细胞凋亡在医学上的应用

细胞凋亡在医学上的应用

（专业：动物遗传育种与繁殖）

摘要：细胞凋亡是细胞的自杀过程，通过自杀方式去除体内非必需细胞或即将发生变异的细胞，细胞凋亡不同于创伤性死亡，它可以帮助人类预防诸如癌症和自身免疫性疾病。细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，凋亡过程的紊乱与许多疾病的发生有直接或间接的关系，如早老性痴呆症、帕金森症、舞蹈症肿瘤，自身免疫性疾病等。研究表明，多种人类恶性肿瘤细胞具有较低响应生理刺激而经历凋亡的能力[1]。因此，诱导癌变细胞凋亡被看作是一种新的癌症治疗方法[2]。开发各种有效提高细胞凋亡能力的试剂——细胞凋亡诱导剂，可能是最有前途的治疗癌症的策略。许多抗癌药，如adrlamycin，vinblastin和紫杉醇等，都可以通过诱导肿瘤细胞凋亡来治疗癌症。细胞凋亡异常在肿瘤特别是肝癌发生中具有重要作用。

正文：细胞凋亡在免疫学和临床医学中的应用中受到广泛应用，在免疫学中研究胸腺细胞成熟过程中的凋亡及活化诱导的细胞死亡较为突出，细胞凋亡在临床医学中，发现HIV病毒感染造成CD4+细胞减少是通过细胞凋亡机制，同时，从细胞凋亡角度看，肿瘤的发生是由于凋亡受阻所致，更为重要的细胞凋亡的研究将给自身免疫病带来真正的突破。

最新研究进展

蛋白尿促肾小管细胞凋亡机理：武汉大学中南医院肾病内科李晓宁博士经多年研究发现，蛋白激酶C－delta在蛋白尿中表达升高，会成为尿蛋白诱导肾小管细胞死亡的“元凶”，如成功抑制，有望避免致肾小管细胞死亡的现象。研究人员发现，肾病水平的蛋白尿可以在体内和体外诱导肾小管细胞凋亡，他们同时发现细胞凋亡的早期特征性事件以及晚期特征性事件等，从而分别从细胞水平，亚细胞水平、DNA水平和蛋白质水平证实了白蛋白对肾小管细胞的直接毒性作用。为找到治疗手段，研究人员分别用化学药物和基因转染的方法，成功抑制了蛋白尿诱导的肾小管损伤。李晓宁认为，这一结果在蛋白激酶C－delta基因敲除的蛋白尿小鼠模型中得到证实，这表明医学界有望在进一步研究中通过药物控制蛋白激酶C－delta水平，以彻底消灭蛋白尿引起的肾小管损伤[3]。 (

发现细胞凋亡开关有助癌症治疗：美国科罗拉多大学博尔德分校的研究小组通过研究线虫，首次发现引起细胞凋亡的“开关”，此项研究结果可用于治疗人类由于“非正常细胞凋亡”引起的癌症等疾病。研究小组利用线虫的半胱天冬酶（ caspase ）进行试验。半胱天冬酶是细胞凋亡的“酶刽子手”，因为它的主要作用就是切断和破坏细胞的蛋白质。但是，研究小组在试验中发现半胱天冬酶对Dicer酶具有不同的作用，当半胱天冬酶分裂 Dicer酶后，它并没有杀死Dicer 酶，而只是改变了 Dicer酶的功能（ Dicer酶是一种RNA切割酶），Dicer酶开始分裂染色体，并杀死细胞。这个实验首次表明，利用半胱天冬酶分裂Dicer

酶（这是一种RNA切割酶），可以改变Dicer酶的功能，使其转变为DNA切割酶."

研究人员还说，通过对线虫的研究，已经发现了对细胞凋亡非常重要的基因。细胞凋亡共分为5个步骤，这些步骤包括确定死亡细胞、激活细胞死亡程序、开始细胞杀死过程、吞噬死亡细胞尸体以及降解细胞碎片

[4]。

神经细胞凋亡研究获得新发现：2011年6月29日，《神经科学期刊》（The Journal of Neuroscience）发表了中科院生物物理研究所脑与认知国家重点实验室袁增强研究组有关c-Abl-MST1信号通路介导的氧化压力条件下神经细胞凋亡的最新研究成果。该项工作由博士研究生肖磊等在袁增强研究员的指导下完成。氧化压力影响细胞的生存和稳态，参与了包括神经退行性疾病的病理过程等在内的各种生物学进程，而氧化压力是如何影响这些生命进程的分子机制仍有待阐明。袁增强研究员在哈佛大学的一系列研究工作已经阐明，蛋白激酶MST1通过直接激活转录因子FOXO介导了氧化压力条件下神经细胞的凋亡，然而MST1的上游调控机制尚不清楚。以此为出发点，肖磊等发现了在氧化压力条件下，酪氨酸激酶c-Abl 作为上游激酶，可以引起MST1在酪氨酸433位点的磷酸化，而这一磷酸化稳定并激活了MST1。一方面，泛素连接酶CHIP介导了MST1泛素化降解过程，c-Abl 通过磷酸化MST1抑制了其泛素化降解途径从而稳定了MST1；另一方面，氧化压力引起的MST1酪氨酸433位点的磷酸化加强了MST1与FOXO3之间的相互作用进而激活FOXO3的促凋亡转录功能。进一步的研究表明，c-Abl介导的MST1酪氨酸433位点的磷酸化对于氧化压力引起的体外原代培养和在体的海马神经元的细胞凋亡至关重要。该研究阐明了c-Abl-MST1信号通路可能参与了神经退行性疾病的病理过程，对于治疗以神经细胞凋亡为特征的老年痴呆症和帕金森氏病等神经退行性疾病提供了理论基础和潜在的药物设计靶标，具有一定的应用前景[5]。

来自北卡罗来那大学医学院的研究人员发现凋亡细胞释放ATP和UTP，它们对表达P2Y2 ATP/UTP受体的吞噬细胞来说充当一种“找到我”信号及化学引诱剂[6]。加拿大研究人员发现了一种能够调节细胞凋亡机制的蛋白质，该新发现对癌症的诊断和治疗都将产生影响[7]。当细胞产生蛋白质的过程中出现大量的错误时，细胞的凋亡机制就会启动。但在凋亡启动之前，细胞还可以通过一些细胞的“应激应答”来挽救一部分错误。最近，巴塞罗那生物医药研究所设计了一项新方法，该方法可以用来深入研究细胞营救的信号通路和细胞的凋亡机制[8]。在2009年12月8日的期刊中，Zernecke 等人研究发现，来自内皮细胞的凋亡小体中含有微RNA-126（miR-126），它们会被邻近的血管细胞摄取。 MiR-26

增加了来自趋化因子受体CXCR4的信号，而这又触发了自动调节反馈环路，从而导致了CXCL12产生的增加。CXCL12是CXCR4的配基。 CXCL12可限制动脉粥样硬化，而从动脉粥样硬化病人身上分离出的凋亡小体可缩小不同的小鼠动脉粥样硬化模型的粥样斑块的大小[9]。2010年6月8日，北京生命科学研究所王晓晨实验室首次报道了在秀丽线虫凋亡细胞的清除过程中，桥联分子（bridging molecule）的存在及其介导吞噬细胞识别凋亡细胞的作用机制