2010版GMP附录1-无菌药品
药品生产质量管理规范GMP及附录一无菌药品(2010年修订,2011年3月施行)
药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号)中华人民共和国卫生部第 79 号令《药品生产质量管理规范(2010年修订)》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过,现予以发布,自2011年3月1日起施行。
部长陈竺二○一一年一月十七日第一章总则第一条为规范药品生产质量管理,根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本规范。
第二条企业应当建立药品质量管理体系。
该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四条企业应当严格执行本规范,坚持诚实守信,禁止任何虚假、欺骗行为。
第二章质量管理第一节原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标,将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中,确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标,不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。
第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备,为实现质量目标提供必要的条件。
第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。
企业必须建立质量保证系统,同时建立完整的文件体系,以保证系统有效运行。
第九条质量保证系统应当确保:(一)药品的设计与研发体现本规范的要求;(二)生产管理和质量控制活动符合本规范的要求;(三)管理职责明确;(四)采购和使用的原辅料和包装材料正确无误;(五)中间产品得到有效控制;(六)确认、验证的实施;(七)严格按照规程进行生产、检查、检验和复核;(八)每批产品经质量受权人批准后方可放行;(九)在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施;(十)按照自检操作规程,定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
2010版GMP实施指南word版—无菌制剂
无菌制剂GMP实施指南目录目录1.前言 (1)1.1 背景 (1)1.1.1 指南说明 (1)1.1.2 法规背景 (1)1.1.3 技术背景 (1)1.2 范围 (2)2.质量管理 (4)3.人员 (34)3.1无菌药品生产对人员的基本要求和原则 (34)3.1.1 人员的培训 (34)3.1.2 人员卫生 (35)3.1.3 人员监测计划 (36)3.1.4 实验室人员 (37)3.2 关键区域人员的良好行为规范 (37)3.3 无菌区着装和更衣确认 (39)4.厂房设施 (44)4.1 设计和布局 (44)4.2功能区设计 (52)4.2.1无菌操作区 (52)4.2.2气锁 (53)4.2.3无菌准备区和辅助区 (59)4.3.4传递区域 (60)4.2.5仓贮区 (60)4.3建筑设计与房间装饰 (60)4.3.1建筑设计 (60)4.3.2房间装饰 (62)5.公用系统 (63)5.1 概论 (63)5.1 空调净化系统(HVAC) (63)5.2 水系统 (69)5.3 气体系统 (71)5.3.1 压缩空气 (71)5.3.2 氮气 (73)5.4 无菌产品生产的电力系统 (74)6仪器设备 (75)6.1设备的选型与设计 (78)6.1.1净化、清洗和灭菌的要求 (78)6.1.2材质、外观和安全设计要求 (78)6.1.3结构设计要求 (79)6.1.4在线监测、控制和验证的要求 (79)6.1.5对公用工程的要求 (79)6.2 仪器、仪表 (80)6.2.1仪器、仪表和计量 (80)6.2.2仪器、仪表的设计、性能、定位 (80)6.2.3仪器仪表的周期校准 (82)6.2.4仪器仪表校准的内容 (83)6.3设备维修 (83)i目录无菌制剂GMP实施指南6.4电脑系统 (83)6.4.1概述 (83)6.4.2 计算机验证 (84)7物料 (86)7.1 无菌药品生产对物料的基本要求和原则 (92)7.2 无菌药品物料的风险控制 (95)8生产管理 (98)8.1工艺流程 (99)8.2过程控制 (100)8.2.1计划管理 (101)8.2.2时限管理 (101)8.2.3内毒素控制 (102)8.2.4批次划分 (106)8.2.5.清场管理 (107)8.2.6取样 (108)8.2.7物料平衡 (110)8.3生产管理控制要点的实例分析 (110)8.3.1药液称量配制 (111)8.3.2制袋管理 (111)8.3.3灭菌管理 (111)8.3.4灭菌后样品的传输 (112)8.3.5粉体分装 (112)8.3.6阻隔膜包装 (112)8.3.7产品检漏 (112)9清洗和准备 (113)9.1 胶塞 (115)9.1.1 胶塞的清洗和准备 (115)9.1.2 胶塞清洗机 (119)9.2 玻璃容器 (122)9.2.1 玻璃容器的清洗和准备 (122)9.2.2 洗瓶机 (125)9.2.3 隧道烘箱 (127)9.3塑料容器 (129)9.4 颗粒杂质 (130)9.5传递 (131)10药液的配制 (133)10.1起始物料 (135)10.2溶液的配制 (138)10.3微生物污染水平控制 (143)10.4 除菌过滤 (146)10.5 药液配制设备 (160)11灌装 (167)11.1 C级下大容量灌装 (169)11.2 小容量灌装 (172)11.2.1 A/B级下小容量灌装 (172)11.2.2 A/C级下小容量灌装 (175)11.3 粉针剂的分装 (176)11.4 灌装设备 (180)12冻干 (184)12.1 冻干流程 (184)12.2冻干工艺的验证 (189)ii无菌制剂GMP实施指南目录12.3 冻干机 (197)12.3.1 设备技术要求 (197)12.3.2 设备确认 (200)131415161718 轧盖 (205)13.1 轧盖工序 (206)13.2 轧盖的环境要求 (207)13.3 轧盖机 (209)灭菌方法 (212)14.1 灭菌概述 (212)14.2湿热灭菌 (213)14.2.1 湿热灭菌概述 (214)14.2.2湿热灭菌程序的开发 (221)14.2.3湿热灭菌确认与验证 (228)14.2.4 灭菌系统的日常维护 (230)14.3干热灭菌 (231)14.3.1干热灭菌概述 (232)14.3.2 干热灭菌确认与验证 (236)14.3.3 干热灭菌设备日常管理要点 (243)14.4 辐射灭菌 (243)14.4.1 辐射灭菌概述 (244)14.4.2 辐射灭菌的确认和验证 (246)14.4.3 辐射灭菌的日常管理要点 (249)14.5 环氧乙烷灭菌 (257)14.5.1 环氧乙烷灭菌概述 (258)14.5.2环氧乙烷灭菌的确认和验证 (261)14.6过滤除菌工艺 (268)14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 (268)14.6.2完整性检测 (276)14.6.3过滤器的选择和特性描述 (287)无菌药品的最终处理 (295)15.1密封完整性测试 (295)15.2 颗粒/可见异物和其它缺陷检查 (302)15.3 半成品的灯检、贴签和包装 (309)无菌工艺模拟试验 (311)16.1无菌工艺模拟试验方法 (312)16.2无菌工艺模拟试验的实施 (316)16.3无菌工艺模拟试验结果解读 (321)清洁和消毒 (326)17.1 概述 (326)17.2 清洁消毒体系建立 (329)17.3清洁消毒效果 (334)环境监控 (342)18.1污染来源 (342)18.2 洁净区级别的划分 (343)18.3 监测方案 (345)18.3.1限度 (346)18.3.2监测方法和设备 (349)18.3.3取样计划 (354)18.3.4取样点及取样量的设置 (355)18.4 超标处理 (358)18.5 数据分析 (360)iii目录无菌制剂GMP实施指南18.6 环境微生物的鉴别 (360)19无菌检查 (362)19.1 参数放行法 (362)19.2 无菌检查的环境条件 (365)19.3 方法描述 (371)19.4 检验数量和检验量 (372)19.4.1检验数量 (372)19.4.2 样品量(检验量) (373)19.5培养基出现浑浊时的处理程序 (375)19.6 观察和评价 (375)19.7 培养基 (377)19.7.1培养基种类 (377)19.7.2培养基控制(培养基的适用性检查) (378)19.8方法验证 (381)20吹-灌-封技术 (383)20.1工艺流程 (384)20.2设备设计和气体质量 (386)20.2.1设备设计 (386)20.2.2气体质量 (387)20. 3验证和确认 (388)20.4批监测和控制 (389)21隔离技术 (391)21.1隔离技术的要求及应用 (391)21.2隔离系统的验证 (405)21.3隔离系统的维护体系 (412)22 EHS (415)22.1 环境——空气 (415)22.1.1 废气排放 (415)22.1.2 VOC's(可挥发性有机化合物),异味 (416)22.1.3 消耗臭氧层物质 (417)22.2 环境——废水 (418)22.2.1 污水处理 (418)22.2.2 预防措施 (419)22.2.3 应急措施 (419)22.2.4 废水分质处理 (420)22.2.5 回收与废物最小化 (420)22.3 环境——噪音 (421)22.3.1 外界噪音 (421)22.3.2 噪音敏感区域 (422)22.3.3 噪声治理 (422)22.4 环境——固体废物 (423)22.4.1 管理要求 (423)22.4.2 垃圾填埋地 (424)22.4.3 废物运输 (425)22.4.4 焚烧处理 (425)22.4.5 废物的回收利用 (426)22.5 健康和安全 (426)22.5.1 危险物质和有毒产物 (426)22.5.2 工作环境中的噪音 (427)22.5.3 健康体检 (427)22.5.4 物料控制 (428)iv无菌制剂GMP实施指南目录22.5.5 表面和安全通道 (429)22.5.6 防火 (429)22.5.7 设施防护 (430)22.5.8 电气安全和静电危害 (431)22.5.9 压力系统的安全性 (431)22.5.10 粉尘爆炸 (432)22.6 厂址选择 (432)22.6.1 环境空气洁净度 (432)22.6.2 供水 (433)22.6.3 环境敏感区 (433)22.6.4 选址的其它问题 (434)22.7 能源供应 (434)22.7.1 热能 (434)22.7.2 燃料储存 (434)22.7.3 电力供给 (435)22.7.4 能源节约 (435)22.8 监测和管理措施 (436)22.8.1 环境现状公示 (436)22.8.2 环境影响评价 (436)22.8.3 排污注册与申报 (437)22.8.4 应急预案 (438)22.8.5 管理体系 (438)22.9 信息安全 (439)22.9.1 技术保密 (439)22.9.2 文件存放 (439)22.9.3 标签存放 (440)22.9.4 资料与物品销毁 (440)附录:无菌药品生产风险控制实例 (441)附1.1 注射剂质量风险分析与质量风险控制 (441)附1.2 注射剂车间风险评估实例 (448)参考资料 (474)词汇表 (475)术语表 (479)关键词列表 (487)v配图索引无菌制剂GMP实施指南配图索引图1-1指南框架示意图 (3)图2-1文件管理的层次 (9)图2-2风险评估的一般方式 (11)图2-3自检流程和供应商审计流程示例 (14)图2-4计划内外来审计管理流程示例 (15)图2-5偏差管理流程示例 (16)图2-6一般变更流程 (17)图2-7产品放行文件审核流程 (18)图2-8验证的一般流程 (19)图2-9 OOS处理的一般流程 (20)图2-10投诉管理流程示例 (21)图2-11召回管理流程示例 (22)图2-12. CAPA系统结构示例 (23)图2-13 A/B级区各房间出现微生物的数量 (26)图2-14针剂车间2008和2007年A/B级区微生物的种类和个数 (27)图2-15偏差分析鱼骨图 (30)图4-1设施明细表示例 (48)图4-2结构单元示例:灌装线 (49)图4-3概念性布局的示例 (49)图4-4设备布局示例 (50)图4-5物流图 (50)图4-6人流图 (51)图4-7无菌关键区域嵌入式设计示意图 (53)图4-8从控制区到D级区的气锁 (54)图4-9从D级区到C级区的气锁 (55)图4-10从D级区到B级区的气锁 (56)图4-11 D-C的物料气锁 (56)图4-12 D-B的物料气锁 (57)图4-13压力式气锁的分类 (57)图4-14.正压气锁相关性示意图 (58)图4-15有隔离要求无菌药品正压气锁示意图 (59)图4-16负压气锁示意图 (59)图4-17无菌准备区和辅助区设计示意图 (60)图6-1压差和气流示意图(示例) (69)图6-2漂移和限度示意图 (81)图8-1无菌工艺产品流程图示例 (100)图8-2最终灭菌工艺流程图示例 (100)图8-3超滤法除热原示意图 (105)图9-1胶塞清洗和准备的工艺流程图示例 (115)图9-2西林瓶清洗和准备的工艺流程图示例: (122)图10-1最终灭菌产品的工艺流程图示例 (133)图10-2非最终灭菌产品(可除菌过滤)工艺流程图示例 (133)图10-3最终灭菌产品工艺路线图示例 (147)图10-4非最终灭菌产品工艺路线图示例 (148)图10-5密闭系统过滤工艺示例 (149)图10-6过滤芯安装示意图 (155)图10-7过滤器蒸汽灭菌系统示意图 (155)vi无菌制剂GMP实施指南配图索引图10-8搅拌平台 (161)图11-1大容量注射剂灌装工艺流程示例 (169)图11-2非最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 (173)图11-3最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 (175)图11-4无菌分装粉针剂分装工艺流程示例 (177)图12-1冻干过程示意图 (185)图12-2冻干粉针剂的冻干工艺流程示例 (186)图12-3冻干工艺曲线示意图 (187)图12-4压力升测试工作原理示意图 (192)图12-5压力升测试示意图 (192)图12-6冻干机构造示例 (199)图13-1轧盖工艺流程示例 (206)图14-1溶液剂型产品灭菌方法选择决策树 (213)图14-2非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择决策树 (213)图14-3脉动真空灭菌器示意图 (215)图14-4脉动真空灭菌温度压力曲线示例 (216)图14-5混合蒸汽-空气灭菌器示意图 (216)图14-6蒸汽-空气混合物程序示例 (217)图14-7高压过热水喷淋灭菌器工艺流程示例 (218)图14-8高压过热水喷淋灭菌器工艺参数曲线示例 (218)图14-9灭菌平衡时间 (224)图14-10液体容器中探头位置示例 (226)图14-11批量式强制对流干热灭菌柜 (232)图14-12强制对流式干热隧道烘箱灭菌柜 (233)图14-13隧道烘箱空载探头布点 (240)图14-14灭菌隧道悬浮粒子/沉降菌检测测试点取样示例图 (241)图14-15托箱式和吊箱式辐照装置示意图 (255)图14-16单板源双层六通道72工位货盖源步进式伽玛辐照装置鸟瞰图和平面图 (255)图14-17辐照容器 (256)图14-18微生物性能验证方框图 (266)图14-19高真空纯环氧乙烷灭菌过程示意图 (266)图14-20除菌过滤工艺验证策略决策树 (274)图14-21膜特征曲线 (277)图14-22完整性测试可选项 (281)图14-23完整性测试失败分析决策树 (286)图15-1安瓿自动在线高压电检漏原理示意图 (299)图15-2软袋自动在线高压电检漏原理示意图 (299)图15-3自动在线高压电检漏灵敏度示意图 (300)图15-4自动在线高压电检漏机 (300)图16-1污染调查分析(以鱼骨图为例) (325)图17-1消毒剂分类 (334)图17-2实验室消毒剂效力硬面测试法示意图 (339)图18-1某药检所细菌鉴定流程图 (361)图18-2某药检所真菌鉴定流程图 (361)图20-1吹灌封技术过程示意图 (384)图20-2洁净空气系统——无菌风的全过程保护 (385)图20-3时间压力定量灌装系统,保证装量准确 (385)图20-4无菌灌装空间 (386)图21-1无菌完整性图谱 (392)图21-2开放式洁净室原理 (392)图21-3 RABS原理 (393)vii配图索引无菌制剂GMP实施指南图21-4隔离器原理 (393)图21-5隔离器类型及要求 (395)图21-6柔性墙 (396)图21-7刚性墙 (396)图21-8隔离器的DPTE系统 (397)图21-9隔离器的RTPs系统 (397)图21-10隔离器的压力警报装置 (398)图21-11隔离器的监控装置 (398)图21-12手套型操作方式 (399)图21-13套装型操作方式 (399)图21-14隔离器进行无菌生产的工艺流程 (400)图21-15灭菌程序的开发 (408)viii无菌制剂GMP实施指南表格索引表格索引表2-1.一般的审计系统文件 (13)表2-2.具体的文档和记录的描述 (18)表2-3.制药行业对纠正和预防措施的常见理解 (23)表2-4.冻干机辅助管路系统风险评估评分表 (24)表2-5.风险评估表 (24)表2-6.某公司关于无菌制剂生产的自检表 (28)表2-7.风险点分析总结 (32)表4-1建筑材料/抛光等级 (61)表5-1. 2010版GMP对洁净级别的划分 (64)表5-2.我国、欧盟和美国洁净区压差标准(指南) (65)表5-3.典型环境参数及其控制方法示例: (67)表5-4. 2010版中国药典纯化水和注射用水专论的标准表 (70)表5-5.欧洲药典标准表 (70)表5-6.美国药典标准表 (71)表5-7.露点与水分含量对照表 (71)表5-8.欧洲药典制药用氮气标准 (73)表6-1计算机系统软件和特殊性 (84)表6-2计算机验证的范畴和属性 (85)表8-1在不同溶液体系中热原存在的形式 (103)表10-1.称量记录 (137)表10-2.批生产记录的操作和复核部分示例 (139)表10-3设备使用确认表 (141)表10-4.配液生产记录表示例 (142)表10-5偏差分析表 (143)表10-6各阀门功能 (156)表10-7.冻干粉针及小容量注射液车间药液配料罐配置要求 (162)表10-8.安装确认策略 (164)表10-9.运行确认策略 (165)表11-1.大容量灌装的常见问题及其分析应对 (171)表11-2 A/B级和A/C级小容量灌装过程中的常见问题及其分析应对 (176)表11-3粉针剂分装的常见问题及其分析应对 (179)表12-1常见缺陷的原因分析及其分析应对 (188)表12-2验证方案的实例(部分内容) (196)表12-3操作顺序示例 (197)表13-1常见的轧盖缺陷,缺陷产生的原因和预防 (207)表13-2 A级区空气悬浮粒子的标准规定 (208)表13-3 A级区微生物监测的动态标准 (208)表14-1灭菌工艺参数的考虑方面: (223)表14-2.液体产品的典型操作参数 (227)表14-3各国药典干热灭菌条件对比 (233)表14-4.远红外辐射隧道式干热灭菌器为例URS (236)表14-5灭菌验证方案概要示例 (241)表14-6干热灭菌相关要点 (243)表14-7确定灭菌剂量 (253)表14-7工艺风险评估因素 (271)表14-8推荐进行的鉴定和确认 (288)表15-1方法评价 (301)ix表 18-5 美国 FDA 无菌工艺药品指南(2004 年版)空气级别分类 1 (347)表格索引 无菌制剂 GMP 实施指南表 15-2 颗粒种类及材质和产生的原因.............................................................................303 表 15-3 溶液中颗粒出现的频率 ........................................................................................304 表 15-4 三种仪器检测方法监测颗粒的比较......................................................................308 表 16-1.抑菌作用的避免(以西林瓶冻干工艺为例)......................................................321 表 17-1 消毒剂对微生物细胞的作用机理.........................................................................328 表 17-2 制药企业内需进行消毒典型表面.........................................................................332 表 17-3. 中和剂中和效力评估测试记录示例....................................................................339 表 17-4. 消毒剂效力评估测试记录 .. (340)表 18-1 中国 GMP 附录 1(2010 版)、欧盟 GMP 附录 1(2008 版)、WHO GMP (2009版)洁净区级别空气悬浮粒子的标准 .......................................................................343 表 18-2 最终灭菌产品生产操作洁净度级别.....................................................................343 表 18-3 非最终灭菌产品生产操作洁净度级别示例. (344)表 18-4 中国 GMP 附录 1(2010 版)、欧盟 GMP 附录 1(2008 版)、WHO GMP (2009版)洁净区微生物污染限度标准建议表(1) (347)( ) 表 18-6 某公司洁净区(室)动态环境内控警戒限度.....................................................348 表 18-7 洁净区(室)动态环境内控纠偏限度.................................................................348 表 18-8 推荐环境监测用培养基灵敏度检查菌种.............................................................353 表 18-9.美国药典〈1116〉指导性环境监控取样频率(依洁净区的重要性而定) ......354 表 18-10. 列举了无菌药品不同生产用洁净环境的常规取样频率和监控项目 ..............355 表 18-11. 洁净区空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数 ..............................356 表 18-12 不同情况下可采取的纠偏措施...........................................................................359 表 19-1 中国 GMP (2010 年版)各级别空气悬浮粒子的标准 ......................................368 表 19-2 中国 GMP (2010 年版)洁净区微生物监测的动态标准(1) ...............................368 表 19-3 欧盟 GMP (2008 年版)各级别空气悬浮粒子的标准 ......................................368 表 19-4 欧盟 GMP (2008 年版)洁净区微生物监测的动态标准(1) ...............................368 表 19-5 美国 FDA 无菌工艺药品指南(2004 年版)空气级别分类..............................368 表 19-6 美国药典<1116>医药工业洁净室建议最大允许的微生物数量 .....................369 表 19-7 无菌检查室的环境监测频率(建议).................................................................369 表 19-8 无菌检查实验用隔离器的环境监测频率(建议).............................................370 表 19-9 中国药典规定的每种培养基最少检验量.............................................................373 表 19-10 欧洲药典和美国药典规定的每种培养基最少检验量.......................................374 表 19-11 欧洲药典规定的培养基促生长性检查所用菌种 ...............................................379 表 19-12 美国药典规定的培养基促生长性检查所用菌种...............................................379 表 20-1.各级别空气悬浮粒子的标准 .................................................................................387 表 20-2. 各级微生物监测的动态标准 ...............................................................................388 表 21-1 常规检查和零部件的更换频率表.. (413)x无菌制剂GMP实施指南 1.前言1.前言1.1背景1.1.1指南说明本指南旨在为无菌药品生产的具体实施方法和检查实施提供参考,介绍国内外无菌药品生产的先进思路和理念,希望能够帮助企业在符合中国《药品生产质量管理规范》2010修订版1及其附录I的基础上,提高无菌生产的实施水平,而且在与国际接轨方面,对GMP检查和企业的国际化均有所帮助。
GMP(2010年修订)——附录1:无菌药品
附录1:无菌药品
第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时 应当考虑隔离技术的所有关键因素,如隔离系统内部和外部所处 环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的 完整性。 解读:隔离操作器使用前应当经过密封性检查/确认、灭菌等。
第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测, 包括经常进行必要的检漏试验。
B级
C级 D级
1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运; 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制; 2.产品的过滤。 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。
注: (1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 (2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D 级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
D级
注:
(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器 须暴露数秒后方可密封等状况; (2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密 闭系统中配制等状况。
附录1:无菌药品
洁净度级别 B+A 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖 (2)等; 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制; 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放; 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
附录1:无菌药品
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下:
洁净度级别 A级 B级 C级 D级 <1 10 100 200 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 (90mm)cfu /4小时(2 ) 表面微生物 接触(55mm) cfu /碟 <1 5 25 50 <1 5 —— —— 5指手套 cfu /手套
(2010年版)GMP无菌药品附录
无菌药品附录第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:注:(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。
2010版新版GMP规范附录
《药品生产质量管理规范(2010修订)》附录2011-02-25目录无菌药品 (3)第一章范围 (3)第二章原则 (3)第三章洁净度级别及监测 (3)第四章隔离操作技术 (7)第五章吹灌封技术 (8)第六章人员 (8)第七章厂房 (9)第八章设备 (11)第九章消毒 (11)第十章生产管理 (12)第十一章灭菌工艺 (14)第十二章灭菌方法 (15)第十三章无菌药品的最终处理 (18)第十四章质量控制 (18)第十五章术语 (19)第八十一条下列术语含义是: (19)原料药 (20)第一章范围 (20)第二章厂房与设施 (20)第三章设备 (20)第四章物料 (21)第五章验证 (22)第六章文件 (24)第七章生产管理 (25)第八章不合格中间产品或原料药的处理 (28)第九章质量管理 (29)第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 (30)第十一章术语 (32)生物制品 (34)第一章范围 (34)第二章原则 (34)第三章人员 (35)第四章厂房与设备 (35)第五章动物房及相关事项 (37)第六章生产管理 (38)第七章质量管理 (40)第八章术语 (40)血液制品 (41)第一章范围 (41)第二章原则 (41)第三章人员 (41)第四章厂房与设备 (42)第五章原料血浆 (42)第六章生产和质量控制 (44)第七章不合格原料血浆、中间产品、成品的处理 (45)中药制剂 (46)第一章范围 (46)第二章原则 (46)第三章机构与人员 (46)第四章厂房设施 (47)第五章物料 (48)第六章文件管理 (49)第七章生产管理 (49)第八章质量管理 (50)第九章委托生产 (51)第十章术语 (52)附录1无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
中国 GMP 与欧盟及 FDA 的区别
中国GMP 与欧盟及 FDA 的区别行业法规不一致中国《药品生产质量管理规范(2010 修订)》附录 1:无菌药品EU:无菌药品的生产FDA:行业指南:无菌工艺生产的无菌药品认证的标准不一致GMP 指导方针(包括欧盟和美国福哀晶室需要经过”认证”并且需要”监测”认证:证明这个洁净室符合 ISO 标准(ISO 14644-1)监控:持续证明无菌室没有从''正常"状况下偏离认证:认证洁净室(或洁净区)符合一个 ISO 14644-1 标准所定义的等级每六个月到 1 年需做一次(ISO 14644-2 要求)特定流程定义釆样点的数量(面积开平方)定义采样点位置(距离高度等)每个釆样点的空气釆样体积确认一个洁净室可以用做特定的生产功能洁净室分级不一样动态及静态测试标准不一致第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别:A 级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为 0.36-0.54m/s (指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B 级:指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级洁净区所处的背景区域。
C 级和D 级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
5.5 洁净度测试标准不一致洁净度检测为确认 A 级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于 1 立方米。
A 级洁净区空气悬浮粒子的级别为 ISO4.8,以5.0μm的悬浮粒子为限度标准。
B 级洁净区(静态)的空气悬浮粒子的级别为 ISO 5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。
对于 C 级洁净区(静态和动态)而言,空气悬浮粒子的级别分别为 ISO 7 和 ISO 8。
2010新版GMP附录—无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:注:(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方M。
2010版GMP附录1无菌药品试题及答案
2010版GMP附录1无菌药品试题姓名: 分数:1、 填空题(每空2分、共38分):1. 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌 检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
2. 无菌药品的生产须满足其 质量 和 预定用途 的要求,应当最大限度降低 微生物 、各种微粒 和热原的污染。
生产人员的 技能 、 所接受的培训 及其 工作态度 是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或 成品检验 (包括无菌检查)。
3. 无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品 。
4. 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别: A级、B级、C级、D级 。
5. 进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体)均应经过 除菌过滤 ,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。
6. 无菌生产工艺的验证应当包括 培养基模拟灌装 试验。
此试验的首次验证,每班次应当连续进行3次合格试验。
7. 应当按照操作规程 更衣 和 洗手 ,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。
8. 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的 装载方式。
9. 凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训,使无菌药品的操作符合要求。
培训的内容应当包括 卫生 和微生物 方面的基础知识。
10. 菌药品包装容器的密封性应当经过验证,避免产品遭受污染。
熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的 检漏 ,其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
2、 选择题(单选)(每题2分、共12分):1. 一般情况下,洗手设施只能安装在更衣的 阶段。
( B )A.第二B.第一C.最后D.都可以2. 单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为 (指导值)。
新版GMP及附录完整版2010修订版
药品生产质量管理规范(2010年修订)2011年02月12日发布2011年03月01日施行《药品生产质量管理规范(2010年修订)》2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布,将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年,其间经历1992年和1998年两次修订,截至2004年6月30日,实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条,相对于1998年修订的药品GMP,篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验,结合我国国情,按照“软件硬件并重”的原则,贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念,更加注重科学性,强调指导性和可操作性,达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求,进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措,它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施,在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用,取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步,世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升,新的理念和要求不断更新和涌现,我国现行药品GMP需要与时俱进,以适应国际药品GMP发展趋势,也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局,生产集中度较低,自主创新能力不足。
实施新版药品GMP,是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中,淘汰落后生产力;有利于调整医药经济结构,以促进产业升级;有利于培育具有国际竞争力的企业,加快医药产品进入国际市场。
(2010年版)GMP无菌药品附录
无菌药品附录第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:注:(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。
2010版GMP附录—无菌药品(lc)介绍
附录1:无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注:(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。
新版GMP附录1无菌药品考试及抢答题和应
药品生产质量管理规范(2010年版)附录1 无菌药品考试题部门:姓名:日期:分数:一、填空题(每空1分,共45分)1.无菌药品是指法定药品标准中列有检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和。
2.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当、和的污染。
、及其是达到上述目标的关键因素。
3.无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当并监测压差。
4.洁净区的设计必须符合相应的要求,包括达到和的标准。
5.无菌药品生产所需的洁净区可分为那4个级别::A级区单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为。
6.生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
7.评估无菌生产的微生物状况的监测方法有、和等。
8.无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为洁净区。
9.凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期,使无菌药品的操作符合要求。
培训的内容应当包括和方面的基础知识。
未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时,应当对他们进行特别详细的是。
10.从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能的异常情况,包括污染的类型和程度。
11.工作服及其质量应当与及相适应,其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。
12.A/B级洁净区的着装要求:应当用将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,应当塞进衣领内,应当戴以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。
13.个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。
每位员工每次进入A/B级洁净区,应当。
14.无菌生产的洁净区内禁止设置水池和地漏。
15.气锁间两侧的门同时打开。
16.关键设备,如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等,应当经过,并进行计划性维护,经方可使用。
17.无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合的质量标准。
药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号)
药品生产质量管理规范(2010年修订)(卫生部令第79号)(上)注:(1)表中各数值均为平均值。
(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。
操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录:无菌药品注:(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录:无菌药品注:(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第四章隔离操作技术第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。
隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。
传输装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。
隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。
第十五条隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。
确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素,如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。
第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。
第五章吹灌封技术第十七条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置,人员着装应当符合A/B级洁净区的式样,该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。
在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应当达到标准。
2010版GMP实施指南(无菌)
14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌(级)过滤器,对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等,将在以下14.6.1~14.6.3中详细阐述。
按照不同药品分类,需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目,总结为下表。
很多生产最终灭菌产品的企业,在最终灭菌前,为控制微生物污染水平,使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时,不论该企业采用了何种过滤器,包括精度(标称)为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器,甚至0.2μm除菌级过滤器,因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制,而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段,对这些过滤器的工艺验证要求,低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】编者理解:在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时,首先确认采用的过滤器为“除菌级”的,即“除菌过滤器”。
达到此要求后,除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。
定义过滤器是否为除菌级,需要依据过滤器的微生物截留能力,并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力(压差)、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况,都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素,需要在验证过程中考虑并确证。
【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程,该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um(或者0.2um,这两种标称没有区别)。
当膜过滤器在1960年代出现在市场上时,0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器,并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens)进行挑战确认。
2010版GMP实施指南无菌药品----无菌区着装和更衣确认
2010版GMP实施指南无菌药品----无菌区着装和更衣确认《药品生产质量管理规范》2010 版:第三十四条任何进入生产区的人员均应按规定更衣。
工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
药品生产质量管理规范2010 版附录1:无菌药品第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。
第二十四条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应,其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。
各洁净区的着装要求规定如下:D 级洁净区:应将头发、胡须等相关部位遮盖。
应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。
应当采取适当措施,以避免带入洁净区外的污染物。
C 级洁净区:应将头发、胡须等相关部位遮盖,应当戴口罩。
应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服,并穿适当的鞋子或鞋套。
工作服应不脱落纤维或微粒。
A/B 级洁净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。
应当戴经灭菌且无颗粒物(如滑石粉)散发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应塞进脚套内,袖口应塞进手套内。
工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒,并能滞留身体散发的微粒。
第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C 级洁净区的更衣室。
每位员工每次进入A/B 级洁净区,应当更换无菌工作服;或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方法的可行性。
操作期间应当经常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套。
第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。
应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。
【背景介绍】洁净室内操作人员快步行走时发菌量远大于静止时的发菌量;咳嗽会增加发菌量,而打一次喷嚏会大大增加发菌量;穿衣也会使发菌量大大增加。
无菌操作前及无菌操作全过程中,操作人员的活动应注意避免衣着遭受不必要的污染。
药品生产洁净区域划分说明
药品生产洁净区域划分说明摘要:一、洁净级别的划分依据二、各类药品生产洁净区域的具体要求三、制药厂房洁净级别划分与使用注意事项正文:洁净区域的划分是药品生产过程中至关重要的一环,它直接关系到产品的质量和安全。
根据我国相关法规,洁净区域的划分主要参照《药品生产质量管理规范》(GMP)附录1《无菌药品》进行。
一、洁净级别的划分依据在2010版GMP正文中,关于洁净级别的划分并没有详细描述,但在第四十八条提到,口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应当参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。
此外,各类药品生产洁净区域的具体要求如下:1.非无菌原料药:精制、烘干、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照D级洁净区的要求设置。
2.生物制品:D级(如原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒。
口服制剂其发酵培养密闭系统环境。
酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装)。
C级(如体外免疫试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装)。
3.血液制品:原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。
4.中药制剂:提取、浓缩、收膏工序密闭系统生产的,操作环境可在非洁净区;敞口方式生产的,操作环境应与其制剂配制操作区的洁净级别相适应。
中药注射剂浓配前的精制工序应至少在D级洁净区内完成。
二、制药厂房洁净级别划分与使用注意事项1.非最终灭菌产品的灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖等(未完全密封状态);2.非最终灭菌产品的灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制(非最终灭菌又无法除菌过滤的混悬剂、乳剂、植入剂、手术/创伤类膏剂、散剂、气雾剂,可最终灭菌的除外);3.非最终灭菌产品(含无菌原料药)直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装;5.非最终灭菌的无菌原料药干燥前的药液无法除菌过滤的精制、结晶、干燥等的暴露操作。
10版GMP目录及第一到五章
质量目标的制定、实施和完成通过下列措施 体现:
-高层领导者应确保制定和实施与质量相符合的质量目 标; -质量目标应与业务目标相结合,并符合质量方针的规 定; -企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现; -为了实现质量目标,质量管理体系的各级部门应提供 必要的资源和培训; -应建立衡量质量目标完成情况的工作指标,并对其进 行监督、定期检查完成情况、对结果进行评估并根据 情况采取相应的措施。
图1 过程方法模式
• 企业应建立质量管理体系,形成文件,加以实施
和保持,并持续改进其有效性。他应该:
-识别质量管理体系所需的过程及其在企业中的 应用; -确定这些过程的顺序和相互作用; -确保这些过程的有效运行和控制所需的准则和 方法。 -确保可以获得必要的资源和信息,以支持这些 过程的运行和对这些过程的监视; -监视、测量和分析这些过程; -实施必要的措施,以实现对这些过程策划的结 果和对这些过程的持续改进。
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第一章 总 则
目录:
• • • • • 本章的修订的目的 《总则》的主要内容 本章内容框架 与98版相比主要的变化 关键条款的解释
本章的修订的目的
• 阐述本规范的立法依据; • 阐述本规范的管理目标; • 阐述本规范的“诚信”执行理念与原则。
无菌药品的概念无菌药品洁净环境监测GMP培训讲义课件
无菌药品洁净环境的监 测
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环境监测的概 念
1、A级洁净区 无菌药品的生产和检验悬的A浮级粒洁子净区提供的是一个相对无菌环境,只能
通过微生物计数(监测沉、浮游菌和表面微生物)来证明A级环境中 活的微生物数量。 (是定量的,不是定性的(即相对无菌,不是绝对无菌))。
2、环境监测的概率
3 如:A级区5微米的标准; 20个/立方米;
最小采样量=20个÷20个/立方米=1立方米
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便携式粒子计数 器
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悬浮粒子连续动态监测原理 (等动力采样或等速度采样 )
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悬浮粒子连续动态时时监控
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微生物监测项 目
沉降菌
3
相应的5级\7级\8级相对应;FDA对无菌药品洁净环境均采用
100\1000\10000\100000四个等级与ISO相应的5级\7级\8级相对应
GMP(中国、欧盟、WHO)对无菌药品洁净环境的监测分别有“静态”和“动态”
4
两种标准(D级悬浮粒子没有动态标准),且规定从“动态”恢复到“静态”的
世界限度(15~20分钟后自净);而FDA对无菌药品洁净环境监测仅有“动态”
不等于
1批无菌药品无菌检验合格≠ 此批无菌药品的无菌性合格
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无菌检 验
局限性
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取样数量的局限性,但又不可能100%取样 无菌用的培养基灵敏度,硫乙、改良馬丁
检验人员的水平的局限性
检验环境的局限性,目前药典要求万级背景下的100 级
生产人员的水平的局限性
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2010版GMP附录1:无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:注:(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。
A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8,以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。
B级洁净区(静态)的空气悬浮粒子的级别为ISO 5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。
对于C级洁净区(静态和动态)而言,空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。
对于D级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO 8。
测试方法可参照ISO14644-1。
(2)在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。
在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。
(3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:(一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估,确定取样点的位置并进行日常动态监控。
(二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。
生产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。
A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。
灌装或分装时,由于产品本身产生粒子或液滴,允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
(三)在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。
可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度,调整采样频率和采样量。
(四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
(五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
(六)在A级洁净区和B级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5.0 µm的悬浮粒子时,应当进行调查。
(七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15~20分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
(八)应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。
监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。
(九)应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
第十一条应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。
监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。
动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。
成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。
在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下:注:(1)表中各数值均为平均值。
(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。
操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
第十三条无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
注:(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
注:(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第四章隔离操作技术第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。
隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。
传输装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。
隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。
第十五条隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。
确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素,如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。
第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。
第五章吹灌封技术第十七条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置,人员着装应当符合A/B级洁净区的式样,该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。
在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应当达到标准。
用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
第十八条因吹灌封技术的特殊性,应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。
第六章人员第十九条洁净区内的人数应当严加控制,检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。
第二十条凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训,使无菌药品的操作符合要求。
培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。
未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时,应当对他们进行特别详细的指导和监督。
第二十一条从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区,不可避免时,应当严格执行相关的人员净化操作规程。
第二十二条从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况,包括污染的类型和程度。
当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时,应当由指定的人员采取适当的措施。
第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。
第二十四条工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应,其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。
各洁净区的着装要求规定如下:D级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖。
应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。
应当采取适当措施,以避免带入洁净区外的污染物。
C级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖,应当戴口罩。
应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服,并穿适当的鞋子或鞋套。
工作服应当不脱落纤维或微粒。
A/B级洁净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应当塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。
应当戴经灭菌且无颗粒物(如滑石粉)散发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应当塞进脚套内,袖口应当塞进手套内。
工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒,并能滞留身体散发的微粒。
第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。
每位员工每次进入A/B级洁净区,应当更换无菌工作服;或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方法的可行性。
操作期间应当经常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套。
第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。
应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。
第七章厂房第二十七条洁净厂房的设计,应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。
B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。
第二十八条为减少尘埃积聚并便于清洁,洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。
门的设计应当便于清洁。
第二十九条无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。
在其它洁净区内,水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。
同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。
第三十条应当按照气锁方式设计更衣室,使更衣的不同阶段分开,尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。
更衣室应当有足够的换气次数。
更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。
必要时,可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。
一般情况下,洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。
第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。
可采用连锁系统或光学或(和)声学的报警系统防止两侧的门同时打开。
第三十二条在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。
应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。
当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时,空气净化系统的送风和压差应当适当调整,防止有害物质外溢。