生物制药设施设备及验证

ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2008

生物制药设施、设备和验证

厦门特宝生物工程股份有限公司

张林忠, 生产总监

Nov 11-12 2008 Beijing

内容

生物技术产品的特性

★

生物制药设施

生物制药设备

生物制药的规范和指南

生物制药基于科学和风险的设计和确认

生物技术产品的特性

生物技术产品通常为:

-更大，更复杂的分子

-多种活性成分的组合

受制于原料药（API）质量广泛多变的特性

-依赖高级结构并且柔性很强、反复多变(如构象的变化)

-对生产和杂质种类的微小变更敏感，稳定的结构受限

复杂的分子实体

A i i IgG

~660AA, MW: ~150 000 Da Interferon alfa 165AA, MW: 19 625 Da Aspirin ,MW: 180 Da ...为确定质量和性质需要进行物理化学-生物学联合测试...

生物技术产品的性能•

结构

复杂的分子实体

•疗效

体内生物活性

•相关作用（包括不良反应）•纯度

•稳定性

•杂质

典型的生物制药工艺

种子扩增

公用蒸汽、冷却水、发酵

培养基配置工作种子压缩空气PW/WFI/PS CIP 收获&捕获废气处理

粗纯

原料贮存

生物废弃物处理

缓冲液配置

物废弃物化学废弃物处理病毒清除最终纯化产品贮存制剂

生物制药工艺的挑战性•发酵

无菌过程、周期很长

多关键参数

生物安全方面的风险

生物安全的险

•纯化

起始的蛋白中含有多种杂质

蛋白对各种外界因素非常敏感

病毒清除

•清洗

蛋白质和杂质很容易黏附在接触的地方

杂质种类多vs. 清洁剂有限

vs

内容

生物技术产品的特性

生物制药设施

★

生物制药设备

生物制药的规范和指南

生物制药基于科学和风险的设计和确认

设施设计的基本GMP要求

•工艺流程合理科学

•操作、转运、在线控制、清场和维护有足够的空间•执行产品保护控制策略

•混批的预防

•交叉污染的预防

•符合GMP

•符合健康、安全环保方面的要求

生物制药设施的基本战略

•处理细胞和组织这类生物原料时要对操作人员进行全面保护

•单向的人员和工艺物料流程

•如有可能，不同的工艺操作按时间顺序分开进行

•更衣程序设计成保护产品不受污染，使空气中的颗粒远离产品，并防止微粒从一个生产区域转移到另一个更高洁净级别的环境中

多品种生产设施的例子

A

B 接种接种发酵发酵入口控制

培养基配制.

/细胞培养收获、回收/细胞培养收获回收上游工艺洗涤清洁A B 发料区

缓冲液配制.

粗纯粗纯下游工艺洗涤清洁A B

物料中心

最终纯化最终纯化制剂

制剂原料

产品出

初级隔离

-使用物理的设施设计来定义出车间并建立环境受控制工作

作区域

-处理活生物的区域如种子培养、发酵和回收都应用物理的方法与下游纯化操作隔离起来以避免交叉污染

次级隔离

•次级隔离

使用程序或时间控制使潜在的人为错误最小化•隔离和流程

生产材料的流程

产品流程

人员流程

设备清洁流程

废弃物流程

单向流（或循环流）是更好的

原材料的发放

发放中应防止交叉污染

L-操作人员有吸入的风险R-人员和物料都得到保护

培养基/缓冲液的配制和转移-CIP经过确认和验证，可以用作缓冲液的配制和储存-无菌培养基或缓冲液的储存罐和转移管道可以按批灭

菌或过滤除菌；

-/

固体液体混合和溶解设计应考虑固体的密度，数量和加热/冷却要求

-缓冲罐和转移管道的CIP应防止各种缓冲液和培养基溶液间的交叉污染

-标签系统在防止混批中扮演关键角色

种子配制

•保护水平取决于宿主菌的生物安全水平

步操作在

•该步中，多数操作在密闭系统中进行是不可能的

•应有清场的去污染程序，并对细胞株进行鉴定

•生物危害废物应该灭活

•在多品种的种子制备中，可以考虑用生物安全柜代替洁净操作台

个保

罐

中种养发酵和捕获

•整个系统应密闭以保护蛋白，并维持罐子中的纯种培养，防止培养物泄漏到环境中

•发酵中的流加培养基可以在位灭菌或者在线无菌过滤•发酵工艺和控制策略，应使用最先进的技术手段并进行风险分析

捕获包括上清和培养物的分离有时还有匀浆时DNA •捕获包括上清和培养物的分离，有时还有匀浆时DNA,宿主蛋白和细胞器等跟目的蛋白一起从细胞中释放出来•该区域中，环境微生物监控和清洁工艺是非常关键的

纯化和原液制备

•

层析介质应该产品专用

•生物负载或内毒素控制包括：

工艺尽可能的密闭

缓冲液稀释或原液配制在无菌区操作或通过无菌过滤用层流罩或手套箱保护开放操作

微滤/超滤或过滤代替离心，保持纯化步骤连续、密闭缓冲液蛋白的配制和储存用次性制品

缓冲液、蛋白的配制和储存用一次性制品