论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系
他汀类药物作用机制
他汀类药物感化机制
他汀类药物有显著的调血脂感化,人体内Ch重要来自肝脏合成,在Ch合成进程中HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转换为中央产品MVA.他汀类具有与HMG-CoA类似的构造,且和HMG-CoA还原酶的亲和力凌驾HMG-CoA数千倍,对该酶产生竞争性克制,使Ch合成受阻,除使血浆Ch浓度降低外,还经由过程负反馈调节导致肝细胞概况LDL 受体代偿性增长及活性加强,致使血浆LDL降低,继而导致VLDL代谢加速,再加上肝脏合成及释放VLDL削减,也导致VLDL及TG响应降低.HDL的升高,可能是因为VLDL削减的间接成果.因为各类他汀类药物与HMG-CoA还原酶亲和力的不合,所以调脂的效应各别.比方经常应用的阿托伐他汀：用于治疗高胆固醇血症和混杂型高脂血症;冠芥蒂和脑中风的防治.
本品为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶克制剂.本身无活性,口服接收后的水解产品在体内竞争性地克制胆固醇合成进程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇的合成削减,也使低密度脂蛋白受体合成增长,重要感化部位在肝脏,成果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇程度降低,中度降低血清甘油三酯水温和增高血高密度脂蛋白程度.由此对动脉粥样硬化和冠芥蒂的防治产生感化.
本品口服接收优越,因经肝内普遍首关代谢,绝对生物应费用较低,大约为12%,本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢
物.阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时,但因为其活性代谢物的影响,现实对HMG-CoA还原酶克制造用的半衰期为20～30小时.本品蛋白联合率为98%,大部分以代谢物的情势经胆汁排出.。
他汀类药物治疗进
• 其中CYP3A4抑制剂最常与他汀类药物发生相互作用，占70％以上 。
邓万俊. 他汀类药物与其他药物的相互作用[J].中国新药与临床杂志，2006,25(2):
他汀类药物的结构特征
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
氟伐他汀
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
来源 结构
真菌代谢物 半合成品
半合成品
全合成
全合成
羟基戊内酯环 3,5-二羟基庚 羟基戊内酯环 3,5-二羟基庚 3,5-二羟基庚
Hale Waihona Puke 酸酸酸全合成
3,5-二羟基庚 酸
体内活性 无
亲水/亲脂 性
降脂强度
亲脂 +++
有 亲水 ++
无 亲脂 ++++
李丹丹，陶涛。他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响。中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012,43（6）
药理作用
• 降脂作用 • 防治心脑血管疾病 • 对肾的保护作用 • 治疗骨质疏松症 • 预防老年痴呆症 • 中风治疗 • 器官移植 • 糖尿病治疗
有 亲脂 +
有 亲脂 +++++
有 亲水 ++++++
邓建伟，郭栋，周宏灏。他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2007Aug，12 （8）:850-860
他汀类药物作用机制
他汀类药物作用机制
他汀类药物有明显的调血脂作用,人体内Ch主要来自肝脏合成,在Ch合成过程中HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转换为中间产物MVA;他汀类具有与HMG-CoA相似的结构,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,对该酶发生竞争性抑制,使Ch合成受阻,除使血浆Ch浓度降低外,还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强,致使血浆LDL降低,继而导致VLDL代谢加快,再加上肝脏合成及释放VLDL减少,也导致VLDL及TG相应下降;HDL的升高,可能是由于VLDL减少的间接结果;由于各种他汀类药物与HMG-CoA还原酶亲和力的不同,所以调脂的效应各异;
比如常用的阿托伐他汀：用于治疗和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治;
本品为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂;本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇的合成减少,也使受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血水平;由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用;
本品口服吸收良好,因经肝内广泛首关代谢,绝对利用度较低,大约为12%,本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物;阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时,但由于其活性代谢物的影响,实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时;本品蛋白结合率为98%,大部分以代谢物的形式经胆汁排出;。
质量源于设计,从分子结构看他汀类药物安全性
12年精心设计:独创成功阿托伐他汀
Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first
synthesized atorvastatin in 1985.
他汀相关 肝酶异常
继续使用他汀,至今 尚无引起肝衰竭的 报道
中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期
无证据表明他汀与 肝损伤及肝衰竭有 关
他汀肝脏安全性：总结
总的来说：
• 服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀 治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。
建议：
•
•
依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。
他汀治疗的目的：稳定斑块，降低事件
正常动脉
稳定斑块
× ×
Am J Cardiol 2006; 98[suppl]:26P–33P
同是他汀，和而不同
关于ACS患者他汀治疗 欧美两大指南明确推荐阿托伐他汀
2012 ESC STEMI指南
目前最强大的证据支持阿托伐他汀80mg/日治 疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。
质量源于设计—分子结构决定药物作用
沙利度胺;反应停
致畸分子
治疗分子
3
药物史上最悲惨的药源性灾害 —8000多个海豹肢畸形儿
医生治疗的目的
Make the patient feel better
Make the patient live longer
生命之殇，谁之过？
动脉粥样硬化——伴随一生的风险
他汀类药物作用模式和构效关系研究进展
t hetized rats[J ] . B asic Res Cardiol ,2000 ,95 (6) :449.
Chow CW. Regulation and intracellular localization of t he epit he2 lial isoforms of t he Na + / H + exchangers N HE2 and N HE3 [J ] .
N HE 抑制剂主要通过抑制 H + 2Na + 2Ca2 + 交换轴来发挥 心肌保护作用 ,减少再灌注心肌细胞内 Ca2 + 超载 ,减少心肌 细胞内线粒体等超微结构的破坏和心肌酶的漏出 ,减少细胞 水肿 、心肌顿抑及心律失常发生率 ,有利于再灌注后心肌收 缩功能的恢复 。N HE1 类药物的研究为目前心脏外科手术 中的心肌保护以及缺血性心脏病的治疗开辟了新的途径 。
disease[J ] . Ci rc Res ,1999 ,85 (9) :777.
Fliegel L . Functional and cellular regulation of t he myocardial Na + / H + exchanger [J ] . J Thromb Thrombolysis , 1999 , 8 ( 1) :
of hypertensive rats[J ] . Ci rc Res ,1997 ,80 (6) :853.
Aldred KL , Harris PJ , Eitle E. Increased proximal tubule N HE23 and H +2A TPase activities in spontaneously hypertensive rats[J ] .
精选从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述
阿托伐他汀活性代谢产物在血管内 发挥强大抗炎、抗氧化作用
立
肝脏代谢
普
妥
®
羟
立基
普化
妥
®
活
母性
体产
物
血管内
在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)
Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009 Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009
1997年
2
2003年
三代他汀的异同
• 第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或 半合成获得
• 第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀 • 第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合
成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具 有更强的疗效
• 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他 汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性 他汀更容易经CYP450酶代谢
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类（ statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC ）和低密度脂蛋白—胆固醇（ LDL-C ），还能轻度降低甘油三酯（ TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（ HDL-C ），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶—— HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP） ATP 公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降 30%～ 40%，LDL-C 下降 35%～ 45%，TG 下降 5%～ 10%， HDL-C 升高 5%～10% 。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT 或 AST 升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
他汀类药物合成工艺原理优选演示
FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (Draft Guidance)
市场前景
世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿 托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。 这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的 “重磅之王”，是医药界的商业奇迹， 先后为 辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。
汇聚合成方法1：
Paal一Knorr缩合
汇聚合成方法2：
“aza一wittig”反应
路线选择
线性合成策略：
先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种 方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal缩合。
汇聚合成策略: 主环和侧链分开来合成，可以分别控制主环和侧链 的质量。
策略二较早的引入了手性基团，可以节省成本，比 线性的合成策略更为实用,更利于工业化。
CN96195632.1、CN200480026975.6、 CN02813022.7
结晶型阿托伐他汀钙(立普妥®)
无定型阿托伐他汀钙
晶型专利2016年7月才到期
美国FDA仿制品药物申请指南明确指出
结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理 化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解 度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压 和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和 生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利 用度。因此，可能影响药品的质量、安全性 和疗效。
O
O
H
O HH
美伐他汀（Mevastatin）
第一代他汀类药物
后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin 默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
070他汀类药物的构效关系对药学研究的提示
发布日期20050606栏目化药药物评价>>化药质量控制标题他汀类药物的构效关系对药学研究的提示作者张明平部门正文内容审评四部张明平他汀类血脂调节药是近来申报的一个热点。
但由于申报单位对这类药物结构的复杂性认识不足，能顺利通过审评的较少。
大量的补充意见都集中在药学研究中与药物结构有关的部分。
因此本文总结了部分文献资料，针对发补问题，就药学研究中的注意事项进行了探讨。
他汀类药物均属于HMG-CoA还原酶抑制剂。
口服吸收的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，使低密度脂蛋白受体增加，主要作用部位在肝脏，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
在上述过程中，他汀类药物的HMG样部分占据了hHMGR 的酶活性位点。
同时，他汀类药物的大体积的憎水性化合物占据了HMG 结合口袋和部分CoA 的结合表面。
他们的紧密结合是由于抑制剂和hHMGR 之间的大量的范德华力相互作用。
这时，天然底物HMG2CoA 与hHMGR 的结合通路就被阻断了。
他汀类药物的结构可分为3 个部分【1】，【2】：A 部分,一个与酶的底物HMG2CoA 中HMG 结构类似的β,δ－二羟基戊酸结构；B 部分,一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分,上述二者之间的连接部分。
见下图。
A 部分: ①β,δ－二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团, 其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ－二羟基戊酸形式而产生活性,但活性相对较低。
β－甲基－β,δ－二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ－二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。
②β,δ－二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β－羟基为R 构型是活性所必需的。
若构型发生改变,则活性急剧降低。
B 部分: ①B 部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等,一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。
阿托伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等常用他汀类药物结构顺序、区别及与其他药物相互作用
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等常用他汀类药物结构顺序、区别及与其他药物相互作用临床上常用他汀类药物有7个，分别是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。
他汀类药物都是通过抑制体内胆固醇合成过程中的羟甲戊二酰辅酶A还原酶，促进低密度脂蛋白的代谢和增加高密度脂蛋白的浓度，除此之外还有抗炎、稳定斑块、改善内皮细胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反应等效应。
他汀类药物耐受性好，一般不良反应为口干、腹痛、便秘、流感样症状、消化不良、转氨酶升高、肌病等。
根据结构改造顺序可分为三代第一代。
洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。
洛伐他汀、辛伐他汀性质类似，降脂强度为中效，辛伐他汀更为常用。
普伐他汀为中效他汀。
第二代。
氟伐他汀，是第一个全人工合成的他汀类药物，为中效他汀。
第三代。
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，为人工合成的对映体。
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀为强效他汀，且长效；匹伐他汀为中效他汀，且长效。
不同之处适应证不同洛伐他汀和辛伐他汀用于原发性高胆固醇血症，也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症，而以高胆固醇血症为主的患者。
普伐他汀降低胆固醇的作用较明显，但对甘油三酯基本没有降低作用。
氟伐他汀具有直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，延缓内膜增厚的功能。
用于饮食控制无效的高胆固醇血症。
阿托伐他汀用于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症或饮食控制无效杂合子家族型高胆固醇血症患者。
瑞舒伐他汀用于高脂血症和高胆固醇血症。
匹伐他汀用于高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症。
水溶性，吸收率不同，用法和用量不同洛伐他汀、辛伐他汀亲脂性较强，口服吸收率低，与食物同服可增加吸收，因此服用时间为晚餐时最佳。
洛伐他汀剂量一日1次20mg；辛伐他汀剂量一日1次10mg。
普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀三者兼具脂溶性和水溶性，口服不受食物影响，因此三者的服用时间为睡前服用。
普伐他汀剂量一日1次10～20mg；氟伐他汀剂量一日1次20mg；匹伐他汀剂量一日1～2mg。
他汀类药物的骨保护和免疫调节作用
他汀类药物的骨保护和免疫调节作用他汀类药物是一种有效降低胆固醇的药物,目前已经被广泛地运用于降低升高的脂质水平和心血管的危险度。
越来越多的研究表明[1],他汀类药物除了降脂作用外,还具有降低炎症反应和内皮素、血管紧张素Ⅱ受体1 的表达,抑制血管平滑肌细胞的增生和金属基质蛋白酶活性,降低血凝和血小板活化,增加内皮祖细胞数目和改善内皮功能等独立于降脂以外的作用。
具有抗增生、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用。
随着研究的深入,近年来许多证据表明,他汀类药物除了明确的降低胆固醇作用之外,还发挥着免疫调节、防治骨质疏松和改善肾功能等许多非调脂作用,他汀类药物的多效性值得关注。
1他汀类药物的多效性他汀类药物可显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,明显降低心血管事件的发生率和死亡率,在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用。
近年来许多临床研究结果显示[2],他汀类药物具有降低心血管风险和减弱类风湿性关节炎(RA)活动度的双重作用。
辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效显著。
原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压病人,在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗,绝大多数病人6 min步行试验步行距离增加,右心室压下降,心排血量增加,疾病进展减缓,预后改善。
辛伐他汀治疗肺动脉高压已被初步证实有效,可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。
他汀类药物能降低尿蛋白,延缓肾动脉硬化的进展,对肾脏有保护作用,他汀类药物常规治疗组患者肌酐清除率增加了4.9%,而阿托伐他汀强化治疗组患者肌酐清除率则上升了12%。
他汀类药物的肾脏保护作用在那些合并有肾功能不全症状的人群中最为显著。
他汀类药物降脂以外的作用还包括预防痴呆,降低阿尔茨海默病危险,治疗类风湿性关节炎和骨质疏松症等[1]。
研究表明他汀类药物对于1型辅助性T细胞(Th1细胞)介导的自身免疫性疾病可能具有较好的免疫调节作用,这些自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等[2]。
药物化学-他汀
合成：
母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等为催化剂， 以对氟苯甲醛、尿素及异丁酰乙酸甲酯为原料，经过 一系列反应制备磺酰胺中间体。具体路线如下：
侧链合成：以柠檬酸或L-（-）-苹果酸或肉桂酰氯为原料 可合成。
四、匹伐他汀 Pitavastatin （第三代他汀类药物）
结构式：
化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯 基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸}钙。
C
R COOH OH OH
B
图1 他汀类药物的基本结构
A
C
B
R COOH OH OH
A
A部分:β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团 B部分:为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、 脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的 活性优于相应的苯环或芳杂环。
C部分:连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度， 以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则 活性明显下降。
（三）不足之处
他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经 系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、 腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦 躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩 晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经 病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血 管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少 症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重随 着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功 能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用 的重要因素。
研究进展
洛伐他汀：他汀类药的鼻祖 普伐他汀：市场经久不衰 辛伐他汀：进口品占据上 氟伐他汀：成本—效益比最佳 未来市场：“超级他汀”不辱使命
从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述(PPT 54张)
ICH Q8：质量不是通过检验注入到产品中，而是通 过设计赋予的。
International Conference on Harmonization (ICH) Quality Guidelines（Q8: Pharmaceutical Development）
他汀类药物： 化学结构设计重在改进取代基
阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结 构
阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性
在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳 香环相连，从而使化合物的极性下降，脂溶 性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰 侧链的相互作用。
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
药物合适的脂溶性是快速通过生物膜 的关键
生物膜 结构示意图
一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。 但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶 性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备 脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂 质膜，即需要一个合适的油水分配系数。
阿托伐他汀独特三环结构 亲脂入膜，快速起效
质量源于设计 ——从分子结构剖析他汀疗效和安全性
孙忠实 国家卫生部
质量源于设计：FDA药品监管新理念
• FDA药品质量监管模式不断更新 质量 源于设计 (QBD)
质量 源于检验
质量 源于生产
• 质量源于设计（QBD）是将药品质量控制的支撑点更进 一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产 工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响
1970年 1987年
1988年
1991年
1994年
1997年
3
1998年 2003年
药物化学-他汀
Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对 羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对 循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于 活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢 产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆 汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因 活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶 抑制活性的半衰期达20-30小时。
（三）不足之处
他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经 系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、 腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦 躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩 晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经 病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血 管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少 症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重随 着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功 能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用 的重要因素。
（二）作用机理
他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类 治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制 细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆 固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中 LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低 血脂的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白 ( VLDL) 的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆 固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白 B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和 轻度升高高密度脂蛋白胆固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。此外，他汀类药物 还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用
药化药物构效关系
药化药物构效关系1、局麻药的构效关系：亲水性胺基部分通常为叔胺结构，即保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与钠离子通道受点部位结合的结构基础。
局麻药的亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。
局麻药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障，因此对脂溶性的要求与全身麻醉药不同。
局麻药作用于神经细胞膜上钠离子通道内口，必须有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。
而为了保持较高的局部浓度，维持相当长的作用时间，药物的脂溶性又不能太大，否则将易于穿透血管壁，被血流带走，使局部浓度很快降低。
因此，局部麻醉药的亲脂性部分和亲水性部分必须保持适当的平衡。
局麻药的亲脂性芳环上给电子取代基可增强活性，吸电子取代基则相反。
2、他汀类药物的构效关系：1、亲水性部分:3，5二羟基戊酸或其内脂是活性必需基团，含内脂结构的化合物须在体内经酶水解活化为3，5二羟基戊酸起效，3，5二羟基必须为顺式结构，3，5位碳的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀相同，为r型，如构型发生改变则可致活性急剧下降。
2、连接基为两个碳原子长度，以乙基或乙烯基为最佳，改变两个碳的距离会使活性降低或消失，当环系为氢化奈环或杂环时，连接基非双键结构对活性有利，而对其他环系时，则连接基引入双键对过活性有利，且必须为反式，顺式则活性显著下降。
3、疏水性部分多为疏水性平面4、在刚性结构二羟基戊酸侧链的邻位引入异丙基或环丙基等烷基，可增加活性。
3、苯氧烷酸类药物的构效关系：1、分子中羧基或易与水解的脂基是这类药物活性必需2、脂肪酸部分的季碳原子不必需，双甲基取代降脂作用最强，但只有一个烷基取代基时也有过活性。
3、芳环部分保证药物的亲脂性，增加芳环，活性增强4、啊法碳原子上再引入其他芳基或芳氧基取代的化合物能显著降低三县甘油的水平5、芳基与羧基之间的氧以硫代替，可以提高降血脂活性4、b受体阻断药：芳香环取代基的位置对b受体亚型的选择性存在一定的关系，2，4或236取代，活性最佳，引入酰氨基时，b阻断作用减弱，但对b1受体的选择性增加，如啊替洛尔，4位醚基时，为选择性b1受体阻断剂，如美托洛尔，在苯环引入极性的甲磺酰胺基或乙酰胺基可降低脂溶性，减小副作用。
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论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系
目录：
1.对他汀类药物的基本介绍 (2)
1.1已上市或正在开发的他汀类药物 (2)
1.2作用 (3)
1.3.应用前景 (4)
2.基本骨架 (4)
3.构效关系 (5)
3.1理化性质及药动学特性 (6)
3.1.1.溶解度 (7)
3.1.2.亲脂性 (7)
3.1.3.吸收方面 (7)
4.总结 (8)
5【参考文献】 (8)
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度）胆固醇水平。
由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类LDL-C脂蛋白（．
药物广泛应用于高脂血症的治疗。
近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。
为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。
【关键字】基本骨架降脂性构效关系
1.对他汀类药物的基本介绍
他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)
1.1已上市或正在开发的他汀类药物
目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1
表1 他汀类药物概况
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药名英文名商品名上市时间(年)
洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987
辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988
普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989
氟伐他汀 Fluvastatin 来适可 1994
1997
立普妥 Atorvastatin 阿托伐他汀．
西立伐他汀 Cerivastatin 拜斯亭 1997
罗伐他汀 Rosuvastatin - 2003
匹伐他汀 Pitavastatin - 处于注册前——————————————————————————————
1.2作用
此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。
另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。
作用过程如下：
①他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与 HMC-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制 HMC-CoA 还原酶活性，从而降低LDL-C的浓度。
②负反馈调节使肝细胞表面LDL受体代偿性增加，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快。
1.3.应用前景
他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。
另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。
这些将扩大HMG-CoA还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，其主要的研究领域有：
4．器官移植；骨质疏松症；1．5．中风治疗；老年痴呆症治疗；2．6．糖尿病治疗．心脏病治疗；32.基本骨架
以下为他汀类药物的几种结构
阿托伐他汀
匹伐他汀
：下如架骨本基其出结总以可，构结的物药类汀他种两上以合结．
二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基-部分：一个与HMG结构类似的β、δA 团。
部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。
环上的取代基决定药物溶B 解性和药动力学特性。
部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、
乙炔基等。
C
3.构效关系，开环结构。
构象：两个羟基位于两手性碳A部分：分为内酯结构（活性较低）二羟基戊酸是发-R构型才能保证药物活性。
β，δ羟基为上并处于顺式、β-他汀发挥通过该基团，还原酶有抑制作用。
挥抑制活性的必需基团，对HMG-CoA降低血清胆固醇水平。
抑制胆固醇合成，给药后在体内开环转化为有效的羟基酸。
二羟基庚酸上的疏水性环状结构，为一个憎水性部分：以共价键连接到B3,5-?的刚性平面结构，可分为苯环，萘环、脱氢萘环、芳杂环和稠杂环等（一般稠合．
苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。
），它在药物与还原酶的结合中起重要作用。
取代基可分为：
①邻位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、环己基、环己甲基
②邻位2：异丙基（代谢稳定）、环丙基、螺戊烷
③其他位：极性取代基（抑制作用加强）
取代基如下图所示：
其他位邻位2
邻位1
C部分：可分为较高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及较低活性的乙炔基、氧亚甲基。
为母环上的取代基，它们决定药物溶解性和药动学性质。
连接A 和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。
若为乙烯基时。
A和B部分需处于反式位置，若为顺式则会导致活性明显下降。
C部分结构举例：
阿托伐他汀：
氟伐他汀
3.1理化性质及药动学特性
相较于洛伐他汀与辛伐他汀，普伐他汀结构中用羟基取代前两者中的一个甲基，亲水性较大。
氟伐他汀和之后开发的他汀类药物在疏水性环状结构中均有氟苯取代基，表现出两亲性。
而舒瑞伐他汀引入甲磺酰胺基，具有较强的亲水性。
由结构导致的不同亲水/亲脂性决定了药物在体内跨膜转运的方式，影响吸收、分布、肝脏提取及代谢排泄的不同特征。
3.1.1.溶解度
市售类他汀类药物中除洛伐他汀、辛伐他汀外，其余均成钠盐或钙盐，成钠盐的药物均能溶于水，成钙盐的药物在水中的溶解度较低。
3.1.2.亲脂性
洛伐他汀、辛伐他汀为内酯化合物，logD值较大，亲脂性较强，其余他汀类药物均为开环羟基酸化合物，相应logD值较小，亲脂性较弱，其中普伐他汀、瑞舒伐他汀因疏水性环状结构上分别各有一个羟基及甲磺酰胺基，使得这两个药物表现为亲水。
3.1.3.吸收方面
市售他汀类药物均由小肠吸收，匹伐他汀在结肠中也有少量吸收。
药物溶解及亲水/亲脂性决定了药物的吸收程度。
所有药物给药后均迅速吸收，在4h内达峰，吸收率30﹪—98﹪。
普伐他汀、瑞舒伐他汀水溶性好，在胃肠道能迅速溶解，但不易通过被动扩散透膜主要是通过主动转运进入肝细胞。
氟伐他汀的两亲性使
其易于溶解，同时也能通过被动扩散透膜。
由于肝首过提取，除西立伐他汀生物
利用度为60﹪外，其余他汀类药物的利用率均较低。
洛伐他汀与辛伐他汀进入
体内后会首先转换成有效的抑制剂，再通过被动扩散透膜吸收．
4.总结
他汀类药物特殊的结构决定了其发挥药效的有效性。
除氟伐他汀外，他汀类类药
物吸收不完全。
除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。
辛伐他汀（Simvastatin是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物，美伐他汀（Mevastatin，）药效弱而不良反应多，未用于临床，目前主要用于制备它的化
衍化物普伐他汀（Pravastatin）。
洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构
中的其内酯环打开才能转化成活性物质；相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀
本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有
亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。
对于他汀类药物的开发，改造母环是其研究热点，在设计新药时，除包括基本结
构外，还应适当引入极性取代基，增加亲水性，以提高药物溶解度和肝脏提取率。
5【参考文献】
1.周小华、周天红 .辛伐他汀5mg与普伐他汀10mg治疗高胆固醇血症的比较{J} 中国新药与临床杂志. 1998.17:152-153
2. 罗雪琚.舒降之临床应用进展{J}，心血管病学进展，1998.19:65—69
3.Lusis AJ.Atherosclerosis {J}.Nature，2000,407:234
4.张美慧、梁大伟.他汀类化合物构效关系研究进展.中国药物化学杂志，2014,4
5.吴万泰.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂发展与构效特征.中国新药与临床
杂志.2000.5.19(3)214-216
2003,6
中国药学杂志，.他汀类药物作用模式和构效关系研究进展.尤启东6.。