tj1528大鼠静脉重复给药90天毒性试验胡金芳课件-精选文档
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TJ1528大鼠静脉注射Fra Baidu bibliotek复给药3个月毒性
试验研究
天津药物研究院新药评价有限公司 胡金芳
汇报目录
1 2 3 4
试验背景 试验方法 试验结果 试验结论
7
试验背景
注射剂 中药注射剂
特点： 基本原则： 成分清晰 纯净度高 成分复杂未知
水中不稳定和不溶性微粒问题：
局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、 微血管阻塞、炎症反应等 临床使用环节问题多：发烧用清
过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。
TJ1528非临床安全性评价指标的设计关注点
大鼠重复给药毒性试验--试验方法
实验动物: SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄 。 给药途径: 静脉缓慢推注
给药体积：6ml/kg
给药周期: 每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。
试验剂量设计
组别 对照组 低剂量 中剂量 高剂量 剂量 （g生药/kg） 0 3 9 30 浓度 0 临床用浓度 临床3倍浓缩 临床10倍浓缩 临床拟用倍数 0 4.2 12.7 42.3 动物数 16♂/16♀ 16♂/16♀ 16♂/16♀ 16♂/16♀
大鼠重复给药毒性试验--试验方法
检查指标：
中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显 加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需 要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。
背景信息---中药注射剂TJ1528
成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物
成方依据：以血府逐瘀汤为基础，在“菌毒炎并治”的理论指导下，根据
临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大 鼠的刺激和过敏症状；
体重、进食量检查； 尿液生化检查；
血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查；
血清生化、血清电解质检查； 大体剖检、脏器重量及系数检查； 组织病理学检查。
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
一般观察：
给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状 和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。 其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分 泌、呼吸等无异常表现。
但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止
血时间要有所延长。
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
试验背景---中药注射剂
1
不管是西药还是中药，
都会有毒副作用和不 良反应，国内外均如 此。
2
中药注射剂的不良反应之 所以争议大，主要在于大 多数中药注射剂不良反应 类型的不确定性以及不良 反应发生率的数据缺乏， 前者会造成抢救的复杂性 以及结果的不可控，后者 会增加临床应用的风险。
中药注射剂-----临床前再评价
刺激反应检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激症状；组织 病理学检查未见明显异常 体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。 尿液生化检查：均未见与药物相关性异常变化。 血液生化、电解质检查：均未见与药物相关性异常变化。 血液学、凝血功能检查： 白系：WBC↓，N%↑、M%↑，L%↓ 红系：RBC↓、HGB↓、HCT↓、MCV↓、MCH↓、MCHC↓；Ret%↑
凝血功能：PLT ↓
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
大体剖检、脏器重量及系数检查： 脾脏重量及系数↑，存在量效关系； 停药后能基本恢复正常。
给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表（g/g脑重）
时间 给药 期结 束 雌 性别 雄 项目 肝 脾 肝 脾 恢复 期结 束 雌 雄 肝 脾 肝 脾 空白对照 5.371 ± 0.276 0.491 ± 0.116 3.723 ± 0.285 0.372 ± 0.079 5.987 ± 0.645 0.422 ± 0.101 4.531 ± 0.606 0.275 ± 0.052 低剂量 4.995 ± 0.597 0.421 ± 0.053 3.440 ± 0.288 0.356 ± 0.081 5.988 ± 1.267 0.409 ± 0.051 3.869 ± 0.737 0.272 ± 0.032 * 中剂量 5.334 ± 0.427 0.621 ± 0.078 3.703 ± 0.317 0.444 ± 0.062 6.787 ± 1.204 0.526 ± 0.060 4.032 ± 0.255 0.315 ± 0.024 * ** 高剂量 5.951 ± 0.756 0.790 ± 0.047 4.156 ± 0.491 0.520 ± 0.082 6.301 ± 0.568 0.569 ± 0.099 3.751 ± 0.275 0.283 ± 0.034 * * ** * **
疗效有充分证据
毒副作用明确
开灵，感冒用双黄连，心血管疾病
用香丹针 过敏原多 疗效不确切 不良反应事件多
9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。
10月8日，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医 疗器械创新的意见》，其中第十一条，第二十五条，让中药注射液 的安全性问题再次成为热议焦点。 （十一）严格药品注射剂审评审批。 严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不 批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉 注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量 注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无 明显临床优势的不予批准。 （二十五）开展药品注射剂再评价。 根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5 至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究 情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用 机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过 再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。
临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反应
中药注射剂-----临床前再评价
安全性评价研究项目
1、安全药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中
2、单次给药毒性试验
3、重复给药毒性试验
均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物
4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动
“三证三法”辨证原则研制。
功效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪
临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征（SIRS）
临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果表明，在常规综合治疗 基础上，联合使用TJ1528 ，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率 及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能以及APACHE II评 分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。
试验研究
天津药物研究院新药评价有限公司 胡金芳
汇报目录
1 2 3 4
试验背景 试验方法 试验结果 试验结论
7
试验背景
注射剂 中药注射剂
特点： 基本原则： 成分清晰 纯净度高 成分复杂未知
水中不稳定和不溶性微粒问题：
局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、 微血管阻塞、炎症反应等 临床使用环节问题多：发烧用清
过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。
TJ1528非临床安全性评价指标的设计关注点
大鼠重复给药毒性试验--试验方法
实验动物: SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄 。 给药途径: 静脉缓慢推注
给药体积：6ml/kg
给药周期: 每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。
试验剂量设计
组别 对照组 低剂量 中剂量 高剂量 剂量 （g生药/kg） 0 3 9 30 浓度 0 临床用浓度 临床3倍浓缩 临床10倍浓缩 临床拟用倍数 0 4.2 12.7 42.3 动物数 16♂/16♀ 16♂/16♀ 16♂/16♀ 16♂/16♀
大鼠重复给药毒性试验--试验方法
检查指标：
中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显 加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需 要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。
背景信息---中药注射剂TJ1528
成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物
成方依据：以血府逐瘀汤为基础，在“菌毒炎并治”的理论指导下，根据
临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大 鼠的刺激和过敏症状；
体重、进食量检查； 尿液生化检查；
血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查；
血清生化、血清电解质检查； 大体剖检、脏器重量及系数检查； 组织病理学检查。
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
一般观察：
给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状 和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。 其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分 泌、呼吸等无异常表现。
但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止
血时间要有所延长。
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
试验背景---中药注射剂
1
不管是西药还是中药，
都会有毒副作用和不 良反应，国内外均如 此。
2
中药注射剂的不良反应之 所以争议大，主要在于大 多数中药注射剂不良反应 类型的不确定性以及不良 反应发生率的数据缺乏， 前者会造成抢救的复杂性 以及结果的不可控，后者 会增加临床应用的风险。
中药注射剂-----临床前再评价
刺激反应检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激症状；组织 病理学检查未见明显异常 体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。 尿液生化检查：均未见与药物相关性异常变化。 血液生化、电解质检查：均未见与药物相关性异常变化。 血液学、凝血功能检查： 白系：WBC↓，N%↑、M%↑，L%↓ 红系：RBC↓、HGB↓、HCT↓、MCV↓、MCH↓、MCHC↓；Ret%↑
凝血功能：PLT ↓
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
大体剖检、脏器重量及系数检查： 脾脏重量及系数↑，存在量效关系； 停药后能基本恢复正常。
给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表（g/g脑重）
时间 给药 期结 束 雌 性别 雄 项目 肝 脾 肝 脾 恢复 期结 束 雌 雄 肝 脾 肝 脾 空白对照 5.371 ± 0.276 0.491 ± 0.116 3.723 ± 0.285 0.372 ± 0.079 5.987 ± 0.645 0.422 ± 0.101 4.531 ± 0.606 0.275 ± 0.052 低剂量 4.995 ± 0.597 0.421 ± 0.053 3.440 ± 0.288 0.356 ± 0.081 5.988 ± 1.267 0.409 ± 0.051 3.869 ± 0.737 0.272 ± 0.032 * 中剂量 5.334 ± 0.427 0.621 ± 0.078 3.703 ± 0.317 0.444 ± 0.062 6.787 ± 1.204 0.526 ± 0.060 4.032 ± 0.255 0.315 ± 0.024 * ** 高剂量 5.951 ± 0.756 0.790 ± 0.047 4.156 ± 0.491 0.520 ± 0.082 6.301 ± 0.568 0.569 ± 0.099 3.751 ± 0.275 0.283 ± 0.034 * * ** * **
疗效有充分证据
毒副作用明确
开灵，感冒用双黄连，心血管疾病
用香丹针 过敏原多 疗效不确切 不良反应事件多
9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。
10月8日，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医 疗器械创新的意见》，其中第十一条，第二十五条，让中药注射液 的安全性问题再次成为热议焦点。 （十一）严格药品注射剂审评审批。 严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不 批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉 注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量 注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无 明显临床优势的不予批准。 （二十五）开展药品注射剂再评价。 根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5 至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究 情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用 机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过 再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。
临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反应
中药注射剂-----临床前再评价
安全性评价研究项目
1、安全药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中
2、单次给药毒性试验
3、重复给药毒性试验
均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物
4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动
“三证三法”辨证原则研制。
功效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪
临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征（SIRS）
临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果表明，在常规综合治疗 基础上，联合使用TJ1528 ，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率 及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能以及APACHE II评 分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。