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膜性肾病的发病机制及治疗进展
膜性肾病的发病机制及治疗进展中华医学会肾脏病2011-分享南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）邢昌赢特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征常见的主要病因之一，发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%～40%。
目前治疗困难，尽管有1/3 患者可以自行缓解，但仍然有40%的患者十年内到达终末期。
其病理特征主要为肾小球脏层上皮细胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫复合物（immune complex, IC）沉积，后期伴肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫增厚。
特发性膜性肾病发病缓慢，临床表现轻重不一，主要为：1、肾病综合征：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿；2、约1/3 患者可以并发深部静脉血栓形成，是非膜性肾病患者的两倍；3、免疫功能低下、易感染。
一、膜性肾病的病因20%-25%的膜性肾病继发于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）、药物（金制剂、青霉胺等)、肿瘤等，积极治疗原发病或去除致病因素可缓解甚至消失。
然而大部分膜性肾病的病因并不明确，属于特发性膜性肾病(idopathic membranuous nephropathy, IMN)。
特发性膜性肾病在我国约占原发性肾小球疾病的10%，其进展缓慢，临床表现轻重不一，经过各异，预后差别也较大，40-60%的患者5 到20 年或更长时间后可能进入终末期肾脏病。
该病迄今没有满意的治疗方法。
目前国内外绝大多数学者认为：特发性膜性肾病是针对肾小球脏层上皮细胞（足细胞）膜抗原成分、由自身抗体介导、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。
免疫系统功能的紊乱导致了该病的发生，而致病靶抗原与抗体结合形成免疫复合物是这一系列病理过程发生的始动因素。
膜性肾病诊断与治疗新进展
膜性肾病诊断与治疗新进展【摘要】膜性肾病是一种常见的肾脏疾病，给患者带来严重的健康威胁。
本文旨在探讨膜性肾病诊断与治疗的新进展。
在诊断方面，我们介绍了最新的诊断方法，包括免疫组化和电镜检查等技术。
在治疗方面，我们讨论了传统治疗方法以及免疫治疗和个体化治疗的应用。
我们还关注了新药物在膜性肾病治疗中的研究进展。
结论部分展望了膜性肾病诊断与治疗的未来发展方向，强调了个体化治疗的重要性。
通过本文的探讨，我们希望更好地了解和应对膜性肾病，为患者提供更有效的诊断和治疗方案。
【关键词】膜性肾病, 诊断方法, 治疗方法, 免疫治疗, 新药物, 个体化治疗,未来展望, 总结。
1. 引言1.1 膜性肾病概述膜性肾病是一种以肾小球基底膜下半的局部增生和病变为主要病理特征的原发性肾脏疾病。
它是一种慢性进行性的肾小球疾病，常见于成年人，尤其是中老年人。
膜性肾病的发病原因目前尚不完全清楚，可能与免疫反应、遗传因素、药物毒性等多种因素有关。
临床上，患者常表现为进行性蛋白尿、高血压、水肿和肾功能不全等症状。
部分患者可能伴有肾病综合征的表现，如尿蛋白量增多、低蛋白血症、高胆固醇血症等。
诊断膜性肾病主要依靠临床表现、肾活检和相关实验室检查。
肾活检是确诊膜性肾病最可靠的方法，通过镜检和免疫荧光检查可以明确病变的类型和程度。
膜性肾病的治疗主要包括对症治疗、控制高血压和蛋白尿、避免药物毒性等措施。
近年来，免疫治疗和新药物治疗在膜性肾病的治疗中取得了一些进展，为患者带来了更多的治疗选择。
个体化治疗的概念也逐渐被提出，致力于为每位患者制定最合适的治疗方案。
膜性肾病是一种常见的肾小球疾病，诊断和治疗均具有一定的挑战性。
随着医学技术的进步和研究的不断深入，相信膜性肾病的诊断与治疗将在未来得到更大的进展和突破。
1.2 研究目的具体来说，本研究旨在探讨膜性肾病的诊断方法和治疗方法的最新进展，评估免疫治疗在膜性肾病中的应用情况，并探讨新药物在膜性肾病治疗中的研究进展。
膜性肾病的诊断与治疗进展
发病机制与病因
发病机制
膜性肾病的发病机制尚未完全明确，目前认为与免疫调节异常、炎症反应、细胞因子等多种因素有关 。
病因
特发性膜性肾病可能与自身免疫功能紊乱有关，而继发性膜性肾病则与多种疾病和因素相关，如感染 、药物、毒物、肿瘤等。
临床表现与诊断标准
临床表现
膜性肾病患者通常表现为肾病综合征，即大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和明显水肿。部分患者还可能出 现高血压和肾功能不全等症状。
临床试验
新药在上市前需要进行严格的临床试验，以 评估其安全性和有效性。目前正在进行多项 针对膜性肾病新药的国际多中心临床试验，
以期为患者提供更多治疗选择。
新型免疫疗法研究
新型免疫疗法
免疫疗法是膜性肾病治疗的重要方向之一，新型免疫疗法如细胞免疫疗法、免疫调节剂 等正在研究中，旨在通过调节免疫系统来控制疾病进展。
其他疗法
饮食疗法
调整饮食结构，控制蛋白质摄入量，减轻肾脏负担。
生活方式调整
适当运动、戒烟限酒、保持良好作息，提高身体免疫 力。
并发症治疗
针对高血压、高血脂等
新药研发与临床试验
新药研发
随着对膜性肾病发病机制的深入了解，针对 不同靶点的新药不断被研发出来，如针对免 疫反应、细胞因子、细胞增殖等方面的药物 。
如超声、CT等，可观察肾脏形态、大小及 血流情况。
血液流变学检查
检测血液粘稠度等指标，有助于评估病情和 治疗效果。
03
膜性肾病治疗方法
药物治疗
01
02
03
04
激素类药物
用于抑制免疫反应和炎 症反应，缓解病情。常 用药物包括泼尼松、甲 泼尼龙等。
免疫抑制剂
通过抑制免疫细胞活性， 减轻免疫反应对肾脏的 损伤。常用药物包括环 孢素A、他克莫司等。
最新膜性肾病诊治相关问题文档
第二十一页，共43页。
膜性肾病—KDIGO指南推荐意见
原理(yuánlǐ) 阐述
大约80%成人IMN表现为肾病综合征，约20%患者可出现自发性完全缓解
二、正确理解MN病理特征(tèzhēng)做好病理诊 断？
小球病变(bìngbiàn)在足细胞；系膜和内皮病变 (bìngbiàn)比较轻。
免疫复合物沉积仅局限于上皮侧,没有系膜区,基膜 内和内皮下沉积。
不伴固有细胞增殖、炎症反应和细胞浸润。若出现 严重的系膜细胞增殖,节段坏死性病变(bìngbiàn), 明显系膜细胞增殖、系膜区和内皮下嗜复红物沉积 高度提示继发性。
静脉(jìngmài)CTX16例，静脉(jìngmài)CTX治 疗 500mg/㎡/月×6月
结论 ：静脉(jìngmài)使用 CTX与口服 CTX比较 ，能显著增 加血白蛋白水平。
Dede F et al.J NEPHROL 2008;21(4)560.5 第二十五页，共43页。
CTX副作用？
第十一页，共43页。
第十二页，共43页。
三、影响预后(yùhòu)的因素？
395 例IMN随访10年,非肾病范围尿蛋白约占27%，进一步随访 其中60% 的发展为NS，NS肾功能下降速度是非NS的4 倍。
我们观察的35例患者中,NS占67.3%，进入SRD均为NS。 Du Buf-Vereijken 等对 25年荟萃分析:①所有非NS均未进入
第十八页，共43页。
已颁布(bānbù)KDIGO国际指南
2011年 肾小球性肾炎指南
特发性膜性肾病的诊治进展
特发性膜性肾病的诊治进展一、概述膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是导致成人肾病综合征最常见的原因之一。
据国外文献报道，白种人中膜性肾病约占原发性肾病综合征的30%～40%，但近年来有下降趋势。
儿童膜性肾病相对少见，乙肝病毒感染是导致儿童膜性肾病的最常见病因（68%）。
膜性肾病的发病高峰年龄为40～50岁，男女比例约为2：1。
据国内北京及南京的资料显示，国内膜性肾病发病率较低，约占原发性肾小球疾病的9.9%～13.5%，居IgA肾病、系膜增生性肾小球肾炎之后，列第三位。
膜性肾病是肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GB M弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。
膜性肾病主要表现为蛋白尿，约60～80%患者表现为肾病综合征。
根据病因不同分为特发性、继发性及家族性。
特发性膜性肾病临床进展缓慢，部分患者可以自发缓解，而约30%～40%患者最终发展至终末期肾脏疾病或死亡，将在本章重点进行讨论。
二、病因及发病机制膜性肾病是一个病理学诊断，根据其病因可分为特发性、继发性及家族性三大类。
根据国外的流行病学资料表明原因未明的特发性膜性肾病居多，约占三分之二；继发性膜性肾病约占三分之一，包括自身免疫性疾病、感染、肿瘤及药物等致病因素；而目前有较少的家族聚集的膜性肾病报道，尚未明确致病基因。
但随着检查手段的日益丰富及完善，继发性膜性肾病的比例有逐渐增加的趋势。
2008年南京地区分析了390例膜性肾病的患者，发现继发性膜性肾病占68%，其主要病因依次是系统性红斑狼疮（62%）、乙型病毒性肝炎（17%）及肿瘤（4.5%）。
在本章中若非特别指出，仅指特发性膜性肾病。
个人浅见：由于中国是乙肝大国，因此乙肝肾（膜性肾病）的比例肯定高于国外。
但国内对乙肝肾的诊断存在明显的缺陷，特别是肾组织乙肝标记物的检测存在问题（假阳性和假阴性普遍存在），因此乙肝肾的诊断和治疗并没有太多的临床证据及经验）。
特发性膜性肾病诊治进展
特发性膜性肾病的诊治进展
概述 发病机制 临床病理表现与诊断 治疗策略 预后 小结
特发性膜性肾病发病机制
足细胞受损机制
上皮下免疫复合物的形成 补体激活 C5b-9膜攻击复合物形成 足细胞受损及病理改变
B细胞的增殖及活化
补体激活途径以及C5b-9膜攻击复合物形成
特发性膜性肾病的诊治进展
特发性膜性肾病的诊治进展
概述 发病机制 临床病理表现与诊断 治疗策略 预后 小结
定义
膜性肾病(membranous nephropathy, MN)
是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合症为主要 表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫 复合物沉积伴基底膜增厚为特点的一组疾病，膜 性肾病是导致ESRD常见的肾小球疾病之一。
合 C5b-9抑制足细胞细胞周期蛋白活性，DNA
损伤，细胞增殖受抑，凋亡加速
上皮下免疫复合物的形成机制
局限在上皮下的免疫复合物
上皮细胞表面抗原成份，致原位(in situ)免疫复 合物形成
外源性抗原(分子量小，带正电荷)种 植在上皮下 ，致原位(in situ) 免疫 复合物形成
循环免疫复合物在肾小球毛细血管内皮侧解离， 穿过GBM，再次在上皮下形成免疫沉积物
上皮侧免疫复合物的研究历程
2002年Ronco等发现新生儿膜性肾病靶 抗原为中性内切肽酶，其表达于足细胞
2009年Laurence等发表了存在于正常 足细胞表面的膜性肾病的靶抗原-M型磷 脂酶A2受体（PLA2R），血中PLA2R 自身抗体是IMN的重要发病机制
N Engl J Med. 2009 July 2; 361(1): 11–21. doi:10.1056/NEJMoa0810457
膜性肾病诊治进展
特发性膜性肾病的支持治疗
• 临床诊断NS且经肾活检 确诊膜性肾病的患者100 例采用CT血管成像，观 察血栓栓塞症78例
治疗
治疗
膜性肾病容易形成血栓的原因
✓NS共性：大量蛋白尿、低蛋白血症、脂质代谢紊乱，体内凝血 系统激活、抗凝及纤溶系统紊乱、血小板功能亢进。
✓对于高风险或极高风险（PLA2R>150）的患者，如果肾功能稳定，可用利 妥昔单抗治疗。
（1）最初1g，14天后再给1g。 （2）每周给药375mg/m2，持续4周；或者根据B细胞数量决定使用剂量，如 果在治疗后1周检测到循环B细胞≥5个/ul，则再次给予两次375mg/m2的剂量。 ✓必要时6个月后第二疗程。 ✓利妥昔单抗的耐受性良好，也可出现输液反应、血清病、低丙种球蛋白血症、
数<700个/ul，白细胞计数<3500个/ul,停药）
CNIs治疗方案
• CyA，每次100mg，一天2次；一般起始治疗CyA的谷浓度希望维持在120-200ng/ml。 • 泼尼松，每次4-6片，每天一次。 • FK506，每次100mg，一天2次，全血谷浓度3～8ng/ml。
利妥昔单抗治疗方案
虽然抗PLA2R抗体对原发性膜性肾病具有较高的特异性， 但并不排除感染、恶性肿瘤或其他疾病同时发生。
膜性肾病PLA2R与临床病程的关系
免疫缓解早于临床缓解
膜性肾病的诊治流程
膜性肾病的病理诊断
✓光镜、免疫荧光、电镜 ✓分期：1、2、3、4期 ✓IgG亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4
✓MN个性：MN特殊的免疫发病机制以及循环中的脂多糖（LPS） 及循环免疫复合物增加，导致血细胞损伤并释放多种促凝微粒 （如磷脂酰丝氨酸、组织因子）增多，促进凝血。
膜性肾病的中西医诊治进展
Talar-Willisms C. Ann Intern Med 1996;124:477-484 Travis LB J Natl Cancer Inst1995;87：524-530
Perna荟萃分析
• 迄今为止样本量最大，含18个随机对照临床研究，1025例患 者 • 随访时间均>6个月 • 较全面比较了单独使用激素、烷化剂单用或与激素联用、CsA 单用或与激素联用及单用硫唑嘌呤的疗效 • 结果： • 单用激素未发现明确疗效 • 烷化剂可在一定程度上提高蛋白尿的缓解率 • CTX的副作用少于苯丁酸氮芥 • CsAj及硫唑嘌呤均未发现明确疗效
Perna A, etal. Am J Kidney Dis. 2004;44(3):385-401.
其它免疫抑制剂在IMN中的应用研究
• 环孢素A（CsA） • 普乐可复（FK506） • 霉酚酸酯（MMF） • 抗B细胞表面CD20单克隆抗体（Rituximab）
Controlled Clinical Trials 24(2003)442-461
支持治疗6个月 限制饮食蛋白 控制BP ACEI/ARB降低UP 他汀类控制高脂血症
支持治疗 限制饮食蛋白 控制BP ACEI/ARB降低UP 他汀类控制高脂血症 +激素/细胞毒药物
Lai KN. Kidney Int. 2007 May;71(9):841-3
MMF
• 对IMN患者治疗的经验有限，且尚无确定结论 • 一般认为，若类固醇/细胞毒药物治疗失败，可考虑应用MMF • 单独应用MMF，对提高尿蛋白缓解率作用不大，与激素联用可 能会提高蛋白尿缓解率、改善肾功能 • 副作用明显少于FK506或CsA
TANG S.Q J Med1999 宦红娣.临床内科杂志，2001 徐耀文.肾脏病与透析肾移植杂志，2001
膜性肾病的中医治疗进展
ｌ １『Ｐａｃｔｒｉｃｉａ Ａ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ Ｓｐｅｃｔｕｍ Ｂ —ｌａｃｔａｍａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ２ １ ｓｔ
ｃｅｎｔｕｒｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｅｐｉｄｅｍ ｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ｉｍｐｏｒ—
ｔａｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｈｃａｔｌ Ｊ ｉ．Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ，２００ｌ，１４（４）：９３３． Ｉ ２『Ｂｕｓｈ Ｋ，Ｊａｃｏｂｙ ＧＡ．ＭｅｄｅｉｍｓＡＡ Ａｆ ｌｍｃｔｉｏｎａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，
中 图分 类 号 ：Ｒ２７７．５
文 献 标识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００６—０９７９（２０１４）０４—０１２０—０２
膜性 肾病 （ｍ ｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＭＮ ）是一个病理诊 断 名词 ，包括临床和病理表现相 似的疾病 。ＭＮ特征性 的病理改 变为 肾小球上皮下免疫复 合物的沉积致基底膜 的弥 漫性 增厚 ， 可形 成 “钉 突 ”，临床 上 主 要 表 现 为 大 量 蛋 白 尿 。ＭＮ是 肾 病 综 合征 （ＮＳ）常 见 的病 理 类 型之 一，约 占我 国 原 发性 Ｎｓ的 ２０％ 。ＭＮ病 因可分为特 发性 （ｉｄｉｏｐａｔｈｙ ＭＮ ）和继 发性膜 性 肾病 （ｓｅｅｏｎｄａｒｙＭＮ）两大类。特发性系指无明确病 因 ，而继 发性系指有 明确 的系统 性疾病 ，累及 肾脏 、病 理改变 为 ＭＮ 的 肾小球疾病 。在 ＭＮ中原发性 者约 占 ２／３，继 发性约 占 １／３。 儿童和 中老年 （＞６０岁 ）随着年龄增加继发性 ＭＮ的比例增加 。 特发性膜性肾病 的治疗 主要包括对 症治疗 和对 因治疗。对症 治疗主要包括利尿 、降脂 、抗凝 、降压 和 ＡＣＥＩ或 ＡＲＢ降低蛋 白 尿等。对因治疗主要包括糖皮质激 素 、ＭＭＦ、环孢 素 Ａ、硫唑嘌 呤 、环磷酰胺 和雷公藤多甙等免疫抑制治疗 。本病病情 缠绵难 愈 ，使用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗毒 副反应 较多。 中西 医结 合治疗 ，不仅减轻 了西药不 良反应 ，而且改 善了症状 ，提高 了疗 效。本文 电子检索 １９９２－２０１２年研究文献 ，对膜性 肾病的 中医治疗进展进行总结 ，现综述 如下 ： １ 中医 病 因 病 机 认 识
特发性膜性肾病诊治进展
特发性膜性肾病诊治进展作者：孙贤来源：《现代养生·下半月》2019年第11期【摘要】特发性膜性肾病（IMN）近年来患病率逐渐升高，其病因及发病机制尚不明确。
明确诊断IMN不仅需要肾穿刺活检，更需要结合患者病史及实验室检查，排除继发性膜性肾病（SMN）。
KDIGO指南推荐对于需要激素及免疫抑制剂治疗的IMN，初始治疗首选激素联合环磷酰胺（CTX），替代方案可选择激素联合神经钙调蛋白抑制剂（CNI），如环孢素（Cs）或他克莫司（FK506）。
IMN患者预后差异较大，其治疗应个体化。
【关键词】特发性膜性肾病;诊断;鉴别诊断;治疗膜性肾病（membranous nephropathy，MN）根据病因可分为特发性膜性肾病（Idiopathlic membranous nephropathy，IMN）及继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN），患病率较高，在我国成人肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）的常见病因中约占20%[1]。
IMN属于原发性膜性肾病，其发病原因及发病机制至今尚不明确。
IMN好发于中老年，男性多见，起病隐匿，约80%表现为肾病综合征，其余则症状不典型，且激素敏感性较差，预后差异大。
近年来，肾活检资料显示，IMN的患病率呈逐年上升趋势。
本文就IMN近年来的诊治进展作简要综述。
1 IMN的诊断及鉴别诊断1.1 MN病理特点膜性肾病属于病理学诊断，其病理特点：光镜下肾小球基底膜（glomemlar basement membrane，GBM）弥漫性增厚，可伴钉突形成，IgG和C3呈颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积;电镜下早期可见GBM上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合[2]。
1.2 根据病理特点鉴别IMN与SMN肾活检病理结果对鉴别MN是特发性还是继发性，也具有一定的参考价值。
有研究显示，IMN患者的肾活检病理，毛细血管壁沉积物中IgG其亚单位以IgG4为主[3]，而SMN毛细血管壁沉积物则以IgG1、IgG2 和IgG3为主[4]。
膜性肾病诊断与治疗新进展
膜性肾病诊断与治疗新进展1. 引言1.1 膜性肾病概述膜性肾病是一种常见的肾脏疾病，其特征是慢性进行性肾小球疾病。
该病主要发生在成年人，但也可见于儿童和青少年。
膜性肾病的发病机制尚不完全清楚，可能与免疫反应、遗传因素、环境因素等多种因素相关。
膜性肾病通常表现为蛋白尿、水肿、高血压等肾病综合征症状，但部分患者可能无明显症状。
诊断膜性肾病主要依靠肾活检并观察电镜下的肾小球表现。
治疗膜性肾病的方法主要包括控制高血压、蛋白尿等症状、免疫抑制治疗等。
近年来，针对膜性肾病的治疗方法不断有新的进展，如靶向免疫治疗、荷尔蒙治疗等。
膜性肾病的治疗尚面临一些挑战，但随着研究的不断深入，相信未来一定会有更多有效的治疗方法出现，为患者带来更好的预后和生活质量。
1.2 研究意义膜性肾病是一种常见的肾脏疾病，临床上病变主要发生在肾小球毛细血管壁上的基底膜上，导致膜性增生和局部炎症反应。
这种疾病不仅令患者生活质量受影响，而且可能最终导致慢性肾脏病甚至肾功能衰竭。
因此，对膜性肾病的诊断和治疗是非常重要和紧迫的任务。
近年来，随着医学科技的不断进步和研究的持续深入，关于膜性肾病的诊断与治疗方面取得了一些新的进展，这为临床医生提供了更多的选择和希望。
通过了解膜性肾病的病因和分类、临床表现、诊断方法以及治疗方法，我们可以更好地制定个性化的治疗方案，从而提高患者的治疗效果和生存质量。
因此，深入研究膜性肾病的诊断与治疗新进展具有重要的意义。
通过不断探讨和总结最新的研究成果和临床经验，不仅可以促进膜性肾病治疗的进步，还可以为今后更多类似疾病的诊断与治疗提供借鉴和参考。
希望本文能够为临床医生和研究人员提供有价值的信息，并进一步推动膜性肾病领域的发展。
2. 正文2.1 膜性肾病的病因与分类膜性肾病是一种以肾小球毛细血管壁上的膜性增生为特征的肾小球疾病。
其病因目前尚未完全明确，可能与免疫复合物、自身抗体和遗传因素等多种因素有关。
一般而言，膜性肾病可分为原发性和继发性两大类。