曲宝林--放射性肺损伤研究进展
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细胞因子
C-反应蛋白（CRP）
急性时相反应蛋白 Inoue 等研究了256 例肺癌患者，发现放疗前CRP>1.0 ng/ml 的64 例患者中有14 例（22%）发生≥3 级的放射性肺炎； 而 CRP<1.0 ng/ml 的124例患者中仅有11 例（9%）发生≥3 级的放 射性肺炎（P = 0.013）。 放疗前患者的CRP>1.0 ng/ml 与严重的放射性肺炎密切相关
放射性肺损伤研究进展 （RILI ）
解放军总医院 放疗科 曲宝林
流行病学
肺损伤是胸部放射治疗的常见并发症之一， 通常放射学改变比临床症状更常见。
临床放射性肺炎的发生率为1%-34%， 放射学改变的发生率则高达13%-100%。
1
病理过程
渗出期（15天-1个月） 肉芽生长期（2-3个月） 纤维增生期（3-6个月） 胶原化期（6个月以后）
提前关闭
结论：V20值稳定前提下，放疗剂量提 高，重度放射性肺炎发生率并未明显上 升
3
放射性肺炎的现状(概率预测）
医生通过控制照射剂量以减少放射性肺炎的发生 通过剂量-体积直方图（DVH）预判风险
V5 V10 V20
平均剂量 Dmean
V20评价
V20可作为评价治疗计划的参数， Graham：≥3级肺炎发生在V20>40%的病例中， 3-5级肺炎 23%，甚至有死亡病例
DNA损伤修复相关因子
细胞因子
细胞损伤后一系列细胞因子合成增加 多数学者认为ＲILI 的发生和细胞因子级联
反应有密切关系，是肺内多种效应细胞启 动多种细胞因子的瀑布效应
7
细胞因子
简单方便 耐受性好 易于筛查
细胞因子
ＲILI 的细胞因子主要有两类：
1.参与局部损伤与炎症反应的因子： TNF-α, IL-1, IL-4,IL-8 及 单核细胞趋化蛋白等
基因多态性
脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APEX1）
多功能的DNA碱基切除修复途径的限速酶 细胞DNA放射性损伤和烷化剂致伤重要的修复因子 参与细胞增、转化及细胞凋亡 研究显示APEX1在多种肿瘤与正常组织存在表达水平、表达 部位的差异，而且其表达与患者的恶性表型及预后相关 与辐射损伤关系的研究甚少
2.促进组织修复和器官纤维化的细胞因子：如转化生长因子-β 、表皮生长因子、血小板源性生长因子、巨噬细胞生长因子、纤 维蛋白连接素、胰岛素样生长因子以及趋化因子、粘附因子等
8
预测指标
细胞因子
TNF-α 参与RILI发生、发展，预测存争 议
IL-6 争议 TGF-β 1 普遍认同 CRP ACE MMPs
细胞因子
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
启动炎症反应、产生细胞因子瀑布效应的关键因 子，具有局部促炎性反应作用。 放射性肺损伤的发生、发展过程中扮演重要角色 能否作为预测因子一直存在争论
9
细胞因子
转化生长因子-β（TGF-β）
放射性肺纤维化发生和形成关系最密切的介导因子 含有30 种以上蛋白成分的庞大家族-TGF-β 超家族 TGF-β1 ¡ ¡ 最受关注
全肺平均剂量（MLD,Mean Lung Dose）
=7Gy 发生放射性肺炎的几率 =5%
=13Gy 发生放射性肺炎的几率 =10%
=20Gy 发生放射性肺炎的几率 =20%
>20Gy 发生放射性肺炎的几率 =30%
降低V20
改变照射野 改变投照角度 采用非共面照射 不作选择性淋巴结区照射 缩小靶区周围照射范围
22
基因多态性
XRCC1、 APEX1
Yin 等分析了165 例接受放疗的非小细胞肺癌患者后认为，XRCC1 谷 氨酰胺399 精氨酸( Gln399Arg) 和APEX1 天冬氨酸148 谷氨酸(Asp 148 Glu) 两处单核苷酸多态性与2 级以上放射性肺炎的发生率有关
Yin M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011,81(e67-e73)
V20 : <25%，治疗计划可接受 V20：25%-37%，需修改治疗计划 V20：>35%,放弃治疗计划
4
QUANTEC
Fra Baidu bibliotek
(quantiative analysis of normal tissue effects in clinic)
全肺 V20 ≤30% 发生放射性肺炎的几率＜20%
He J, et al. PLOS one,2014, 9(3):e911009）
基因多态性
ATM
共济失调毛细血管扩张突变基因 (ataxia telangiectasia-mutated gene)
与DNA损伤检验有关的一个重要基因 辐射引起的DNA 损伤可引起ATM基因的激活。
17
基因多态性
rs1982073(T869C)
Yuan X, et al. JCO,2009，27（3370-3378）
基因多态性
TGF- β1 Chinese
rs1982073(T869C)、 C-509T、G915C均无相关性
Wang LH, et al. JCO,2010，28（e621-e622）
16
5
该患者全肺 V20 23.85% 全肺平均剂量=13.4Gy 发生几率理论 10%
目前发现的临床物理因素无法准确预测放 射性肺炎的发生风险
放射敏感性具有遗传性 遗传变异在放射敏感性个体差异中的决定
性作用高达（80%-90%）
6
预测因子
细胞因子
损伤相关因子
遗传变异位点
炎症相关因子 细胞组织修复相关因子
抑制细胞因子的水平成为控制放射性肺 炎进一步发展的另一有效途径
13
基因多态性
细胞因子、酶等离不开基因的调控 存在基因多态性 筛选出相关的多态性位点，确定易感基因型，在放疗前通
过基因检测即可确定发生放射性肺损伤的高危人群，调整 治疗方案，避免或减轻放射性肺损伤 基因多态性逐渐成为预测放射性肺损伤新的探索方向
P53 72Arg /Arg 基因型者比P53 72Pro /Pro 基因型者发生放射 性肺炎的危险性增加4. 53 倍
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
19
基因多态性
P53 and ATM
Yang等进一步研究发现相对于未发生突变者，单独携带P53 72Arg /Arg 基因型或ATM 111AA/GA 基因型者发生放射性肺 炎的HR 分别为2. 24 和2. 36，若同时携带两种基因型，则HR 增加为6. 17。 协同：ATM 基因表达产物是使P53 蛋白磷酸化和活化的激酶 之一，在放射损伤过程中，ATM 基因的表达可能影响P53 蛋 白的活性
相关因素
放疗因素（方法、剂量、面积、速度） 肺部原有病变(肺炎、气管炎、慢性支气管炎、
慢性阻塞性肺部疾病以及再次放射治疗) 使用化疗药 （博来霉素、放线菌素，环磷酰胺，长春新碱和
阿霉素、吉西他滨） 年龄、性别、吸烟
2
剂量-体积参数
≥2级RP，多因素分析V20是唯一影响因子 （P=0.005）
基因多态性
TGF- β1
T869C polymorphism of TGF-b1 may be associated with RP risk only in Caucasians, and there may be no association between C509T and G915C polymorphism and RP risk.
基因多态性
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)
同型半胱氨酸代谢的关键酶之一 使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，从而作为 甲基的间接供体参与体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA 、蛋白质的甲基化，同时维持体内正常的同型半胱氨酸水平
23
基因多态性
MTHFR
A1298C rs1801131与 RP发生相关,A C, AHR 0.37,RP风险降 低 C677T rs1801133 C T，AHR 1.48， 有增加风险趋势， 但无统计学差异
基因多态性
TGF- β1
ATM
P53
XRCC1
APEX1
MFHR
VEGF
LIG4
¡¡¡
碱基切除修复 DNA 双链断裂修复 应激反应 炎症反应 血管内皮损伤
14
基因多态性
TGF- β1(转化生长因子） 重要的促纤维化因子，其表达对放射性肺 损伤的发生、发展具有重要影响
其预测作用可能存在种族差别
基因多态性
TGF- β1 Whites
在rs1982073(T869C)TT基因型较TC/CC基因型NSCLC有 更高的RILI发生风险，C-509T、G915C无相关性
Yuan X, et al. JCO,2009，27（3370-3378）
15
基因多态性
TGF- β1 Whites
细胞因子
TGF-β1
作为放射性肺损伤的预测因子已得到普遍认同 但以哪个时间点的TGF-β1 水平作为预测指标，是 以绝对值还是以其他数据作为预测指标尚存争论
10
细胞因子
白细胞介素6（IL-6） 由肺实质内的多种细胞合成及分泌 重要的多功能细胞因子 调节机体的免疫反应和炎症反应
细胞因子
IL-6------争议
DVH
发生率
P
V20>30%
56%（15/27）
30%≥V20>20% 37%（19/51）
V20≤20%
17%（5/29）
0.010
RTOG9311试验
以三维治疗计划主要剂量体积限制因素进行剂量爬坡
照射肺体积
剂量
V20<25% V20<25% -36% V20≥ 37%
从70.9Gy增至90.3Gy 从70.9Gy增至77.4Gy
P53 and ATM
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
基因多态性
DNA修复基因
过表达及其单核苷酸多态性可改变DNA 的修复功能 ＤＮＡ 修复系统主要有核酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)，碱基切除修复(base excision repair, BER) ， 错配修复(mismatch rapair, MMR) ，双链断裂修复(duoblestrand break rapair, DSBR)以及直接修复体系烷基转移酶系 统
ATM
ATM-111 GA+AA和ATM rs126713 GA+AA基因型肺癌患者更容易出现RILI
ATM
基因多态性
18
基因多态性
P53
抑癌基因，通过诱导细胞凋亡、影响DNA 修复、对细胞周期的负调节等途径阻止肿瘤 的发生、发展
基因多态性
P53
P53 精氨酸72 脯氨酸( Arg72Pro) 多态性与放射性肺炎显著相关，
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
基因多态性
P53 and ATM
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
20
基因多态性
21
基因多态性
X 线修复交错互补基因1（XRCC1）
第一个分离到的影响细胞对电离辐射敏感性的哺乳动物基因 广泛参与DNA损伤的修复 DNA 碱基切除修复/单链断裂修复系统中的重要成分 国内外对XRCC1基因多态性与辐射损伤关系的研究甚少，其 研究大多集中在XRCC1单核苷酸多态性与肿瘤易感性、化疗敏 感性方面
12
细胞因子
血管紧张素转换酶（ACE）
催化血管紧张素Ⅰ----血管紧张素Ⅱ（致纤维化因子） 有研究报道，放疗的同时服用ACEI能减轻放射性肺炎，这可能 是因为ACEI 降低了血管紧张素Ⅱ的生成 提供了一种可能，即放射性肺损伤的发生与ACE 的减少有关， 但ACE 能否作为预测放射性肺损伤的指标需要进一步研究
Chen等、RTOG 91-03研究结果支持将血浆IL-6 水 平作为放射性肺损伤的预测指标 R¨be 等、张瑾熔等研究并未发现相关
11
细胞因子
基质金属蛋白酶( MMPs)
一类结构上依赖于锌离子和钙离子的蛋白酶家族 几乎能降解所有细胞外基质成分 参与了肿瘤转移、慢性支气管炎、冠状动脉硬化等多种纤 维化疾病的病理过程 MMPs /TIMPs 及胶原蛋白、纤维连接素、层黏连蛋白均与 肺纤维化的形成有密切关系
C-反应蛋白（CRP）
急性时相反应蛋白 Inoue 等研究了256 例肺癌患者，发现放疗前CRP>1.0 ng/ml 的64 例患者中有14 例（22%）发生≥3 级的放射性肺炎； 而 CRP<1.0 ng/ml 的124例患者中仅有11 例（9%）发生≥3 级的放 射性肺炎（P = 0.013）。 放疗前患者的CRP>1.0 ng/ml 与严重的放射性肺炎密切相关
放射性肺损伤研究进展 （RILI ）
解放军总医院 放疗科 曲宝林
流行病学
肺损伤是胸部放射治疗的常见并发症之一， 通常放射学改变比临床症状更常见。
临床放射性肺炎的发生率为1%-34%， 放射学改变的发生率则高达13%-100%。
1
病理过程
渗出期（15天-1个月） 肉芽生长期（2-3个月） 纤维增生期（3-6个月） 胶原化期（6个月以后）
提前关闭
结论：V20值稳定前提下，放疗剂量提 高，重度放射性肺炎发生率并未明显上 升
3
放射性肺炎的现状(概率预测）
医生通过控制照射剂量以减少放射性肺炎的发生 通过剂量-体积直方图（DVH）预判风险
V5 V10 V20
平均剂量 Dmean
V20评价
V20可作为评价治疗计划的参数， Graham：≥3级肺炎发生在V20>40%的病例中， 3-5级肺炎 23%，甚至有死亡病例
DNA损伤修复相关因子
细胞因子
细胞损伤后一系列细胞因子合成增加 多数学者认为ＲILI 的发生和细胞因子级联
反应有密切关系，是肺内多种效应细胞启 动多种细胞因子的瀑布效应
7
细胞因子
简单方便 耐受性好 易于筛查
细胞因子
ＲILI 的细胞因子主要有两类：
1.参与局部损伤与炎症反应的因子： TNF-α, IL-1, IL-4,IL-8 及 单核细胞趋化蛋白等
基因多态性
脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APEX1）
多功能的DNA碱基切除修复途径的限速酶 细胞DNA放射性损伤和烷化剂致伤重要的修复因子 参与细胞增、转化及细胞凋亡 研究显示APEX1在多种肿瘤与正常组织存在表达水平、表达 部位的差异，而且其表达与患者的恶性表型及预后相关 与辐射损伤关系的研究甚少
2.促进组织修复和器官纤维化的细胞因子：如转化生长因子-β 、表皮生长因子、血小板源性生长因子、巨噬细胞生长因子、纤 维蛋白连接素、胰岛素样生长因子以及趋化因子、粘附因子等
8
预测指标
细胞因子
TNF-α 参与RILI发生、发展，预测存争 议
IL-6 争议 TGF-β 1 普遍认同 CRP ACE MMPs
细胞因子
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
启动炎症反应、产生细胞因子瀑布效应的关键因 子，具有局部促炎性反应作用。 放射性肺损伤的发生、发展过程中扮演重要角色 能否作为预测因子一直存在争论
9
细胞因子
转化生长因子-β（TGF-β）
放射性肺纤维化发生和形成关系最密切的介导因子 含有30 种以上蛋白成分的庞大家族-TGF-β 超家族 TGF-β1 ¡ ¡ 最受关注
全肺平均剂量（MLD,Mean Lung Dose）
=7Gy 发生放射性肺炎的几率 =5%
=13Gy 发生放射性肺炎的几率 =10%
=20Gy 发生放射性肺炎的几率 =20%
>20Gy 发生放射性肺炎的几率 =30%
降低V20
改变照射野 改变投照角度 采用非共面照射 不作选择性淋巴结区照射 缩小靶区周围照射范围
22
基因多态性
XRCC1、 APEX1
Yin 等分析了165 例接受放疗的非小细胞肺癌患者后认为，XRCC1 谷 氨酰胺399 精氨酸( Gln399Arg) 和APEX1 天冬氨酸148 谷氨酸(Asp 148 Glu) 两处单核苷酸多态性与2 级以上放射性肺炎的发生率有关
Yin M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011,81(e67-e73)
V20 : <25%，治疗计划可接受 V20：25%-37%，需修改治疗计划 V20：>35%,放弃治疗计划
4
QUANTEC
Fra Baidu bibliotek
(quantiative analysis of normal tissue effects in clinic)
全肺 V20 ≤30% 发生放射性肺炎的几率＜20%
He J, et al. PLOS one,2014, 9(3):e911009）
基因多态性
ATM
共济失调毛细血管扩张突变基因 (ataxia telangiectasia-mutated gene)
与DNA损伤检验有关的一个重要基因 辐射引起的DNA 损伤可引起ATM基因的激活。
17
基因多态性
rs1982073(T869C)
Yuan X, et al. JCO,2009，27（3370-3378）
基因多态性
TGF- β1 Chinese
rs1982073(T869C)、 C-509T、G915C均无相关性
Wang LH, et al. JCO,2010，28（e621-e622）
16
5
该患者全肺 V20 23.85% 全肺平均剂量=13.4Gy 发生几率理论 10%
目前发现的临床物理因素无法准确预测放 射性肺炎的发生风险
放射敏感性具有遗传性 遗传变异在放射敏感性个体差异中的决定
性作用高达（80%-90%）
6
预测因子
细胞因子
损伤相关因子
遗传变异位点
炎症相关因子 细胞组织修复相关因子
抑制细胞因子的水平成为控制放射性肺 炎进一步发展的另一有效途径
13
基因多态性
细胞因子、酶等离不开基因的调控 存在基因多态性 筛选出相关的多态性位点，确定易感基因型，在放疗前通
过基因检测即可确定发生放射性肺损伤的高危人群，调整 治疗方案，避免或减轻放射性肺损伤 基因多态性逐渐成为预测放射性肺损伤新的探索方向
P53 72Arg /Arg 基因型者比P53 72Pro /Pro 基因型者发生放射 性肺炎的危险性增加4. 53 倍
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
19
基因多态性
P53 and ATM
Yang等进一步研究发现相对于未发生突变者，单独携带P53 72Arg /Arg 基因型或ATM 111AA/GA 基因型者发生放射性肺 炎的HR 分别为2. 24 和2. 36，若同时携带两种基因型，则HR 增加为6. 17。 协同：ATM 基因表达产物是使P53 蛋白磷酸化和活化的激酶 之一，在放射损伤过程中，ATM 基因的表达可能影响P53 蛋 白的活性
相关因素
放疗因素（方法、剂量、面积、速度） 肺部原有病变(肺炎、气管炎、慢性支气管炎、
慢性阻塞性肺部疾病以及再次放射治疗) 使用化疗药 （博来霉素、放线菌素，环磷酰胺，长春新碱和
阿霉素、吉西他滨） 年龄、性别、吸烟
2
剂量-体积参数
≥2级RP，多因素分析V20是唯一影响因子 （P=0.005）
基因多态性
TGF- β1
T869C polymorphism of TGF-b1 may be associated with RP risk only in Caucasians, and there may be no association between C509T and G915C polymorphism and RP risk.
基因多态性
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)
同型半胱氨酸代谢的关键酶之一 使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，从而作为 甲基的间接供体参与体内嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA 、蛋白质的甲基化，同时维持体内正常的同型半胱氨酸水平
23
基因多态性
MTHFR
A1298C rs1801131与 RP发生相关,A C, AHR 0.37,RP风险降 低 C677T rs1801133 C T，AHR 1.48， 有增加风险趋势， 但无统计学差异
基因多态性
TGF- β1
ATM
P53
XRCC1
APEX1
MFHR
VEGF
LIG4
¡¡¡
碱基切除修复 DNA 双链断裂修复 应激反应 炎症反应 血管内皮损伤
14
基因多态性
TGF- β1(转化生长因子） 重要的促纤维化因子，其表达对放射性肺 损伤的发生、发展具有重要影响
其预测作用可能存在种族差别
基因多态性
TGF- β1 Whites
在rs1982073(T869C)TT基因型较TC/CC基因型NSCLC有 更高的RILI发生风险，C-509T、G915C无相关性
Yuan X, et al. JCO,2009，27（3370-3378）
15
基因多态性
TGF- β1 Whites
细胞因子
TGF-β1
作为放射性肺损伤的预测因子已得到普遍认同 但以哪个时间点的TGF-β1 水平作为预测指标，是 以绝对值还是以其他数据作为预测指标尚存争论
10
细胞因子
白细胞介素6（IL-6） 由肺实质内的多种细胞合成及分泌 重要的多功能细胞因子 调节机体的免疫反应和炎症反应
细胞因子
IL-6------争议
DVH
发生率
P
V20>30%
56%（15/27）
30%≥V20>20% 37%（19/51）
V20≤20%
17%（5/29）
0.010
RTOG9311试验
以三维治疗计划主要剂量体积限制因素进行剂量爬坡
照射肺体积
剂量
V20<25% V20<25% -36% V20≥ 37%
从70.9Gy增至90.3Gy 从70.9Gy增至77.4Gy
P53 and ATM
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
基因多态性
DNA修复基因
过表达及其单核苷酸多态性可改变DNA 的修复功能 ＤＮＡ 修复系统主要有核酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)，碱基切除修复(base excision repair, BER) ， 错配修复(mismatch rapair, MMR) ，双链断裂修复(duoblestrand break rapair, DSBR)以及直接修复体系烷基转移酶系 统
ATM
ATM-111 GA+AA和ATM rs126713 GA+AA基因型肺癌患者更容易出现RILI
ATM
基因多态性
18
基因多态性
P53
抑癌基因，通过诱导细胞凋亡、影响DNA 修复、对细胞周期的负调节等途径阻止肿瘤 的发生、发展
基因多态性
P53
P53 精氨酸72 脯氨酸( Arg72Pro) 多态性与放射性肺炎显著相关，
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
基因多态性
P53 and ATM
Yang M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011, 79: 1402-1407
20
基因多态性
21
基因多态性
X 线修复交错互补基因1（XRCC1）
第一个分离到的影响细胞对电离辐射敏感性的哺乳动物基因 广泛参与DNA损伤的修复 DNA 碱基切除修复/单链断裂修复系统中的重要成分 国内外对XRCC1基因多态性与辐射损伤关系的研究甚少，其 研究大多集中在XRCC1单核苷酸多态性与肿瘤易感性、化疗敏 感性方面
12
细胞因子
血管紧张素转换酶（ACE）
催化血管紧张素Ⅰ----血管紧张素Ⅱ（致纤维化因子） 有研究报道，放疗的同时服用ACEI能减轻放射性肺炎，这可能 是因为ACEI 降低了血管紧张素Ⅱ的生成 提供了一种可能，即放射性肺损伤的发生与ACE 的减少有关， 但ACE 能否作为预测放射性肺损伤的指标需要进一步研究
Chen等、RTOG 91-03研究结果支持将血浆IL-6 水 平作为放射性肺损伤的预测指标 R¨be 等、张瑾熔等研究并未发现相关
11
细胞因子
基质金属蛋白酶( MMPs)
一类结构上依赖于锌离子和钙离子的蛋白酶家族 几乎能降解所有细胞外基质成分 参与了肿瘤转移、慢性支气管炎、冠状动脉硬化等多种纤 维化疾病的病理过程 MMPs /TIMPs 及胶原蛋白、纤维连接素、层黏连蛋白均与 肺纤维化的形成有密切关系