脓毒症与生物标志物

脓毒症与生物标志物

脓毒症（sepsis），即脓毒血症，是由致病菌感染引起的系统性炎症反应综合征（SIRS）。此病发病急，死亡率高。多数患者在入院时表现不具备特异性，据以往的一般检测指标（如T、R、HB及白细胞计数等）结果和细菌培养加药敏实验以判断病情及指导治疗，因所需的时间较长，只能经验性使用抗生素、入住ICU等治疗措施，即使采用这样的方法，死亡率仍较高。为此便开始了更好的标志物研究。直到目前，用于评估脓毒症潜在用途的生物标志物多达170多种[1]。脓毒症标志物如此繁多，来源范围广，从宏观到微观，预计今后研究的发展趋势为微观领域。现就近几年来对脓毒症的诊断和预后有一定价值的主要标志物及其应用作一综述。

1 氧化-抗氧化与炎症因子标志物

脓毒症发生有多种机制，其中一种称之为炎症-抗炎因子平衡学说，在机体受到有害刺激时，会释放促炎细胞因子，同时抗炎系统也被启动，释放内源性抗炎因子对炎症反应进行牵制和调节，但在脓毒血症时，平衡受到破坏，炎症反应失控，炎性因子大量释放导致全身炎症反应，进而导致多器官衰竭，或者表现为抗炎反应过度亢进，拮抗炎症细胞因子生成及作用，影响免疫细胞功能，导致机体处于失衡状态[2]。此过程离不开炎症因子的作用，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素类（IL）等。但是，炎症反应并不能完全解释脓毒症的病理生理，因此另一种学说-脂质氧化应激与抗氧化认为脂多糖（LPS）起了重要作用，核因子-KB （NF-KB）与其蛋白抑制物IKB平时以一种无活性的形式存在于胞浆中，被活化后，能诱导许多氧化物的转录，如一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、选择性环氧酶（COX-2）等[3]，这些转录产物的失衡进一步加重脓毒症的病理损害，导致微循环障碍甚至脓毒症休克。Raspé C[4]通过实验发现，用选择性NF-KB抑制剂预先处理脓毒症小鼠，发现诸如TNF-α，IL-1β，IL-6，IFN-γ之类的促炎因子释放有显著性的下降，说明在机体组织很有可能是转录因子NF-KB通过减少促炎因子的释放来调节炎症反应的过程。

TNF-α是在炎症过程中通过不断放大的级联反应所产生的一种炎症介质，能激活吞噬细胞的吞噬功能和刺激其他细胞分泌炎症因子如IL-1、IL-6、IL-7等，陈氏等[5]发现TNF-α、NF-KB在脓毒症大鼠肝脏中浓度较高，而SOD浓度却明显较低，经给予抗感染、抗氧化治疗后，NF-KB和TNF-α浓度均有所降低，而SOD的浓度却升高了，或许脓毒症正是炎症反应与氧化应激的双重作用，那么对这些炎症因子或氧化-过氧化产物进行检测，就有可能对脓毒症病情的发展有所掌握。如血浆SOD活性就能够成为脓毒症的一项检测指标，指导病情和预后[6]。

降钙素原（PCT）是一种多肽，其化学结构上有几种阳离子氨基酸，能直接中和细菌的LPS，从而减少主要炎症介质的产生，由LPS诱导的Th1，调节性T 细胞及单核细胞的级联激活所产生的主要炎症因子，PCT对其有显著的抑制作用[7]。因此一直以来被认为是脓毒症较好的标志物，在重症感染发生时其浓度迅

速升高，其浓度与病情呈正相关性。Sakra[8]等证实了脓毒症时PCT浓度就要比非炎症SIRS要高得多，同时该研究还发现，PCT对死亡率的预测有着一个截点值，超过该值时，死亡率显著增加。

C-反应蛋白（CRP）是一种急性期反应蛋白，能激活补体，促进吞噬，参与急慢性炎症反应，尤其是在细菌性感染时会明显升高，在临床上被作为较好的标志物使用，能对病情进行预测[9]，但有研究发现单独的CRP指标并不能区别脓毒症和SIRS，在二者中其浓度均会升高[10]，因此Klau[11]提出在脓毒症发生后的第7d将PCT的下降比例基线和CRP的下降比例基线结合起来的预测价值能够监测危重患者治疗的有效率及治疗时间。

骨髓细胞表达的可溶性触发受体1（STREM1）是新近发现的一种炎症因子，它是激发炎症级联放大效应的关键因子，增强炎症反应对机体的影响，在微生物或其他诱导物的刺激下导致促炎因子、髓过氧化物酶、炎症趋化因子（MCP-1，MCP-3和IL-8 等）释放，以IL-8 升高为甚[12]。STREM1在炎症发生时显著升高，尤其是在脓毒症中，其升高与病情预后有明显关系，同PCT、CRP一起，在脓毒症的早期诊断中起到了一定的作用[13]。

单核/巨噬细胞活化后分泌的IL-1β在体内以前体形式存在，然后在caspase-1（IL-1β转化酶）作用下裂解产生在细胞外有活性的IL-1，同时，IL-1β转化酶还能生成IL-18，其结构与功能与IL-1β相似，也可能是参与炎症反应的一种强有力的促炎因子[14]。

2 血液系统标志物

感染时炎症因子经常伴随着凝血和抗凝机制的失调，病情发展到严重阶段，往往会导致各个系统、器官和细胞的损伤，其中器官组织功能的异常可能就与凝血系统的异常有关。感染时的网状凝血狀态是受蛋白质C系统中的抗凝机制的功能受损而进一步产生的，炎症引起凝血异常，反之亦然[15]，随着病情的发展，凝血功能异常加重，血液处于高凝状态，促进了微血管内微血栓的形成，最终导致微循环障碍、DIC，病情恶化。在凝血过程中，来源于巨核细胞的血小板发挥了不可替代的重要作用。血小板生成素（TPO）为一种体液生长因子，能刺激巨核细胞的增殖和分化，影响血栓的形成，TPO不直接诱导血小板的聚集，但可通过对不同激动剂（启动效应）的反应来增强这种聚集作用[16]，在炎症因子刺激下，TPO生成增加，通过对不同效应使血液凝固，血栓形成，影响病情的发展和预后。

病情发展到严重阶段，体内凝血-抗凝血系统出现异常，微循环内逐步有了血栓的形成。D-二聚体是纤维蛋白单体一种特异性降解产物，来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。感染本身就会导致D-二聚体上升，入院当天D-二聚体明显升高可以说明患者疾病的严重程度，但是不能说明患者的预后。因为，患者的预后不仅取决于原发疾病的严重程度，还取决于后续的治疗措施及患者对于治疗的反应情况，因此可以选择连续三天的D-二聚体平均值来作为评估患者预后[17]。3