环氧化合物的不对称开环反应

Me O
Me
iPrM e 2SiN 3
O
iPrMe2SiN3
O
iPrMe2SiN3
O
O
Me3SiN3
产物
收率 / %
OSiM e2iPr
N3
Me
O S iM e 2iP r
Me
N3
OSiM e2iPr
86 59
79
N3
O SiM e2 iP r
64
N3
OSiMe3
O
78
N3
3
e.e. / % 93 87 89 83
氧化物在手性锂胺碱的作用下发生下面的开环重排。
R N
O Me NLi
R H
N Me N Li
HO
OLi
OH
然而，当环氧化合物在路易斯酸的催化作用下，氧原子首先与路易斯酸，通常是金属原子或缺
电子中心结合，活化环氧化合物，在亲核试剂的存在下发生亲核加成，生成开环反应产物。以内消
旋的环氧化合物作为底物，以手性路易斯酸作催化剂，所得的开环产物不仅具有较高的对映选择性，
X
X
+ Me3SiN3 (S, S)-3 (CrCl) (2(mol)%)
O
TMSO
N3
X = CH2, CHR, CH2CH2, CH=CH, NR, O, C=O
83%~ 98% e.e
把苯甲酸作为含氧的亲核试剂进行如下反应[12]，发现手性 Salen-Co(II)的催化结果优于手性
Salen-CrCl，同时还发现芳香环氧底物的 e.e.值明显高于脂肪烃环氧底物的对映选择性。

化学通报 2005 年 第 68 卷
w074
当环氧化合物为内消旋时，上述的不对称开环反应简称为 ARO 反应(Asymmetric ring opening of meso epoxides)，同时由于内消旋环氧化合物作为底物具有很好的对称性，不管是在路易斯酸 催化下发生开环反应还是在碱的作用下发生开环重排反应，都使其丧失了对称性，因而也可以总 称为去对称化反应(Desymmetrisation of epoxides)[1]。当环氧底物是外消旋的末端环氧化合物时， 在手性催化剂的作用下可以发生动力学水解拆分与开环反应，通常这类反应简称为 HKR 反应 (Hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides)。本文主要对近年来国内外在 ARO 反应和 HKR 反应两个领域的研究进展进行归纳与评述。
R R
底物 收率 / % e.e / %
O + Me3SiN3
(R, R)-3 (CrCl) (2(mol)%)
Fmoc
COCF3
O
N
N
O
O
O
O
O
80
80
80
80
90
88
94
98
95
95
R R
O 72 81
N3
OH
Me
Me
O
65 82
手性 Salen 金属催化剂的催化性能之所以如此有效，是因为它不仅作为路易斯酸活化环氧底
物。
Me
O
O
O
Me
O
OO
O
Ph
O
OO
O
EtO2C
O F3COC N
O
Ph
在路易斯酸的催化诱导下，进攻环氧化合物的亲核试剂有很多种，主要是以下一些试剂：(1)
氮亲核试剂：Me3SiN3(TMSN3), i-PrMe2SiN3, MeOC6H4NH2；(2)碳亲核试剂: TMSCN, PhLi, PhCCLi；(3)硫亲核试剂: n-BuSH, PhSH, PhCH2SH, ArSH；(4)卤素亲核试剂：(-)Ipc2BX (X=Cl, Br, I; Ipc = 异松蒎基), Et3N-HF, AgF, KHF2-18-冠-6, SiCl4；(5)氧亲核试剂: PhCOOH；其中应用最多 的是叠氮类化合物。
(R, R) - 3
(S, S) - 3
H H
O
O
N
N
N
R
Yb
R
Cl3
t-Bu
4
N
Me3 N
Ga
OH HO
t-Bu t-Bu
t-Bu
5
N O O
N
6
其中作为连接手性配体与反应底物的关键因素之一的中心金属可以是多种多样的。对于手性
Salen 配体而言主要是 Mn、Cr、Co，其它如 Zn、Ti、Zr、Cu、Yb、Ga、Bi 等都可作为手性路 易斯酸的缺电子中心催化 ARO 反应。
88

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w074
1995 年 Addfsson 等[8]报道了一种新型手性配体(2)，并用于氧化环己烯的不对称开环反应， 但多数立体选择结果不尽人意，只有少数可达中等对映选择性，e.e.值最高为 71%。
进入到 20 世纪 90 年代中后期，Jacobsen 等对手性 Salen 金属催化剂在 ARO 和 HKR 反应中 的应用进行了大量的研究，取得了突破性的进展。1995 年 Martinez 等[9]报道了下述 ARO 反应， 取得了很好的结果。
但当用叠氮化合物 Me3SiN3 (TMSN3)代替硫醇时，不管是在(+)-酒石酸锌还是(+)-酒石酸铜的 催化下都得到了中等的对映选择性(40% e.e.)[4]。类似地，Hayashi 等[5]以(+)-DTBT(酒石酸二叔丁 酯)作手性配体，在 TiCl2(OiPr)2 路易斯酸的催化下同样以叠氮化合物 TMSN3 为进攻试剂对氧化 环己烯进行 ARO 反应研究，也取得了不错的结果(62% e.e.)。
Key words Meso epoxides, Asymmetric ring opening(ARO), Racemic terminal epoxides, Hydrolytic kinetic resolution(HKR)
环氧化合物在碱的作用下，尤其是在手性胺锂碱的催化下易发生 β-位的去质子化反应，进 而消除生成不饱和的光活性醇类化合物具有良好的化学收率与较高的对映选择性[1]。例如环己烯
物，同时也活化亲核试剂；在反应中亲核基团-N3 取代卤素原子与金属配位，使得中心金属与手 性配体、环氧底物及亲核基团四者通过化学作用和空间作用能有效地结合，进行不对称催化循环。
随后，他们又针对相同的反应比较了手性 Salen-CrCl 与 Salen-CrN3 的催化性能[10]，发现收率和 对映选择性都差不多，更说明反应过程中叠氮基可以取代卤素参与反应，使用手性 Salen-CrN3 还可减少副产物卤代醇的生成。当用相反构型的手性 Salen 配体时[11]，得到相反构型的产物。
Abstract Progresses in asymmetric ring opening(ARO) of meso epoxides with different chiral ligand, and the hydrolytic kinetic resolution(HKR) of racemic terminal epoxides catalyzed by chiral Salen metal complex were introduced. These two reactions are very useful not only for asymmetric synthesis but also for chiral chemicals and chiral drugs both in laboratory and large-scale production.
1 内消旋环氧化合物的不对称开环反应(ARO 反应)
对于不对称亲核加成反应，底物的选择、亲核试剂及手性催化剂的选择这三方面是必须考虑
的因素；三者之间的相互作用与匹配无疑是至关重要的。在这里不讨论反应的条件(包括温度、
时间、溶剂等)对反应结果的影响。对于 ARO 反应通常有以下一些内消旋环氧化合物作为反应底

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环氧化合物的不对称开环反应
王朝阳
(西南交通大学药学院 四川峨眉 614202)
摘 要 介绍了在不同手性配体和路易斯酸的催化下内消旋环氧化合物的不对称开环反应与外 消旋末端环氧化合物的水解动力学拆分与开环反应；并指出了环氧化合物的这两种反应在不对称合成 与手性药物领域的应用价值以及在工业上广阔的应用前景。
X
X
+
O
X
X
SH X = CH2, CH2CH2, N-Boc, O
S
S
OH C2-product
OH meso
反应主要得到两种产物，一种是具有 C2 对称性的产物(C2-product)，一种是内消旋化产物
(meso-product)，二者比例(C2：meso)约为 2；而不管是 C2 对称产物，还是内消旋化产物，两种产
而且产生了两个手性中心，是为数不多的一次可构建两个手性碳原子的不对称催化反应[1, 2]。
OH
R R
Nu
O
R
R
H Nu
H Nu
OH
R R
Nu
王朝阳 男，36 岁，博士，副教授，从事有机化学与药物合成研究。E-mail: wangzhaoyang999@ 2005-01-26 收稿，2005-03-22 接受
差不多同时，Brown 等[6]利用手性硼烷作路易斯酸，用卤素原子亲核进攻，制备手性卤代醇， 得到了较好的对映选择性。该反应中手性卤代硼烷既作为手性诱导因素又提供亲核进攻基团卤原 子。
(-) IpcBX O
n-C5H12
OH X = Cl, 22% e.e. (收率80%) X = Br, 84% e.e. (收率70%)
2

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1985 年 Yamashita 等[3]报道了下面的反应，当用 n-BuSH 作亲核进攻试剂时得到了 85% e.e.(收 率 82%)。
Zn - (+) tartrate
SR
O
RSH
CH2Cl2 / r.t.
OH
R
R
(S, S)-3-Co(III)
+ PhCOOH
R
R
O
HO
OCOPh
Me Me
Ph Ph
底物
O
O
O
O
O
O
O
收率 / % 97
98
52 77
95
92
96
e.e / %
73
775565719293此外 Jacobsen 等[13]还把 ARO 反应应用于 β-氨基醇和前列腺素类似物的合成，这里不再赘述。
O
O
O
Me Me
收率 / %
80
65
80
R
R
O
O
物的 e.e.值也都在 90%左右。
2000 年，Schaus[15]报道了尝试用新型的手性配体(4)与金属 Yb 的配合物为催化剂，以 TMSCN
作亲核试剂，对各种环氧化合物进行 ARO 反应，同样取得了较好的对映选择结果。
O
TMSO
CN
(S, S)-4 (10(mol)%)
R 底物
R
Me3SiCN
X X = I, 95% e.e. (收率84%)
20 世纪 90 年代初，美国杜邦公司研发中心的 Nugent 在该领域做了很出色的工作[7]，他首先
合成了比较少见的具有 C3 对称性的手性配体(1)，再与 Zr(OtBu)4 反应制得手性 Lewis 酸催化剂。
利用上述手性催化剂，进行如下 ARO 反应，都得到了相当不错的收率和对映选择结果。
关键词 内消旋环氧化合物 ARO 反应 外消旋末端环氧化合物 HKR 反应
Asymmetric Ring Opening of Epoxides
Wang Zhaoyang
(School of Pharmacy, Southwest Jiaotong University, Sichuan Emei 614202)
H2N
+2 OH
O toluene N
Zr(OtBu)4 OH 3 THF
(L - Zr - OtBu)n H2O THF
(L - Zr - OH)2. tBuOH
R1 O
R 3Si N3
R1
R1
(L - Zr - OH)2 tBuOH
R1
OSiR3 N3
底物
R3SiN3
O
iP rM e2S i N3
4

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w074
1998 年，Wu 等[14]报道了在(S, S)Salen-CrCl 的作用下，具有对称双亲核官能团的 1, 4-二苯甲
硫醇与不同环氧化合物的开环加成反应。
SH X
OH S
OH S
+
(S, S)-3 (CrCl) (2(mol)%)
ARO 反应有效的手性催化剂主要是手性 Salen 配体的金属配合物(3)及以下一些手性配体与
不同金属的配合物。
N
N
H
H
H
H
Zr
NN
NN
N
ON NO
t-Bu
OH 3
M OO
X
t-Bu t-Bu
M OO
X
t-Bu
1
Ph
Ph
2
t-Bu t-Bu
t-Bu t-Bu
X = Cl, N3, OAc; M = Cr, Co