印记与肿瘤发生、发展、 转移和耐药等过程的关系，以及寻找 可作为肿瘤诊断和疗效评估的印记标 志物。
非编码RNA
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA分子，包括miRNA、lncRNA等。非编码RNA在表观遗传学中扮演重要角色，参与基因 表达的调控，并与肿瘤的发生和发展密切相关。
04
肿瘤表观遗传学的治疗策 略与药物研发
表观遗传学治疗策略
靶向DNA甲基化
通过抑制DNA甲基转移酶或激活 去甲基化酶，调节基因表达，抑 制肿瘤生长。
靶向组蛋白修饰
通过抑制组蛋白乙酰化酶或组蛋 白甲基化酶，改变染色质构象， 抑制肿瘤细胞增殖。
靶向非编码RNA
通过调控miRNA、lncRNA等非 编码RNA的表达，调节基因表达， 抑制肿瘤进展。
非编码RNA在肿瘤中的研究主要包括：探究非编码RNA在肿瘤中的表达特征和规律，探究非编码RNA与肿瘤发生、发展、转 移和耐药等过程的关系，以及寻找可作为肿瘤诊断、预后和疗效评估的非编码RNA标志物。
肿瘤遗传学精品PPT课件
3)神经母细胞瘤（NB)
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
肿瘤遗传学ppt(共55张PPT)
生长 因子
生长因 子受体
配转 催
体膜 化 区区 区
域域 域
SRC ABL
BCL2
NF-1
阻止细胞凋亡的蛋白质
TRK ROS
RET
MET KIT FMS ERBB1
ERBB2
RAS
RAF MOS
MAP
激酶系
BCL-1 细胞 因子
D1
MYC
MYB ERBA
EST
E，A，B
细胞因子
FOS
JUN
RB
DNA病毒
2、基因融合----通过易位同其他基因形成融合基因
慢性髓细胞白血病
t（9；22）（q34；q11）
9q34 —— abl （原癌基因），编码酪氨酸激酶
22q11 —— bcr （break point cluster region）
145KD
210KD
19
酪氨酸
激酶
11
融合
基因
强力
启动子
34
24
32
亚四倍体（hypotetraploid） — 数目 < 4n＝ 92
2、肿瘤的染色体结构异常
易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。
非特异性标记染色体——不具代表性
标记染色体（marker chromosome）
特异性标记染色体——具代表性
稳定遗传
3
二、标记染色体的发现及其意义
1960年，Nowell，慢性髓细胞白血病（CML）， Ph染色体（费城染色体，Philadelphia chromosome）< G组
癌变
慢性髓细胞白血病 t（9；22）（q34；q11） Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤） t（8；14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤 del（13）（q14）
肿瘤遗传学 课件ppt课件
式、遗传流行病学、细胞遗传 和分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门 多学科渗透的新兴学科。
4
肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。
良性肿瘤
肿瘤 恶性肿瘤
85%为癌：上皮组织 肠癌、乳腺癌
15
紫外线有三种波长：UVA（320-400nm）， UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。 UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的 改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。
16
电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线） 和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、原子和中 子）。自然环境的一部分，具有致癌性。 电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎 任何年龄、任何物种的任何组织癌变。
22
Lynch 癌家族综合征
特点：1. 肿瘤发生率高；
2. 某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3. 肿瘤有多发性（部位）； 4. 发病年龄早； 5. 符合常染色体显性遗传特点。
23
Li-Fraumeni综合征（LFS）
以乳腺癌为主的癌家族综合征；多发脑瘤，骨肉瘤， 白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；呈AD；在30 岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近50％ 。
18
常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。
常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。
EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的 发 生 相 关 。 98% 非 洲 人 Burkitt 淋 巴 瘤 有 EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。 免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的 多种疾病。
与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射 足以形成肿瘤。
4
肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。
良性肿瘤
肿瘤 恶性肿瘤
85%为癌：上皮组织 肠癌、乳腺癌
15
紫外线有三种波长：UVA（320-400nm）， UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。 UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的 改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。
16
电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线） 和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、原子和中 子）。自然环境的一部分，具有致癌性。 电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎 任何年龄、任何物种的任何组织癌变。
22
Lynch 癌家族综合征
特点：1. 肿瘤发生率高；
2. 某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3. 肿瘤有多发性（部位）； 4. 发病年龄早； 5. 符合常染色体显性遗传特点。
23
Li-Fraumeni综合征（LFS）
以乳腺癌为主的癌家族综合征；多发脑瘤，骨肉瘤， 白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；呈AD；在30 岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近50％ 。
18
常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。
常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。
EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的 发 生 相 关 。 98% 非 洲 人 Burkitt 淋 巴 瘤 有 EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。 免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的 多种疾病。
与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射 足以形成肿瘤。
肿瘤遗传PPT课件
的趋向性。
• 主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症 染色体病 遗传性免疫缺陷病
第14页/共67页
1、染色体不稳定综合症
• 易发生chr断裂及重排 • 具有AR、AD和XR的遗传特性 • 具有不同程度的易患肿瘤的倾向
第15页/共67页
细胞遗传学改变———染色体结构畸变率增加
第16页/共67页
细胞遗传学改变———微核率增加
8号染色体上的c-myc移至14、22、2号染色体上的IG基因附
近而被激活.
➢ 癌基因：8q24的c-myc ➢ 启动子：14q32的IGH 75％: t(8;14)(q24;q32)→14q＋
22q11的IGL 16％: t(8;22)(q24;q11) 2q12的IGK 9％: t(8; 2)(q24;q12)
第11页/共67页
类型
家族 遗传 外显率 子代 发病年龄 部位
史
方式
发病率
遗传型 有 40%
AD 20%- 10%- 1岁半以前 双眼
80% 40% 早发
多发
非遗传 无
型
散发
60%
2岁及以后 单眼
晚发
单发
第12页/共67页
第13页/共67页
（四）肿瘤遗传易感性
• 指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤
• 指可以出现在多种肿瘤细胞中的标记chr，并不为 某种肿瘤所特有。
• 常见有：双微体（DM）、巨大近端着丝粒chr、 巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。
第38页/共67页
（二）癌基因与肿瘤 1、癌基因的发现
• 癌gene最早发现于病毒体内。 • 以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的
发现及其致癌原理。
• 主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症 染色体病 遗传性免疫缺陷病
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1、染色体不稳定综合症
• 易发生chr断裂及重排 • 具有AR、AD和XR的遗传特性 • 具有不同程度的易患肿瘤的倾向
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细胞遗传学改变———染色体结构畸变率增加
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细胞遗传学改变———微核率增加
8号染色体上的c-myc移至14、22、2号染色体上的IG基因附
近而被激活.
➢ 癌基因：8q24的c-myc ➢ 启动子：14q32的IGH 75％: t(8;14)(q24;q32)→14q＋
22q11的IGL 16％: t(8;22)(q24;q11) 2q12的IGK 9％: t(8; 2)(q24;q12)
第11页/共67页
类型
家族 遗传 外显率 子代 发病年龄 部位
史
方式
发病率
遗传型 有 40%
AD 20%- 10%- 1岁半以前 双眼
80% 40% 早发
多发
非遗传 无
型
散发
60%
2岁及以后 单眼
晚发
单发
第12页/共67页
第13页/共67页
（四）肿瘤遗传易感性
• 指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤
• 指可以出现在多种肿瘤细胞中的标记chr，并不为 某种肿瘤所特有。
• 常见有：双微体（DM）、巨大近端着丝粒chr、 巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。
第38页/共67页
（二）癌基因与肿瘤 1、癌基因的发现
• 癌gene最早发现于病毒体内。 • 以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的
发现及其致癌原理。
肿瘤与遗传PPT演示课件
肿瘤基因组学研究
全基因组测序
通过对肿瘤细胞全基因组进行测 序，发现肿瘤细胞中存在的基因
突变和染色体异常。
基因表达谱分析
通过对肿瘤细胞基因表达谱进行分 析，了解肿瘤细胞中基因表达的差 异和特点。
基因突变筛查
通过对特定基因进行突变筛查，发 现与肿瘤发生相关的突变基因，为 肿瘤的早期诊断和治疗提供依据。
遗传性肿瘤基因检测是通过检 测个体的基因突变，评估其患 肿瘤的风险。
基因检测可以帮助确定家族性 肿瘤综合征的基因突变类型， 为患者及家族成员提供针对性 的预防和治疗建议。
常见的遗传性肿瘤基因检测包 括BRCA1/2基因检测、结直肠 癌基因检测、乳腺癌基因检测 等。
遗传咨询与预防
遗传咨询是指专业医生为患者及家族成员提供关于遗传性肿瘤的知识、风险评估、 治疗方案和预防措施等方面的咨询。
未来研究方向与技术发展
未来肿瘤遗传学的研究方向包括深入了解肿瘤异质性、肿瘤进化与耐药性的机制，以及寻找 新的治疗靶点和策略。
技术发展方面，基因组学、蛋白质组学、表观遗传学等领域的新技术将为肿瘤遗传学研究提 供更多工具和方法，有助于更深入地揭示肿瘤的本质和发现新的治疗策略。
跨学科合作也是未来研究的重要方向，通过整合生物学、医学、化学等领域的知识和方法， 可以更全面地了解肿瘤的本质和开发更有效的治疗方法。
肿瘤进化与耐药性
肿瘤进化是指肿瘤在生长和扩散过程中， 不断适应环境变化，产生新的变异和进
化。
耐药性是指肿瘤细胞对治疗药物产生抵 抗，导致治疗失败。耐药性产生的原因 包括基因突变、细胞凋亡机制的改变、
药物代谢和排泄的改变等。
了解肿瘤进化和耐药性的机制，有助于 预测肿瘤的发展趋势和制定个性化的治
表观遗传学和肿瘤课件
06
展望
表观遗传学在肿瘤研究中的未来方向
深入研究表观遗传学机制
随着表观遗传学研究的深入，未来将进一步揭示肿瘤发生 发展的表观遗传学机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供 更多理论依据。
开发新型表观遗传学药物
基于对表观遗传学机制的深入理解，未来将开发出更多针 对肿瘤的表观遗传学药物，为肿瘤治疗提供新的治疗策略。
要点二
免疫细胞的表观遗传学调控
表观遗传学机制可以调控肿瘤抗原的表达，影响免疫细胞 对肿瘤细胞的识别和攻击。通过表观遗传学手段调控肿瘤 抗原的表达，可以提高免疫治疗的效果。
表观遗传学机制可以影响免疫细胞的发育和功能，从而影 响免疫治疗的效果。通过表观遗传学手段调控免疫细胞的 发育和功能，可以提高免疫治疗的疗效和持久性。
此，表观遗传学在肿瘤的诊断、治疗和预后评估等方面具有重要意义。
02
表观遗传学与肿瘤的发生
DNA甲基化与肿瘤
高甲基化
在肿瘤细胞中，某些基因由于 DNA高甲基化而沉默，如抑癌基 因。这会导致细胞增殖失控和肿 瘤发生。
低甲基化
某些基因的DNA低甲基化可导致 基因过度表达，增加肿瘤风险。 低甲基化还与染色体重塑和基因 组不稳定有关，促进肿瘤进展。
跨学科合作与整合
表观遗传学与肿瘤学、分子生物学、生物信息学等多个学 科密切相关，未来将加强跨学科的合作与整合，推动表观 遗传学在肿瘤研究中的应用。
表观遗传学在肿瘤临床实践中的前景
个体化治疗
预防与筛查
基于表观遗传学的检测和诊断方法， 未来将实现肿瘤的个体化治疗，根据 患者的表观遗传学特征制定针对性的 治疗方案。
通过研究表观遗传学在肿瘤发生发展 中的作用，未来将开发出更有效的肿 瘤预防和筛查方法，降低肿瘤的发病 率和死亡率。
肿瘤遗传学ppt课件
图 Ph染色体(9;22)(q34;q11)
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
《肿瘤遗传学》PPT课件
无致癌作用RSV
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
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cancer) – p53 (many cancers)
抑癌基因p53
Colleen A. Brady and Laura D. Attardi, p53 at a glance，Journal of Cell Science, 2010, 123: 2527-2532
Exposure to carcinogens, failure of DNA repair, and progressive genetic instability lead to accumulation of mutations that drive cancer development, growth, and metastases. Subclones with new mutations may become dominant within metastases or within persistent or recurrent cancer deposits through selective pressures exerted by cytotoxic or targeted chemotherapies.
Heredity
• Genes isolated for several classic familial cancer syndromes:
– RB1 (retinoblastoma) – APC (familial polyposis) – Human Non Polyposis
Colon Cancer (HNPCC) – BRCA 1&2 (breast
Epigenetics in cancer
肿瘤
世界癌症现状
7 食道癌
1 肺癌
2 乳腺癌
6 宫颈癌
Cancer
3 结肠癌
5 肝癌
4 胃癌
全球 (2010年) 809 万人死亡 1303 万新发病例
中国癌症现状
8 鼻咽癌
1 肺癌
2 肝癌
7
3
乳腺癌
Cancer
胃癌
6 宫颈癌Βιβλιοθήκη 5 结肠癌4 食道癌
中国（2010） 197 万人死亡 268 万新发病例
表观遗传学
• 1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的 表型。
• 2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 • 3. 表观遗传学的现象：
– (1)组蛋白修饰 – (2) DNA甲基化 – (3) MicroRNA – (4) Genomic imprinting –…
表观遗传修饰从多个水平调控基因表达
DNA: DNA甲基化
蛋白质：组蛋白修饰
染色质：染色质重塑 RNA：非编码RNA
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等
Cancer Epigenetics
• Since the discovery of the fi rst recurrent mutations in oncogenes and tumor suppressor genes, it has been clear that cancer is, in large part, a genetic disease.
小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印 迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印 迹。
• Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000
• BWS：20%的致死率 • BWS: embryonic tumor
遗传印迹
• 概念：
或称亲本印迹（parent imprinting） 是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修
饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、 泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。
表观遗传
Why Your DNA Isn’t Your Destiny?
The new field of epigenetics is showing how your environment and your choices can influence your genetic
code — and that of your kids
肿瘤表观遗传学
研究没有DNA 序列变化、可遗传的基因表达 （活性）调控方式的改变，主要涉及DNA 甲 基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用 、染色质重塑及非编码RNA 等调控方式的变 化，通过引起肿瘤遗传学途径中基因的失能 与获能、增加基因组不稳定、印迹丢失等途 径参与肿瘤的发生发展。
肿瘤表观遗传修饰机制
表观基因组可因环境而改变
Ecker及其同事对DNA甲基化调控拟南芥免 疫系统的机制进行了研究。甲基化参与抑制 整合到基因组中的“跳跃基因”转座子的表 达。研究人员在Illumina平台上进行了全基因 组测序，发现在植物应对细菌感染的过程中， 出现了大量甲基化修饰的改变。
Dowen RH, Pelizzola M, Schmitz RJ et al. Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:E2183-2191.
表观遗传学(Epigenetics)
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型
一门新兴的遗传学分支
遗 传 与 表 观 遗 传
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分 裂或减数分裂，能在细胞或个体世代 间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少 的学者描述为基因活性或功能的改变；
Conclusions Our results show that epigenetic variation is inherited in chickens, and we suggest that selection of favourable epigenomes, either by selection of genotypes affecting epigenetic states, or by selection of methylation states which are inherited independently of sequence differences, may have been an important aspect of chicken domestication.
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
Cell reports 2012;2:766-773.
表观遗传与癌症
——低甲基化： 诱导原瘤基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失 以及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。 如肺癌和结肠癌。
——高甲基化（启动子区域CpG 岛）： 抑瘤基因转录沉默。 如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL 基因的沉默、 前列腺癌：DNA 损伤修复有关的GSTP１基因 的沉默。
是一个表观遗传事件，是一种在基因组DNA 水平对双亲等位基因特异性的基因外遗传学 修饰。
基因组印迹是指来自父方和母方的等位基因 在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰 ，使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表 达特性。
基因组印记
• Genomic Imprinting: 两条染色体需要随 机沉默其一
DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌 症发生
• A. DNA低甲基化降低 小鼠的生存率；
• B. DNA低甲基化的细 胞中染色体不稳定性 升高(~2.2倍)
• C. 染色体不稳定性
Dnmt敲除：染色体不稳定性
• Dnmts敲除的细胞中出现 染色体的非整倍现象
肿瘤细胞DNA 甲基化修饰：
印迹丢失：
Mol Cell 2011;44:17-28.
甲基化影响造血干细胞命运的机制研究 经典的理论普遍认为DNA甲基化是一种稳定的表观遗传学标记，且在细胞分化过 程中呈单向性变化，即甲基化程度不断增高。在新研究中，研究人员认为在分化的 过程中应该并非仅存在单向的DNA甲基化变化，而是应该呈甲基化和去甲基化双 向动态变化。 大量的低甲基化区域富集在一些特异的调控因子的结合区域附近，表明其有可能在 染色质构型及某些基因调控表达中发挥了重要作用。
• 特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基 因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个 等位基因中一个不表达或表达很弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结 果不同。
遗传印迹
• 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔 定律。
• 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后 ，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转 录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。
• DNA甲基化抑制基因表达
DNA甲基化与去甲基化
人类表观基因组计划
Human Epigenome Project（HEP）： 2003 年10月由人类表观基因组协会(Human
双生子表观基因组研究
Genome Res. 2012 Aug;22(8):1395-406.
抑癌基因p53
Colleen A. Brady and Laura D. Attardi, p53 at a glance，Journal of Cell Science, 2010, 123: 2527-2532
Exposure to carcinogens, failure of DNA repair, and progressive genetic instability lead to accumulation of mutations that drive cancer development, growth, and metastases. Subclones with new mutations may become dominant within metastases or within persistent or recurrent cancer deposits through selective pressures exerted by cytotoxic or targeted chemotherapies.
Heredity
• Genes isolated for several classic familial cancer syndromes:
– RB1 (retinoblastoma) – APC (familial polyposis) – Human Non Polyposis
Colon Cancer (HNPCC) – BRCA 1&2 (breast
Epigenetics in cancer
肿瘤
世界癌症现状
7 食道癌
1 肺癌
2 乳腺癌
6 宫颈癌
Cancer
3 结肠癌
5 肝癌
4 胃癌
全球 (2010年) 809 万人死亡 1303 万新发病例
中国癌症现状
8 鼻咽癌
1 肺癌
2 肝癌
7
3
乳腺癌
Cancer
胃癌
6 宫颈癌Βιβλιοθήκη 5 结肠癌4 食道癌
中国（2010） 197 万人死亡 268 万新发病例
表观遗传学
• 1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下， 基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的 表型。
• 2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 • 3. 表观遗传学的现象：
– (1)组蛋白修饰 – (2) DNA甲基化 – (3) MicroRNA – (4) Genomic imprinting –…
表观遗传修饰从多个水平调控基因表达
DNA: DNA甲基化
蛋白质：组蛋白修饰
染色质：染色质重塑 RNA：非编码RNA
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等
Cancer Epigenetics
• Since the discovery of the fi rst recurrent mutations in oncogenes and tumor suppressor genes, it has been clear that cancer is, in large part, a genetic disease.
小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印 迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印 迹。
• Beckwith-Wiedemann Syndrome: 1/15,000
• BWS：20%的致死率 • BWS: embryonic tumor
遗传印迹
• 概念：
或称亲本印迹（parent imprinting） 是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修
饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、 泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。
表观遗传
Why Your DNA Isn’t Your Destiny?
The new field of epigenetics is showing how your environment and your choices can influence your genetic
code — and that of your kids
肿瘤表观遗传学
研究没有DNA 序列变化、可遗传的基因表达 （活性）调控方式的改变，主要涉及DNA 甲 基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用 、染色质重塑及非编码RNA 等调控方式的变 化，通过引起肿瘤遗传学途径中基因的失能 与获能、增加基因组不稳定、印迹丢失等途 径参与肿瘤的发生发展。
肿瘤表观遗传修饰机制
表观基因组可因环境而改变
Ecker及其同事对DNA甲基化调控拟南芥免 疫系统的机制进行了研究。甲基化参与抑制 整合到基因组中的“跳跃基因”转座子的表 达。研究人员在Illumina平台上进行了全基因 组测序，发现在植物应对细菌感染的过程中， 出现了大量甲基化修饰的改变。
Dowen RH, Pelizzola M, Schmitz RJ et al. Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:E2183-2191.
表观遗传学(Epigenetics)
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型
一门新兴的遗传学分支
遗 传 与 表 观 遗 传
表观遗传学的特点：
可遗传的，即这类改变通过有丝分 裂或减数分裂，能在细胞或个体世代 间遗传；
可逆性的基因表达调节，也有较少 的学者描述为基因活性或功能的改变；
Conclusions Our results show that epigenetic variation is inherited in chickens, and we suggest that selection of favourable epigenomes, either by selection of genotypes affecting epigenetic states, or by selection of methylation states which are inherited independently of sequence differences, may have been an important aspect of chicken domestication.
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
Cell reports 2012;2:766-773.
表观遗传与癌症
——低甲基化： 诱导原瘤基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失 以及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。 如肺癌和结肠癌。
——高甲基化（启动子区域CpG 岛）： 抑瘤基因转录沉默。 如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL 基因的沉默、 前列腺癌：DNA 损伤修复有关的GSTP１基因 的沉默。
是一个表观遗传事件，是一种在基因组DNA 水平对双亲等位基因特异性的基因外遗传学 修饰。
基因组印迹是指来自父方和母方的等位基因 在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰 ，使带有亲代印迹的等位基因具有不同的表 达特性。
基因组印记
• Genomic Imprinting: 两条染色体需要随 机沉默其一
DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌 症发生
• A. DNA低甲基化降低 小鼠的生存率；
• B. DNA低甲基化的细 胞中染色体不稳定性 升高(~2.2倍)
• C. 染色体不稳定性
Dnmt敲除：染色体不稳定性
• Dnmts敲除的细胞中出现 染色体的非整倍现象
肿瘤细胞DNA 甲基化修饰：
印迹丢失：
Mol Cell 2011;44:17-28.
甲基化影响造血干细胞命运的机制研究 经典的理论普遍认为DNA甲基化是一种稳定的表观遗传学标记，且在细胞分化过 程中呈单向性变化，即甲基化程度不断增高。在新研究中，研究人员认为在分化的 过程中应该并非仅存在单向的DNA甲基化变化，而是应该呈甲基化和去甲基化双 向动态变化。 大量的低甲基化区域富集在一些特异的调控因子的结合区域附近，表明其有可能在 染色质构型及某些基因调控表达中发挥了重要作用。
• 特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基 因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个 等位基因中一个不表达或表达很弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结 果不同。
遗传印迹
• 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔 定律。
• 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后 ，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转 录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。
• DNA甲基化抑制基因表达
DNA甲基化与去甲基化
人类表观基因组计划
Human Epigenome Project（HEP）： 2003 年10月由人类表观基因组协会(Human
双生子表观基因组研究
Genome Res. 2012 Aug;22(8):1395-406.