兰索拉唑肠溶片稳定性和溶出度的影响因素研究

Study on Influential Factors of Stability and Dissolubility of Lansoprazole Enteric － Coated Tablets
Wang He， Sun Bei， Li Jianghui， Liu Yu
( Anhui Provincial Institute of Materia Medica， Anhui Technology Engineering Research Center of Drug Sustained and Controlled Release， Hefei， Anhui， China 230022)
亚群分析 [ J ] ． 济宁医学院学报，1999，22（ 1） ： 27 － 29．
[ 7 ] 李仪奎 ． 中药药理实验方法学 [ M ] ． 上海： 上海科学技术出版社，1991：
[ 14 ] 蒋 明 ，朱 立平 ，林 孝 义 ． 风 湿 病 学 [ M ] ． 北 京 ： 科 学 出 版 社 ，1996：
表 1 各影响因素对溶出和稳定性的影响
影响因素
成分
杂质（ % ）
0d
10 d
碱性稳定剂及 无水碳酸钠 ∶ 原料 = 1 ∶ 1
0． 34
0． 68
用量
= 1 ∶ 1． 5
0． 32
0． 65
药用碳酸镁 ∶ 原料 = 1 ∶ 1
0． 38
0． 94
= 1 ∶ 1． 5
0． 36
1． 25
填充剂
乳糖
0． 32
Abstract： Objective To study the prescription factors affecting the dissolution and stability of Lansoprazole Enteric － Coated Tablets． Methods
With the dissolution curves and the related substances after 10 d acceleration as indexes， the different formulation factors affecting the
damage progression in early rheumatoid arthritis: relation to IgG， IgA， and
[ 10 ] 严道南，卞慧敏，耿晓文，等 ． 开音颗粒对大鼠实验性慢性肉芽肿的影
IgM rheumatoid factor [ J ] ． Ann Rheum Dis， 1990， 49: 906 － 909．
制粒黏合剂： 拉唑类药物制粒常采用无水溶剂，但以无水溶剂 制粒时加入的碱不能与原料和其他辅料充分接触，造成药物压片 后溶出较低。因此考察无水乙醇、50% 乙醇制粒对其溶出和稳定性 的影响。结果见表 1 和图 1 C。兰索拉唑属于难溶品种，水溶性差， 原 料 和 碱 需 要 充 分 混 合 后 才 能 提 高 溶 解 性 。同 时 遇 水 后 的 稳 定 性 下 降 ，生 产 中 应 控 制 水 分 。无 水 乙 醇 虽 然 解 决 了 制 剂 含 水 量 的 问 题，但在制粒过程中仅溶解原料，不能溶解碱，使两者的接触不够 充分，影响了最终的溶出。选择 50% 乙醇水溶液后，可使兰索拉唑 和碱充分接触混合，提高了溶出和稳定性，颗粒干燥后残留的水分 对其影响较小。
响兰索拉唑肠溶片的各处方因素进行考察。结果 得出了用于控制兰索拉唑片质量的关键处方工艺参数。结论 所得处方参数合理，可用于
兰索拉唑肠溶片的生产指导。
关键词： 兰索拉唑； 肠溶片； 溶出度； 稳定性
中图分类号： TQ460． 6； R975 + ． 2
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 4931 (2010 )14 － 0032 － 02
药物研究
2010 年第 19 卷第 14 期
兰索拉唑肠溶片稳定性和溶出度的影响因素研究
王 贺，孙 备，李姜晖，刘 羽
（ 安徽省药物研究所·安徽省药物缓控释技术工程研究中心，安徽 合肥 230022）
摘要： 目的 研究不同处方因素对兰索拉唑肠溶片的溶出行为及其稳定性的影响。方法 以溶出曲线和加速 10 d 有关物质含量为指标，对影
2．3 稳定性测定方法 将制备的兰索拉唑片剂放置于 60 ℃ 高温 10 d，用高效液相色
谱（ HPLC） 法测定其 0 d 和 10 d 有关物质变化情况。测定方法采用 兰索拉唑片质量标准中的方法 [2 ] 。 2．4 影响因素考察
碱性稳定剂： 碳酸钠和碳酸镁是拉唑类常用的碱性稳定剂，但 目前的药用碳酸镁含有氢氧化镁，碱性较强，在形成碱性环境的同 时对拉唑类药物本身的稳定性可能有一定的影响，因此考察两种碱 性稳定剂及其不同用量对兰索拉唑的影响。结果见表 1 及图 1 A。 可见，选用无水碳酸钠作碱性稳定剂较好。原因可能是国产的药用 无水碳酸镁纯度不高，所含的氢氧化镁对药物有一定影响。碱的加 入对药物溶出有影响，因为碱可以提高兰索拉唑在水中的溶解性。 碱性稳定剂的用量不宜太多，否则反而影响药物的稳定性。
arthritis [ J ] ． Yakugaku Zasshi， 2001 ( 2 ) : 131．
中华中医药学刊，2008，26（ 2） ： 295 － 297．
(收稿日期： 2009 － 07 － 17 )
·32·
中国药业 China Pharmaceuticals
Fra Baidu bibliotek 2010 年第 19 卷第 14 期
TDP 压片机（ 上海天祥键台制药机械有限公司） ； ZRS － 8G 型 智能溶出试验仪 ( 天津大学无线电厂 ) ； 岛津 LC － 10ATVP 型高效液 相色谱（ 紫外检测器，N2000 数据工作站） ； UV2400 型紫外分光光 度 计 （ 日 本 岛 津 ） 。兰 索 拉 唑 原 料 （ 珠 海 民 彤 制 药 厂 ，批 号 为 071012） ； 兰 索 拉 唑 对 照 品 （ 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 ，批 号 为 0269 － 9701） ； 兰索拉唑对照片剂 ( 汕头经济特区 滨制药厂，批号
为 080103 ) ； 无水碳酸钠、碳酸镁（ 天津博迪化工有限公司） ； 微晶 纤维素 101（ JRS 公司） ，乳糖（ 新西兰） ，低取代羟丙基纤维素（ 日 本信越化学公司） ，甘露醇（ 国产） 、滑石粉（ 广西龙胜华美滑石有 限 公 司 ） ； 隔 离 层 包 衣 粉 、肠 溶 包 衣 粉 由 卡 乐 康 包 衣 技 术 有 限 公 司提供。 2 方法与结果 2．1 肠溶片制备
外医学·免疫学分册，1999，22（ 6） ： 323 － 326．
[ 6 ] 潘经媛，邱银生，严汉池，等 ． 盐酸多塞平乳膏的止痒和抗过敏作用 [ J ] ．
[ 13 ] 吴福国，刘玉庆，张向阳，等 ． 类风湿性关节炎患者外周血 T 淋巴细胞
中国药理学通报，2005，21（ 12） ： 1 505 － 1 508．
响 [ J ] ． 辽宁中医杂志，2005，32（ 9） ： 890．
[ 17 ] Okamoto Y，Nishida M． Cytokine balance in the pathogenesis of rheumatoid
[ 11 ] 韩召敏，华小黎，吕永宁，等 ． 拔葜抗炎作用及对炎症介质的影响 [ J ] ．
preparation were assessed． Results The key formulation parameters controlling the quality of Lansoprazole Enteric － Coated Tablets were es-
tablished． Conclusion These established formulation parameters are reasonable and suitable for guiding the industrial production of Lansopra-
zole Enteric － Coated Tablets．
Key words: lansoprazole; enteric － coated tablets; dissolution rate; stability
兰索拉唑（ lansuoprazole） 是由日本武田公司开发的质子泵抑制 剂，1991 年底由日本武田制药公司和法国 Howle 公司共同在法国 获 准 上 市 。兰 索 拉 唑 抑 制 胃 酸 分 泌 ，对 幽 门 螺 杆 菌 有 抑 制 作 用 ，临 床 上 用 于 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 、胃 溃 疡 、反 流 性 食 管 炎 、佐 － 艾 （ Zollinger － Ellison） 综合征（ 胃泌素瘤） 等，疗效显著 [1 ]。兰索拉唑难 溶于水，对湿、热不稳定，特别是酸性环境下降解明显。由于原料的 难溶性和不稳定性，使兰索拉唑片在生产过程中造成质量不稳定 的因素较多。在生产中如何控制影响溶出度和稳定性的因素，使片 剂 达 到 稳 定 的 质 量 是 保 证 产 品 疗 效 和 安 全 性 的 关 键 。目 前 对 其 制 剂工艺研究虽有报道，但不够系统全面。本试验通过对兰索拉唑片 剂处方、成型条件中影响溶出度和稳定性的各种因素进行了考察， 得出了用于指导生产的各项参数，报道如下。 1 仪器与试药
155，298．
98 － 123．
[ 8 ] 王佳平，任 雁，吴英良，等 ． 百多宁乳剂对荷 S180 肉瘤小鼠免疫功能 [ 15 ] 邹 刚，卫海荣 ． 类风湿性关节炎患者血清免疫球蛋白和补体水平的
的影响 [ J ] ． 沈阳药科大学学报，2007，24（ 7） ： 421 － 425．
检测与分析 [ J ] ． 中原医刊，2006，33（ 11） ： 82 － 83．
0． 87
微晶纤维素
0． 33
0． 39
甘露醇
0． 35
0． 39
低取代羟丙基纤维素
0． 31
0． 38
黏合剂
无水乙醇
0． 35
0． 38
50% 乙醇
0． 39
0． 45
隔离层
羟丙基甲基纤维素
0． 35
0． 39
滑石粉
0． 38
0． 39
兰索拉唑片（ 无）
0． 49
0． 58
填充剂： 兰索拉唑的稳定性较差，纤维素或糖类的填充剂对其 稳 定 性 可 能 有 一 定 影 响 ，同 时 由 辅 料 引 起 的 溶 出 行 为 改 变 也 需 要 加 以 关 注 。因 此 ，对 拉 唑 类 制 剂 常 用 的 填 充 剂 ，即 乳 糖 、甘 露 醇 、低 取 代 羟 丙 基 纤 维 素 、微 晶 纤 维 素 对 溶 出 和 稳 定 性 的 影 响 进 行 了 研 究，用量均为兰索拉唑量的 3 倍。结果见表 1 及图 1 B。可见，使用 甘露醇等高水溶性辅料可促进原料的溶出，其他纤维素类辅料由 于 遇 水 形 成 一 定 的 凝 胶 层 ，阻 止 了 药 物 的 溶 解 ，对 溶 出 不 利 。但 乳 糖对其稳定性有影响，造成兰索拉唑不能耐受热的破坏，因此乳糖 与其配伍时用量不能太大。
以下不同因素考察中，处方辅料混合后湿法制粒压片，再进行 隔离层包衣和肠溶层包衣。 2．2 溶出度测定方法
肠溶包衣片采用吊篮法，以盐酸溶液（ 9→1 000） 1 000 mL 为溶 剂，转速为 100 r / min，经 2 h 停转，立即将转篮升出液面，观察供试 片。将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至 37 ℃ 的磷盐缓冲液（ pH = 6． 8） 1 000 mL 的溶剂中，转速不变，继续依法操作，于不同时间取 溶液 10 mL，滤过，在 284 nm 的波长处测定吸光度，另精密称取兰 索拉唑对照品 15 mg，置 1 000 mL 量瓶中，加甲醇 2 mL 溶解，用磷 酸盐缓冲液（ pH = 6． 8） 稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测 定，计算每片的释放量。片芯仅测定在磷酸盐缓冲液中不同时间的 溶出度。
[ 9 ] 徐叔云，卞如濂，陈 修 ． 药理实验方法学 [ M ] ． 第 3 版 ． 北京： 人民卫 [ 16 ] Eberhardt KB， Truedsson L， Pettersson H， et al． Disease activity and joint
生出版社，2003： 919，91，929．
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨
[ 5 ] 马 骏，任 远，王志旺，等 ． 复方红芪颗粒剂主要药效学研究 [ J ] ． 中
[ 12 ] 费克乡，雷元卫 ． 类风湿性关节炎免疫功能异常的研究进展 [ J ] ． 国
成药，2005，27（ 8） ： 932 － 935．