tj1528大鼠静脉重复给药90天毒性试验胡金芳课件-精选文档

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药物毒理学：重复给药毒性研究 - 1

重复给药毒性研究
Repeat dose toxicity study
1
提纲
第一节第二节第三节第四节第五节
概述基本原则与要求基本内容分类实例讨论结果的综合分析
2
第一节概述
3
Single dose
Drug
in vivo：ADME
Repeat dose
Drug
Drug
Drug
Drug
重复给药毒性试验重复给药毒性试验repeatrepeatdosedosetoxicitytoxicitystudystudy是是观察观察反复给药情况下反复给药情况下实验动物出实验动物出毒性反应毒性反应剂量剂量反应关系反应关系主要靶器官主要靶器官毒性反应的性质和毒性反应的性质和损害程度损害程度可逆性等可逆性等毒性产生时间毒性产生时间持续时间持续时间可能反复产生毒性反可能反复产生毒性反应的时间应的时间有否迟发性毒性反应有否迟发性毒性反应有否蓄积毒性有否蓄积毒性耐受性耐受性descriptivetoxicologdescriptivetoxicologyy无观察到有害作用剂量无观察到有害作用剂量obviousadverseeffectlevelobviousadverseeffectlevelnoaelnoaelappliedappliedtoxicologytoxicology二应用意义
❖ 其他：瘤内注射、舌下给药
23
4、给药频率： ❖理想的给药频率及给药间隔尽量与人拟用
方式一致 ❖原则上应每天给药，给药期限长（3个月
或以上）的药物每周至少应给药6天。 ❖根据具体药物的特点设计给药频率（t1/2)
24
5、给药期限： ❖与拟用的临床疗程、临床适应症和
用药人群有关

第15章长期毒性作用及其试验方法课件

七、观察及测定指标
药物的长期毒性试验基本上可通过对实验动物的体格检查，日常观察，食耗及饮水量，体重和器官重量，血液学指标，心电图描记，尿液分析，临床生化检验及病理组织学研究加以确认。
2024/4/9
3
基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。
急性毒性试验为一次性给药或 24 小时内多次给药；
长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给药，给药期限为临床用药的 3-4 倍时间。对长期毒性试验各国之间无统一的时间规定。
2024/4/9
4
基本概念和目的
2
4
12 70
注：有些资料记载的动物体型系数（R）为此表中R 值的1000 倍，如小鼠R 为59，大鼠R 为 90，这不影响药物剂量的折算。
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对于标准体重的动物：
每只用量（mg/只）DB＝ DA· KB KA
千克体重剂量（mg/kg）dB＝ dB· KB KA
KA，KB，RA，RB 值由上表查找。
2024/4/9
32
试验设计原则及方法
五、限度试验
经济合作与开发组织（OECD）提出如果一种化合物以1000mg/kg的剂量，按规定期限连续给药，不产生任何可观察到的毒性反应，而且根据结构相关药物的已有资料，估计不会产生毒性的话，就不需要再用三个剂量来进行试验，除非预期临床需要更高的剂量。
剂量水平选择的方法
➢（1）半数致死量（LD50）法 ➢（2）短期蓄积试验过渡法 ➢（3）药代动力学（MBS）法 ➢（4）最大耐受量法（MTD法） ➢（5）临床拟用剂量法（ACD法） ➢（6）等效剂量法
2024/4/9
27

95%除草啶原药90天喂养对大鼠的毒性实验研究

＜．１，０Ｏ）高剂量组的ＧＵ明显低于对照组（Ｏ０）提示受检样品对雄性大鼠糖代谢和脂代谢有一定影响；Ｌｐ＜．５，雌性大鼠中、高剂量组的ＡＰ明显低于对照组（００，００）高剂量的ＡＴ明显高于对照组（００）Ｌｐ＜．５Ｐ＜．１，Ｓｐ＜．５、
杨凡，周明，国秀，谢吴冬梅，罗勇兵，李启富，志勇刘
（西省职业病防治研究院毒理研究室，江江西南昌３００）３０６
摘要：观察除草啶经口饲喂９大鼠血液、液、器重，０ｄ对尿脏生化指标及病理组织学的变化。依据Ｇ１６０Ｂ５７－
ｏｎＧＢ１６０１９ ” ｅｉｔｒｄｐｓｃｄｘｃｌｇｅｔｔｏｓｏｓ０ｄｔｘｃｔｅｔＲｓｌ：ｈ５７ — ９５ｒｇｓｅｅｔｉｅｔｉｏｏｙｔｓｈｄ ” ｆｔ９ｏｉｉｔｓ．ｅｕｔＴｅｅｉｏｍｅｉｙｓａｅａｅｗｅｓｗｉｈｆｅｈｇ — ｏｅｇｏｐｍａｅｒｔｆｍｅｓｃｎｅｋｅｅｄｏｅｅｐｒｖｒｇｅｋｅｇｔｉｈｄｓｒｕｌａｓｒｔｅｏｄｗｅｓｔｔｎｆｔｘｅ — ｏｔｈｏｈｏｈｈｉ
ＨＢ均明显低于对照组（ＯＯ）雌性大鼠的血常规检查未见明显改变。血清生化测定结果可见雄性大鼠中Ｇｐ＜．１；
剂量组的ＢＮ明显低于对照组（００）但无剂量一应关系；高剂量组的ＴＵＰ＜．５，反中、Ｇ明显低于对照组（ｐ＜００、．ｐ５

第十章重复给药

nk
（二）重复给药血药浓度与时间的关系
1 e nk kt C0 e k 1 e
Cn (Cn ) max e kt
（0≤t≤τ）
C0 e
kt
1 e k 1 e
nk
多剂量函数
（三）稳态血药浓度
重复给药后，体内血药浓度不断升高，经一定时间后达到稳定。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率
1 e nk kt lim C n lim(C 0 e ) k n n 1 e
e
nk
0
C ss
1 kt C0 e 1 e k X0 - kt e V (1 - e - k )
（四）稳态最大血药浓度
在一个给药周期内，血药浓度有波动，血药浓度稳定地在一个恒定的范围内波动。t=0时血药浓度最大
f ss (n) 1 e
n
2.303 lg(1 f ss ( n ) ) k
n 3.32t1 2 lg(1 f ss ( n) )

例：土霉素在体内t1/2=9h,V=12.5L,在长期治疗方案中，希望病人的血药浓度>25 μg/ml，并<50 μg/ml，若每隔6h静注 250mg，是否合理？若规定每次剂量为 250mg，给药间隔应多长？

血管外给药
1 1 1 t t kat C ss L( ) e M ( ) e N ( ) e 1 e 1 e 1 e ka
三、负荷剂量（首剂量，Loading Dose）
为尽快达到有效治疗的目的，第 1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用 X0* 表示; 维持剂量：X0

重复给药毒性研究护理课件

药物研发与注册
重复给药毒性研究是药物研发和注册过程中必不可少的一部分，是评估药物是否具有进一步研发价值的重要依据。
研究的重要性
01
02
03
保障公众健康
重复给药毒性研究对于保障公众健康具有重要意义，可以避免因药物使用不当导致的健康风险。
促进药物研发
该研究为药物研发提供了科学依据，有助于推动新药的研发进程，提高药物研发的成功率。
组织病理学检查
对重要器官进行组织切片观察，评估药物对器官的毒性作用。
生化指标
检测肝功能、肾功能等生化指标，评估药物对器官功能的影
响。
数据收集与分析
数据记录
详细记录实验过程中的数据，包括给药剂量、观察指标、异常症
状等。
数据分析
运用统计学方法对实验数据进行处理和分析，评估药物毒性作用。
结果解读
根据数据分析结果，综合评估药物的毒性程度和潜在风险，为药物研发提供依据。
03 重复给药毒性研究护理措施
实验动物护理
实验动物选择
选择健康、无感染、无寄生虫的实验动物，确保实验结果的可靠
性。
实验动物饲养
提供适宜的饲养环境，包括温度、湿度、光照、通风等，以满足实验动物的生理需求。
实验动物监测
给药方案设计
药物剂量
给药周期
根据实验目的和预期毒性程度，设计不同剂。
给药途径
选择适当的给药途径，如口服、静脉注射、腹腔注射等。
观察指标设定
01
02
03
04
一般状况观察
观察动物外观、行为、活动等一般状况。
血液学指标
检测红细胞、白细胞计数以及血液生化指标等。
观察与记录

重复给药毒性研究

22
3、给药途径 (Exposure route)：原则上应与临床用药途径一致，特殊情况需作说明
❖ 经口给药(by orally)：灌胃(i.g)、灌服胶囊、掺入饲料、掺入饮水
monitoring)； ❖ 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考； ❖ 为更长期的毒性试验(包括致癌试验)的剂量设计和观察指标
的选定提供参考。
7
三、特点： ❖ 研究周期最长 ❖ 困难最大 ❖ 耗资最多 ❖ 难以重复 ❖ 无法替代
总之，重复给药毒性试验是判断一个候选药物是否有进一步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临床的重要依据之一。
重的20％之内。 ❖ 符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、
遗传背景清楚，质量合格。 ❖ 选用处于体重增长曲线对数期的动物，试验开
始时大鼠为6周龄左右，Beagle犬为6个月龄左右，猴为2-3岁左右
少年期
15
3、实验动物的性别和数量：
❖ 大鼠：雌、雄各15 - 30只 ❖ Beagle犬或猴：雌、雄各5 - 6只
主要范围。
11
第三节基本内容
12
一、受试物：可控性
采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品，能代表所要评价物质的总体，理化性质应清晰，包括：
❖ 制作方法(合成、提取、发酵、重组表达等) ❖ 所用的前体及溶剂(工程菌、细胞) ❖ 纯化的方法 ❖ 残留物 ❖ 杂质
13
二、实验动物：
现的：
Descriptive toxicology
❖ 毒性反应 ❖ 剂量-反应关系 ❖ 主要靶器官 ❖ 毒性反应的性质和
损害程度 ❖ 可逆性等
毒性产生时间持续时间可能反复产生毒性反应的时间有否迟发性毒性反应有否蓄积毒性耐受性

长期毒性作用及其试验方法演示文稿

原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/11/26
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二、实验动物
2. 起始月(周)龄
啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄；如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至
2020/11/26
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一、一般原则和要求
总体原则
给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各剂量组采用等容量不等浓16
一、一般原则和要求
总体原则选用两种实验动物三个剂量给药途径应与临床拟用途径相同
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一、一般原则和要求
总体原则选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
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一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。高剂量组应能充分反映药物的毒性，低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或已知药物毒性对照组。
长期毒性作用及其试验方法演示文稿
优选长期毒性作用及其试验方法
第一节基本概念和目的第二节试验设计原则及方法
2020/11/26
3
第一节
基本概念和目的
2020/11/26
4
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。

【教学课件】第十四章-长期毒性作用及其试验方法

一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
2
处于生长发育阶段的动物对药物的毒性反应较敏感；
年龄较大的动物反应性降低, 存在 3 许多自发性疾病干扰试验结果。
03.12.2020
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30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
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22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
03.12.2020
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23
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
03.12.2020
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二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近；对受试物敏感；已有大量历史对照数据。
03.12.2020
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二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
03.12.2020
第十四章长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
03.12.2020
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第一节基本概念和目的第二节试验设计原则及方法
03.12.2020
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第一节
基本概念和目的
03.12.2020
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一、定义

TJ1528大鼠静脉重复给药90天毒性试验-胡金芳

凝血功能：PLT ↓
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
大体剖检、脏器重量及系数检查：脾脏重量及系数↑，存在量效关系；停药后能基本恢复正常。
给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表（g/g脑重）
时间给药期结束雌性别雄项目肝脾肝脾恢复期结束雄肝脾空白对照 5.371 ± 0.276 0.491 ± 0.116 3.723 ± 0.285 0.372 ± 0.079 5.987 ± 0.645 0.422 ± 0.101 4.531 ± 0.606 0.275 ± 0.052 低剂量 4.995 ± 0.597 0.421 ± 0.053 3.440 ± 0.288 0.356 ± 0.081 5.988 ± 1.267 0.409 ± 0.051 3.869 ± 0.737 0.272 ± 0.032 * 中剂量 5.334 ± 0.427 0.621 ± 0.078 3.703 ± 0.317 0.444 ± 0.062 6.787 ± 1.204 0.526 ± 0.060 4.032 ± 0.255 0.315 ± 0.024 * ** 高剂量 5.951 ± 0.756 0.790 ± 0.047 4.156 ± 0.491 0.520 ± 0.082 6.301 ± 0.568 0.569 ± 0.099 3.751 ± 0.275 0.283 ± 0.034 * * ** * **

试验背景---中药注射剂
1
不管是西药还是中药，
都会有毒副作用和不良反应，国内外均如此。
2
中药注射剂的不良反应之所以争议大，主要在于大多数中药注射剂不良反应类型的不确定性以及不良反应发生率的数据缺乏，前者会造成抢救的复杂性以及结果的不可控，后者会增加临床应用的风险。

90天经口毒性试验(一)

I本标准规定了试验动物90天经口毒性实验的基本实验办法和技术要求。

本标准适用于评价受试物的亚慢性毒性作用。

2 术语和定义 2.1 亚慢性毒性试验动物在不超过其寿命期限10%的时光内(大鼠通常为90d ),重复经口接触受试物后引起的健康伤害效应。

2.2 未观看到有害作用剂量通过动物实验，以现有的技术手段和检测指标未观看到任何与受试物有关的毒性作用的最大剂量。

2.3 最小观看到有害作用剂量在规定的条件下,受试物引起试验动物组织形态、功能、生长发育等有害效应的最小作用剂量。

2.4 靶器官试验动物浮现由受试物引起显然毒性作用的器官。

2.5 卫星组在毒性讨论设计和实施中外加的动物组,其处理和饲养条件与主要讨论的动物相像,用于实验中期或实验结束复原期观看和检测，也可用于不包括在主要讨论内的其他指标及参数的观看和检测。

3 实验目的和原理确定在90d 内经口重复接触受试物引起的毒性效应，了解受试物剂量-反应关系、毒作用靶器官和可逆性,得出90d 经口最小观看到有害作用剂量(LO A EL)和未观看到有害作用剂量(N O A EL),初步确定受试物的经口平安性,并为慢性毒性实验剂量、观看指标、毒性尽头的挑选以及获得“暂定的人体健康指导值”提供依据。

4 仪器和试剂 4.1 仪器/器械试验室常用解剖器械、电子天平、生物显微镜、检眼镜、血生化分析仪、血液分析仪、凝血分析仪、尿液分析仪、心电图扫描仪、离心机、病理切片机等。

4.2 试剂、、、、、、血球分析仪稀释剂、血生化分析试剂、凝血分析试剂、尿液分析试剂(或试纸)等。

5 实验办法 5.1 受试物受试物应用法原始样品，若不能用法原始样品，应根据受试物处理原则对受试物举行适当处理。

将受试物掺入饲料、饮用水或灌胃赋予。

5.2 试验动物 5.2.1 动物挑选试验动物的挑选应符合GB14922.1和GB14922.2的有关规定。

挑选已有资料证实对受试物敏感的动物物种和品系，普通啮齿类动物首选大鼠,非啮齿类动物首选犬(通常选用BeagI e 犬)。

关于一般药理、急性毒性和长期毒性研ppt课件

指标包括一般指标、死亡、体重变化等
急性毒性试验
•观察时间及指标记录所有死亡、临床症状，临床症状开始
的时间、严重程度、持续时间、是否可逆
对于所有的动物均应进行大体解剖
任何器官出现体积、颜色、纹理改变时，
均应记录并进行组织病理学检查
急性毒性试验
•数据分析及评价
判断每种反应的量效关系及随时间的变化判断各种反应可能涉及的器官、组织或系统等，根据病理
其它研究
o
潜在的依赖性、免疫功能、内分泌功能
一般药理学
•核心组合试验心血管、中枢神经系统、呼吸系统
o重视药品潜在的心室复极化延迟作用（QT间期
延长)的评价 : 抗精神病、抗组胺类、抗心率失常类、消化系统药物、氟喹诺酮类药物
ICH：评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用
（QT间期延长）的安全药理学研究（S7B）
o药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》
（GLP）
o为什么？规范，统一，真实、完全、可靠
属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP 核心组合实验应执行GLP 追加的或/和补充的安全药理学研究应尽可能的遵循GLP oQT间期试验
一般药理学
•2005年发布：
•《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》
合理性”
急性毒性试验
•动物种属
啮齿类与非啮齿类对药物的敏感性明显不同研究证实非啮齿类与人体的相关性一般更好
从代谢的角度考虑，非啮齿类可能为更敏感动物，且从反映
药品安全性特点角度考虑非啮齿类可能更敏感
国外在急性毒性试验前往往已完成了非啮齿类动物数日（3-
5日）重复给药的剂量探索试验。即已反映了非啮齿类的急性毒性。而从我国实际情况来看，还有些差距

长期毒性作用及其试验方法 ppt课件

第十五章长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
2020/8/18
1
第一节基本概念和目的第二节试验设计原则及方法
2020/8/18
2
第一节
基本概念和目的
2020/8/18
3
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的毒性反应。
2020/8/18
4
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别3
250/20/8/18
5
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别
2020/8/18
12
第二节
试验设计原则及方法
2020/8/18
13
一、一般原则和要求
基本原则全面、严谨、合理整体性随机、对照、重复
2020/8/18
14
一、一般原则和要求
基本原则整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动力性和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/8/18
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二、实验动物
2. 起始月(周)龄

化妆品28天-90天重复剂量吸入毒性试验技术指导原则

化妆品28天-90天重复剂量吸入毒性试验技术指导原则目录一、概述 (3)二、基本原则 (3)（一）具体问题具体分析 (3)（二）随机、对照、重复 (3)三、基本内容 (3)（一）受试物 (3)（二）实验动物 (4)（三）暴露方法 (5)（四）暴露条件的监测 (7)（五）检测指标 (8)四、结果分析与评价 (9)（一）试验结果的分析 (9)（二）动物毒性反应对于人体毒性评估的意义 (10)（三）综合评价 (10)五、名词解释 (11)六、参考文献 (12)七、注释 (12)（一）最大吸入浓度设计的考虑 (12)（二）卫星组的设置 (12)八、附录 (13)（一）检测指标 (13)（二）28天重复剂量吸入毒性试验 (14)（三）90天重复剂量吸入毒性试验 (21)一、概述吸入毒性试验是测试可能经呼吸道进入机体的化妆品原料对呼吸道及全身的损伤及其危害程度。

评估受试物的重复剂量吸入毒性特征常是在取得急性吸入毒性的初步信息后才进行28天/90天重复剂量吸入毒性的试验，该项试验用于评估在一定期间内经呼吸道重复接触受试物所引起的健康危害。

吸入受试物的危害常受到受试物固有毒性和物理因素（挥发性、粒度的大小等）的影响。

28天重复剂量吸入毒性试验与90天重复剂量吸入毒性试验相似，主要不同在于染毒期限和临床/病理检查范围。

本指导原则适用于化妆品原料。

二、基本原则（一）具体问题具体分析重复剂量吸入毒性试验的设计，应尽可能的收集及评估受试物的所有可用信息，以提高研究质量并最大限度地减少动物使用。

应根据受试物的特性、化学结构和物理化学性质；任何体外或体内毒性试验的结果；预期用途和人类接触的可能性；结构相关物质的可用(Q)SAR 数据和毒理学数据；以及来自急性吸入毒性测试的数据信息等设计适宜的试验方法，并对试验结果进行全面的分析与评价。

（二）随机、对照、重复吸入毒性试验应遵循毒理学试验随机、对照、重复的基本原则。

三、基本内容（一）受试物受试物应注明名称、来源、性状、批号、保存条件、有效期等信息，单一化合物应注明纯度（杂质及含量），混合物应注明主要含有的成分及含量。

急性毒性实验内容课件

18
烙印法：将铸铁号码加热后，在动物体表部位烧烙，以破坏毛囊，留下印记。适用于大动物。
挂牌法：用金属或塑料制成号牌，固定在动物的耳部或系于其颈部。适用于较大动物。
PPT学习交流
19
实验动物分组
目的：减少个体差异对实验结果的影响；原则：按统计学原则随机分组，使非处理因素最大限度地保持一致，提高每组实验动物间的均衡性。
四 3 11 16 17 20
PPT学习交流
27
随机区组设计
将动物称重，按体重顺序依次排列编号，分成若干个区组，每一区组的动物体重相近，每一区组的动物数即为组数。再从随机数字表上任意抄下随机数字，依次标在每个动物的编号下，如欲将动物分为４组，则将每一区组动物编号下的随机数字，按顺序分别用４、３、２、１除之，根据余数大小将动物分入各组。
PPT学习交流
14
实验动物的标记
方法一：
6
按右前肢、右肋、右后肢、颈部、背中、尾根、左
前肢、左肋、左后肢，顺序编号为1～9号，不染色
为10号。在动物相同部位涂染另一种颜色染料表示
十位，两种颜色可编1～99号。
方法二：
以头部为1号，顺时针方向依次从右耳、右前肢、右
后肢、颈部、背中、尾根、左耳、左前肢、左后肢
PPT学习交流
21
20只动物的完全随机分配
PPT学习交流
22
完全随机分配后各组所属动物号
PPT学习交流
23
20只动物完全随机分配的结果
PPT学习交流
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20只动物的完全随机分配
动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 随即数字 54 83 80 53 90 75 53 78 93 47 72 09 54 66 95 44 68 67 67 86 除4后余数 2 3 0 1 2 3 1 2 1 3 0 1 2 2 3 0 0 3 3 2 所属组别二三四一二三一二一三四一二二三四四三三二

最新第一节重复给药血药浓度与时间的关系PPT课件

第十章重复给药
第一节重复给药血药浓度与时间的关系
二、单室模型间歇静脉滴注给药
（二）静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度第1次滴注过程中
C1
k0 (1ekt) kV
(C1)maxkk0V(1ek T)
Ck0 (1ek T)ekt kV
(C 1)mi n kk0V (1ek T )ek(T)
第十章重复给药
第一节重复给药血药浓度与时间的关系
第十章重复给药
临床：大多药物需要多剂量给药才能达到和维持有
效血药浓度。
多剂量给药：按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，
以达到并保持一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。
第十章重复给药
重复给药有两种情况
⑴ τ＞7 t1/2 —— 实质上是单剂量给药 ⑵ τ较小 —— 药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔” 的条件下讨论
Eg.5 某口服制剂中的药物具有单室模型特征，ka=1.0h-1, k=0.1h-1, V=30L, F=1, 若每隔8h口服0.5g, 求第7次口
服后3h的血药浓度？
Cn31 01 (1 50.0 1) 0(11 ee 7 0.0 1. 1 88.e0.1311 ee 71 1 88.e13)
第十章重复给药
第一节重复给药血药浓度与时间的关系
二、单室模型间歇静脉滴注给药
（一）间歇静脉滴注给药的特点
每次固定滴注时间T，然后停止滴注τ-T时间，给药间隔时间为τ，如此反复进行。
在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。

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疗效有充分证据
毒副作用明确
开灵，感冒用双黄连，心血管疾病
用香丹针过敏原多疗效不确切不良反应事件多

9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。
10月8日，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中第十一条，第二十五条，让中药注射液的安全性问题再次成为热议焦点。（十一）严格药品注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。（二十五）开展药品注射剂再评价。根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5 至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。
过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。
TJ1528非临床安全性评价指标的设计关注点
大鼠重复给药毒性试验--试验方法
实验动物: SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄。给药途径: 静脉缓慢推注
给药体积：6ml/kg
给药周期: 每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。
“三证三法”辨证原则研制。

功效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪

临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征（SIRS）
临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果表明，在常规综合治疗基础上，联合使用TJ1528 ，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能以及APACHE II评分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。
TJ1528大鼠静脉注射重复给药3个月毒性
试验研究
天津药物研究院新药评价有限公司胡金芳
汇报目录
1 2 3 4
试验背景试验方注射剂
特点：基本原则：成分清晰纯净度高成分复杂未知
水中不稳定和不溶性微粒问题：
局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等临床使用环节问题多：发烧用清

试验背景---中药注射剂
1
不管是西药还是中药，
都会有毒副作用和不良反应，国内外均如此。
2
中药注射剂的不良反应之所以争议大，主要在于大多数中药注射剂不良反应类型的不确定性以及不良反应发生率的数据缺乏，前者会造成抢救的复杂性以及结果的不可控，后者会增加临床应用的风险。
中药注射剂-----临床前再评价
中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。
背景信息---中药注射剂TJ1528

成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物

成方依据：以血府逐瘀汤为基础，在“菌毒炎并治”的理论指导下，根据
一般观察：
给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现。
但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止
血时间要有所延长。
大鼠重复给药毒性试验---试验结果

临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大鼠的刺激和过敏症状；

体重、进食量检查；尿液生化检查；

血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查；
血清生化、血清电解质检查；大体剖检、脏器重量及系数检查；组织病理学检查。

大鼠重复给药毒性试验---试验结果
凝血功能：PLT ↓
大鼠重复给药毒性试验---试验结果
大体剖检、脏器重量及系数检查：脾脏重量及系数↑，存在量效关系；停药后能基本恢复正常。
给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表（g/g脑重）
时间给药期结束雌性别雄项目肝脾肝脾恢复期结束雌雄肝脾肝脾空白对照 5.371 ± 0.276 0.491 ± 0.116 3.723 ± 0.285 0.372 ± 0.079 5.987 ± 0.645 0.422 ± 0.101 4.531 ± 0.606 0.275 ± 0.052 低剂量 4.995 ± 0.597 0.421 ± 0.053 3.440 ± 0.288 0.356 ± 0.081 5.988 ± 1.267 0.409 ± 0.051 3.869 ± 0.737 0.272 ± 0.032 * 中剂量 5.334 ± 0.427 0.621 ± 0.078 3.703 ± 0.317 0.444 ± 0.062 6.787 ± 1.204 0.526 ± 0.060 4.032 ± 0.255 0.315 ± 0.024 * ** 高剂量 5.951 ± 0.756 0.790 ± 0.047 4.156 ± 0.491 0.520 ± 0.082 6.301 ± 0.568 0.569 ± 0.099 3.751 ± 0.275 0.283 ± 0.034 * * ** * **

临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反应
中药注射剂-----临床前再评价
安全性评价研究项目

1、安全药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中

2、单次给药毒性试验
3、重复给药毒性试验
均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物
4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动
试验剂量设计
组别对照组低剂量中剂量高剂量剂量（g生药/kg） 0 3 9 30 浓度 0 临床用浓度临床3倍浓缩临床10倍浓缩临床拟用倍数 0 4.2 12.7 42.3 动物数 16♂/16♀ 16♂/16♀ 16♂/16♀ 16♂/16♀
大鼠重复给药毒性试验--试验方法
检查指标：
刺激反应检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激症状；组织病理学检查未见明显异常体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。尿液生化检查：均未见与药物相关性异常变化。血液生化、电解质检查：均未见与药物相关性异常变化。血液学、凝血功能检查：白系：WBC↓，N%↑、M%↑，L%↓ 红系：RBC↓、HGB↓、HCT↓、MCV↓、MCH↓、MCHC↓；Ret%↑