阿片类药物引起便秘的预防
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阿片类药物引起便秘的防治
• 阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的 药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐和嗜 睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常 在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重 通气不足也极易被患者耐受。 • 然而，惟独便秘不仅发生率高达90%～ 100%，而且最不易耐受。
•
2002年美国一项对医生的问卷调查表明：受 访医生中，认为便秘是阿片类药物最重要的不 良反应者占47%，认为便秘是次重要不良反应 者占38%，远远超出其它不良反应比例。 • 美国另一项对60例患者的调查也表明：97%的 患者对疼痛治疗满意，但超过95%的患者使用 吗啡出现便秘。
甲基纳屈酮（MNTX）
• 美国Progenics公司开发的第一个外周阿片受 体拮抗剂。目前有很多研究报告其治疗阿片类 药物引起便秘的有效性和安全性（Thomas J， Karver S，Cooney GA，et al.2008），结论 较为一致认为：甲基纳屈酮可缓解阿片类药物 引起的便秘，且不影响止痛效果及不引起戒断 症状。可经口服、静脉及皮下给药等多种途径 给药，口服剂型中包括肠胞衣制剂。对胃肠功 能紊乱的患者，口服到达吸收部位慢，影响疗 效，胃肠外给药途径比较受欢迎。
阿片类药物引起便秘的特点
• 患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产 生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会 持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。 • 便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症， 成为有效缓解疼痛的最大障碍。 • 同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断 大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活 质量。 • 因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类 药物止痛治疗期不容忽视的问题。
便秘的治疗
• 1.缓泻药 • 使用单一软便药通常无效，需要常规使用刺激性泻 药。特别是每天液体摄入量少于2 L时，不宜提倡单 纯应用大剂量缓泻剂和仅增加食入纤维素 （Plaisance L，2002）。 • 关于不同缓泻剂治疗阿片类药物引起便秘的疗效， 缺乏对照研究。一种常用的方法是联合使用含有番 泻叶和磺琥辛酯钠的药物， 可解除肠蠕动缓慢、粪 便干燥、硬结，大多数病人在给药后8～10小时引 起肠蠕动和排便。 • 麻仁润肠丸、软胶囊；三黄片；复方芦荟胶囊； • 通便灵胶囊；聚乙二醇（A）、乳果糖（B）等
总结
• 目前， 我国已经加大力度推广癌痛治疗工作， 逐步 开放阿片类药物的使用“禁区”。 • 癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇便 秘。问题是这一严重不良反应往往被忽视而不能及 时得到治疗。 • 尽管便秘的严重性无法与威胁生命的癌症本身相比， 但如果不及时治疗，可能严重影响癌痛患者的生活 质量。 • 因此，一旦为患者开出阿片类止痛药处方，就应该 同时使用预防便秘的缓泻剂，以做到早防早治。
• • • • • • • • •
最早发表的便秘评估标准（8个特征性症状）： 腹胀、胃胀； 排气减少； 肠蠕动次数减少； 溢出稀水样便； 直肠胀满、受压迫； 肠蠕动时直肠疼痛； 便量减少； 排便不尽感及里急后重
• • • •
临床上比较常用的评估标准是： 排便费力； 排便次数减少； 排便量减少且粪便呈硬块状。
谢谢聆听
阿片类药物引起便秘的机制
• ①阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动 缓慢，肠液分泌减少吸收增多； • ②降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活 性； • ③增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动， 从而使非蠕动性收缩增加。 • 由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非 常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存 在。
3.阿片受体拮抗剂
• 动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的μ 受体可逆转阿片类药物引起的便秘（Becker G， Galandi D，Blum HE.2007）。 • 因此寻找一种既能阻断外周μ受体而又不影响 阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的 目标。 • 目前虽然有不少关于阿片受体拮抗剂治疗阿片 类药物所致便秘的研究，但没有得出肯定的结 论。
甲基纳屈酮有以下特点：
• ①作用于外周μ受体，并不激活中枢阿片受体，可能 是竞争性拮抗； • ②安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用， 常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕； • ③作用快， 数分钟可起效； • ④治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好； • ⑤作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结 合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因 此，甲基纳屈酮不仅可治疗阿片类的胃肠副作用， 也可治疗胃肠外不良反应； • ⑥不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。 • 目前美国FDA已批准甲基纳屈酮溴化物用于治疗阿 片类药物引起的便秘（Lang L.2008）。
• 结果表明： • 芬太尼透皮贴剂者便秘的风险远远低于使用缓释羟考 酮及吗啡者。 • Clark等（2004）的研究认为芬太尼透皮贴剂与控释 吗啡相比，两者镇痛效果无明显差别，但芬太尼透皮 贴剂便秘和嗜睡发生率偏低。 • Tassinari等（2008）采用荟萃分析并系统回顾了 1966年至2007年6月发表在Medline及EMBAS（医 学文摘资料库）上有关经皮阿片制剂（芬太尼透皮贴 剂及丁丙诺啡）和缓释吗啡片用于中重度疼痛时不良 反应的文章，结论是经皮阿片制剂便秘发生率要比缓 释吗啡低，而其它不良反应发生率相似，因此患者更 愿意选择经皮阿片制剂。
源自文库
便秘的预防
• 开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、 增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和保 持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充 足时间。 • 然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者 作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同 时，每天预防性地服用一些软化剂、润滑剂或 缓泻剂，如石蜡油、番泻叶、麻仁丸、便乃通 等。
• 有作者对使用不同阿片类药物的便秘发生率进 行了回顾性队列研究（Staats PS，at .2004）： • 1 836例患者：芬太尼透皮贴剂组601例，缓释 羟考酮组721例，吗啡组514例。 • 结果发现：芬太尼透皮贴剂--3.7%，缓释羟考 酮--6.1%，吗啡--5.1%. • 调整混杂因素（种族及追加的阿片类药物剂量） 后，与芬太尼透皮贴剂相比，缓释羟考酮的便 秘发生风险高78%，吗啡的便秘发生风险高 44%.
• 纳洛酮是一种非选择性阿片受体拮抗剂，可对抗阿 片类药物的胃肠道副作用。有一些作研究者将纳洛 酮用于治疗阿片类药物引起的便秘，但研究结论很 不一致。 • Liu等（2002）的研究认为，纳洛酮虽可缓解阿片类 药物引起的便秘，但同时也降低阿片类药物的止痛 效果。 • Cepeda等（2004）的研究结论为，只需拮抗吗啡止 痛效果所需剂量的五分之一就可缓解吗啡引起的恶 心、呕吐和瘙痒，但这一剂量并不能缓解便秘，如 果增加剂量，则影响止痛效果。 • 因此不推荐常规使用纳洛酮。
• 但这些缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无 法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此 外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便 秘仍然持续存在。 • 因此需要有新的、特异性的、针对病理生理的 治疗方法 。
2.选择合适的阿片类药物
• 不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布 比例也不同，例如：芬太尼在中枢与胃肠道的 药物分布比例是1∶1.1，而吗啡为1∶3.4. • 有研究表明，便秘的严重程度与使用的阿片类 药物的种类有关（Schwarzer A，Nauck F， Klaschik E.2005）。与吗啡和二氢吗啡酮相比， 芬太尼透皮贴剂和美沙酮引起的便秘程度要轻 一些。 • 而吗啡经不同给药途径给药（口服 /皮下）所引 起便秘的严重程度无明显差别
爱维莫潘（Alvimopan）
• Adolor公司开发的外周阿片受体拮抗剂。其与 甲基纳屈酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠 壁上的阿片受体结合，且由于只能口服才能起 效而仅有口服剂型。 • 该药与μ受体的亲和力强于κ受体及σ受体，且 与μ受体的亲和力比纳洛酮强。研究显示爱维莫 潘可缓解阿片类药物引起的肠功能紊乱且不影 响阿片类药物的止痛效果（2005）。 • FDA已批准该药（胶囊）用于治疗肠切除手术 后引起的肠梗阻。
• 阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的 药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐和嗜 睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常 在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重 通气不足也极易被患者耐受。 • 然而，惟独便秘不仅发生率高达90%～ 100%，而且最不易耐受。
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2002年美国一项对医生的问卷调查表明：受 访医生中，认为便秘是阿片类药物最重要的不 良反应者占47%，认为便秘是次重要不良反应 者占38%，远远超出其它不良反应比例。 • 美国另一项对60例患者的调查也表明：97%的 患者对疼痛治疗满意，但超过95%的患者使用 吗啡出现便秘。
甲基纳屈酮（MNTX）
• 美国Progenics公司开发的第一个外周阿片受 体拮抗剂。目前有很多研究报告其治疗阿片类 药物引起便秘的有效性和安全性（Thomas J， Karver S，Cooney GA，et al.2008），结论 较为一致认为：甲基纳屈酮可缓解阿片类药物 引起的便秘，且不影响止痛效果及不引起戒断 症状。可经口服、静脉及皮下给药等多种途径 给药，口服剂型中包括肠胞衣制剂。对胃肠功 能紊乱的患者，口服到达吸收部位慢，影响疗 效，胃肠外给药途径比较受欢迎。
阿片类药物引起便秘的特点
• 患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产 生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会 持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。 • 便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症， 成为有效缓解疼痛的最大障碍。 • 同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断 大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活 质量。 • 因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类 药物止痛治疗期不容忽视的问题。
便秘的治疗
• 1.缓泻药 • 使用单一软便药通常无效，需要常规使用刺激性泻 药。特别是每天液体摄入量少于2 L时，不宜提倡单 纯应用大剂量缓泻剂和仅增加食入纤维素 （Plaisance L，2002）。 • 关于不同缓泻剂治疗阿片类药物引起便秘的疗效， 缺乏对照研究。一种常用的方法是联合使用含有番 泻叶和磺琥辛酯钠的药物， 可解除肠蠕动缓慢、粪 便干燥、硬结，大多数病人在给药后8～10小时引 起肠蠕动和排便。 • 麻仁润肠丸、软胶囊；三黄片；复方芦荟胶囊； • 通便灵胶囊；聚乙二醇（A）、乳果糖（B）等
总结
• 目前， 我国已经加大力度推广癌痛治疗工作， 逐步 开放阿片类药物的使用“禁区”。 • 癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇便 秘。问题是这一严重不良反应往往被忽视而不能及 时得到治疗。 • 尽管便秘的严重性无法与威胁生命的癌症本身相比， 但如果不及时治疗，可能严重影响癌痛患者的生活 质量。 • 因此，一旦为患者开出阿片类止痛药处方，就应该 同时使用预防便秘的缓泻剂，以做到早防早治。
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最早发表的便秘评估标准（8个特征性症状）： 腹胀、胃胀； 排气减少； 肠蠕动次数减少； 溢出稀水样便； 直肠胀满、受压迫； 肠蠕动时直肠疼痛； 便量减少； 排便不尽感及里急后重
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临床上比较常用的评估标准是： 排便费力； 排便次数减少； 排便量减少且粪便呈硬块状。
谢谢聆听
阿片类药物引起便秘的机制
• ①阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动 缓慢，肠液分泌减少吸收增多； • ②降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活 性； • ③增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动， 从而使非蠕动性收缩增加。 • 由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非 常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存 在。
3.阿片受体拮抗剂
• 动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的μ 受体可逆转阿片类药物引起的便秘（Becker G， Galandi D，Blum HE.2007）。 • 因此寻找一种既能阻断外周μ受体而又不影响 阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的 目标。 • 目前虽然有不少关于阿片受体拮抗剂治疗阿片 类药物所致便秘的研究，但没有得出肯定的结 论。
甲基纳屈酮有以下特点：
• ①作用于外周μ受体，并不激活中枢阿片受体，可能 是竞争性拮抗； • ②安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用， 常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕； • ③作用快， 数分钟可起效； • ④治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好； • ⑤作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结 合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因 此，甲基纳屈酮不仅可治疗阿片类的胃肠副作用， 也可治疗胃肠外不良反应； • ⑥不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。 • 目前美国FDA已批准甲基纳屈酮溴化物用于治疗阿 片类药物引起的便秘（Lang L.2008）。
• 结果表明： • 芬太尼透皮贴剂者便秘的风险远远低于使用缓释羟考 酮及吗啡者。 • Clark等（2004）的研究认为芬太尼透皮贴剂与控释 吗啡相比，两者镇痛效果无明显差别，但芬太尼透皮 贴剂便秘和嗜睡发生率偏低。 • Tassinari等（2008）采用荟萃分析并系统回顾了 1966年至2007年6月发表在Medline及EMBAS（医 学文摘资料库）上有关经皮阿片制剂（芬太尼透皮贴 剂及丁丙诺啡）和缓释吗啡片用于中重度疼痛时不良 反应的文章，结论是经皮阿片制剂便秘发生率要比缓 释吗啡低，而其它不良反应发生率相似，因此患者更 愿意选择经皮阿片制剂。
源自文库
便秘的预防
• 开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、 增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和保 持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充 足时间。 • 然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者 作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同 时，每天预防性地服用一些软化剂、润滑剂或 缓泻剂，如石蜡油、番泻叶、麻仁丸、便乃通 等。
• 有作者对使用不同阿片类药物的便秘发生率进 行了回顾性队列研究（Staats PS，at .2004）： • 1 836例患者：芬太尼透皮贴剂组601例，缓释 羟考酮组721例，吗啡组514例。 • 结果发现：芬太尼透皮贴剂--3.7%，缓释羟考 酮--6.1%，吗啡--5.1%. • 调整混杂因素（种族及追加的阿片类药物剂量） 后，与芬太尼透皮贴剂相比，缓释羟考酮的便 秘发生风险高78%，吗啡的便秘发生风险高 44%.
• 纳洛酮是一种非选择性阿片受体拮抗剂，可对抗阿 片类药物的胃肠道副作用。有一些作研究者将纳洛 酮用于治疗阿片类药物引起的便秘，但研究结论很 不一致。 • Liu等（2002）的研究认为，纳洛酮虽可缓解阿片类 药物引起的便秘，但同时也降低阿片类药物的止痛 效果。 • Cepeda等（2004）的研究结论为，只需拮抗吗啡止 痛效果所需剂量的五分之一就可缓解吗啡引起的恶 心、呕吐和瘙痒，但这一剂量并不能缓解便秘，如 果增加剂量，则影响止痛效果。 • 因此不推荐常规使用纳洛酮。
• 但这些缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无 法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此 外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便 秘仍然持续存在。 • 因此需要有新的、特异性的、针对病理生理的 治疗方法 。
2.选择合适的阿片类药物
• 不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布 比例也不同，例如：芬太尼在中枢与胃肠道的 药物分布比例是1∶1.1，而吗啡为1∶3.4. • 有研究表明，便秘的严重程度与使用的阿片类 药物的种类有关（Schwarzer A，Nauck F， Klaschik E.2005）。与吗啡和二氢吗啡酮相比， 芬太尼透皮贴剂和美沙酮引起的便秘程度要轻 一些。 • 而吗啡经不同给药途径给药（口服 /皮下）所引 起便秘的严重程度无明显差别
爱维莫潘（Alvimopan）
• Adolor公司开发的外周阿片受体拮抗剂。其与 甲基纳屈酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠 壁上的阿片受体结合，且由于只能口服才能起 效而仅有口服剂型。 • 该药与μ受体的亲和力强于κ受体及σ受体，且 与μ受体的亲和力比纳洛酮强。研究显示爱维莫 潘可缓解阿片类药物引起的肠功能紊乱且不影 响阿片类药物的止痛效果（2005）。 • FDA已批准该药（胶囊）用于治疗肠切除手术 后引起的肠梗阻。