分子病与先天性代谢缺陷病

B.移码突变：珠蛋白的正常序列中插入或缺失1~2个碱基，使变化 点以下的氨基酸顺序发生改变。
C.密码子插入或缺失：珠蛋白基因序列中插入或缺失1个或数个密 码子，发生读码顺序移动或使珠蛋白肽链增加或减少相应的1个或数个 氨基酸。
D.融合基因：同源染色体的不等交换，导致这些异常的血红蛋白链 由两种不同珠蛋白部分肽链连接而成。
控制珠蛋白肽链的α基因簇在16p13.2,人类二 倍体细胞中共有4个α基因；类β基因簇位于11p1 5.4。
(一) 血红蛋白病
2.异常血红蛋白病 （1）异常血红蛋白病的珠蛋白基因突变类型： A.单个碱基的取代：①错义突变 如(镰型细胞贫血症)，系血红蛋
白β链第6位密码子由6(谷氨酸)突变为6(缬氨酸)。②无义突变 如 , 系血红蛋白β链第145位密码子由(酪氨酸)突变为终止密码子。③终止 密码子突变 如 ,由血红蛋白α链的终止密码子突变为（谷氨酰胺）， 使α链非正常延长至172个氨基酸才终止。
(一) 血红蛋白病
（2）β 地中海贫血：①重型β 地中海贫血：患者正常β 链缺乏或合 成量很少，血红细胞中无或含量很少，和2含量增高，α 珠蛋白链过剩 而沉积到红细胞膜上，改变了红细胞膜的性能，引发严重的溶血性贫 血。主要临床症状表现为患儿出生几月后溶血反应，并伴有腹泻、发 热、生长发育迟缓、身材矮小、骨髓增生，可出现鼻塌眼肿、上颌前 突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。②中间型β 地中海贫血： 临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸 可有可无，骨骼改变较轻。③轻型β 地中海贫血：带有一个正常的β 珠蛋白基因，一般无临床症状或有轻微贫血和脾脏肿大。
(四) 膜转运载体蛋白病
肝豆状核变性的遗传又称病，由编码P型铜转运酶的基因(7)突变引起， 基因定位于13q14.3，为常染色体隐性遗传，7基因突变多为错义突变 或无义突变。临床表现以神经系统和肝脏受损为主，晚期表现为痴呆。 患者可通过服期 治疗，因此本病的早期诊断对于临床治疗很有意义。
分子病与先天性代谢缺陷病
魏贤达 生命科学基地
一、分子病
分子病为基因突变使蛋白质的质 或量异常所导致的疾病。
重点内容为异常血红蛋白病和血 红蛋白病的α地中海贫血及β地中 海贫血发病的遗传基础。
(一) 血红蛋白病
1.人体血红蛋白的种类及控制基因 构成人血红 蛋白的珠蛋白多肽链有6种:即α、β、γ、δ、 ε和ζ，其中α和ζ由141个氨基酸残基组成，而 β、γ、δ、ε由146个氨基酸残基组成。 1 2 属于胚胎血红蛋白，(α2γ2)为胎儿期主要血红 蛋白，成人的血红蛋白为(α2β2,98%)2（α2γ2, 2%）和。
二、先天性代谢缺陷病（遗传性酶病）
先天性代谢病是编码酶的基因突 变使酶的质或量异常，引起相应 的代谢途径阻断，造成底物、代 谢中间产物或副产物在体内堆积， 或终产物缺乏的一类疾病。
(一) 氨基酸代谢病
1.苯丙酮尿症 经典苯丙酮尿症为编码苯丙氨酸 羟化酶基因()突变，导致苯丙氨酸羟化酶活性异 常，致使患者无法将从食物中摄入的苯丙氨酸转 化为酪氨酸，从而使部分苯丙氨酸经过代谢旁路 转化为苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸。积累在血液 内的这些旁路代谢产物使患者出现智力低下、体 味为鼠臭味等特征。苯丙氨酸羟化酶基因定位在1 2q24.1，大部分苯丙酮尿症为的点突变引起，其 中60% 为错义突变。遗传方式为常染色体隐性遗 传。
(一) 血红蛋白病
3.地中海贫血 地中海贫血为珠蛋白基因突变导致蛋白肽链合成量异 常而引起的贫血症。
（1）α地中海贫血：① 胎儿水肿综合征：4个α珠蛋白基因全部 缺失或缺陷，完全不能合成α珠蛋白链。胎儿严重缺氧，发育到8~10 个月全身水肿而死亡。② H病：3个α珠蛋白基因缺失或缺陷，表现为 轻度或中度贫血，患者肝脾大，有轻度或间歇发生黄疸，可发生继发 性感染。③轻型（标准型）α地中海贫血：2个α珠蛋白基因缺失或缺 陷。临床轻度溶血性贫血或无症状。④静止型α地中海贫血：1个α珠 蛋白基因缺失或缺陷，一般无症状。
(一) 血红蛋白病
（2）不稳定血红蛋白病：珠蛋白基因突变使血红蛋白正常的氨基 酸被另一个大小或电荷不同的氨基酸取代，改变了血红蛋白的分子构 型，导致血红蛋白分子不稳定。不稳定的血红蛋白容易在红细胞内发 生变性沉淀，形成变性珠蛋白小体(小体)，进而产生溶血性贫血。本 病为常染色体不完全显性遗传。
（3）血红蛋白M病：珠蛋白基因突变使血红蛋白和亚铁离子结合的 正常氨基酸被另一个不同氨基酸取代，导致亚铁离子变为铁离子，使 部分铁原子变为稳定的高铁状态，影响了血红素和氧的结合能力，导 致组织缺氧。本病为常染色体显性遗传。
(二) 血浆蛋白病
血友病A由抗血友病球蛋白()基因（又称FⅧ基因）缺陷所致，为X连 锁隐性遗传病，基因定位在28。临床表现为反复发作出血，通常是自 发性或有轻微创伤引起。出血发生在粘膜、皮下、肌肉间、内脏器官 等处，关节腔的反复出血可引起关节积血和变形。
(三) 受体蛋白病
家族性高胆固醇血症由于低密度脂蛋白受体()基因(19p13.1-13.3) 缺陷所致，导致缺如或异常，体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆 固醇和低密度脂蛋白-胆固醇 （）水平升高。过量的沉积于吞噬细胞 和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，导致心血管疾病。该病一般为 常染色体显性遗传，也有隐性遗传和多基因遗传等遗传异质性。临床 表现为血液中胆固醇含量升高，皮肤、肘部、膝下、眼睑等处有黄瘤 形成，胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓，沉积在冠状动脉则发生冠心 病。
(一) 氨基酸代谢病
2.眼皮肤白化病 眼皮肤白化病I型由于编码酪氨 酸酶基因突变导致酪氨酸酶活性完全丧失，细胞 不能合成黑色素的前体物质多巴，患者畏光、眼 球震颤，患者发生皮肤癌几率增高。酪氨酸酶基 因定位于11q1421，眼皮肤白化病为常染色体隐性 遗传。
(二) 糖代谢异常
1.半乳糖血症I型 半乳糖血症为半乳糖代谢途径 中酶的缺陷所引起的先天性半乳糖代谢病，为常 染色体隐性遗传。半乳糖血症I型为半乳糖-1-磷 酸尿苷转移酶基因突变导致酶活性丧失，从而引 发半乳糖的旁路代谢途径，进而产生大量的半乳 糖醇和半乳糖酸。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因 定位于9p13。临床症状主要表现在半乳糖不耐受， 婴幼儿期哺乳会呕吐、腹泻，继而出现白内障、 肝硬化、黄疸、腹水、智力发育障碍等。