遗传性痉挛性截瘫诊疗指南【2019版】

43.遗传性痉挛性截瘫

概述

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X 连锁遗传。单纯型HSP 神经系统受累较为集中，以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP 则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP 的致病基因超过70 种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。主要类型与相应致病基因，见表43-1。

表43-1 遗传性痉挛性截瘫主要类型与相应致病基因

疾病致病基因

AD-HSP ATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A

KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、

ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1

AR-HSP CYP7B1、S PG7、S PG11、Z FYVE26、E RLIN2、

SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、

KIF1A、F A2H、P NPLA6、C19orf12、G JC2、

NT5C2、GBA2、A P4B1、A P5Z1、T ECPR2、

AP4M1、A P4E1、A P4S1、V PS37A、D DHD2、

C12orf65 、CYP2U1 、TFG 、ARL6IP1 、

ERLIN1、A MPD2、E NTPD1、I BA57、M AG、

CAPN1、F ARS2、A LDH3A2、A LS2、K IF1C、

MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACS

X 连锁HSP L1CAM、PLP1、SLC16A2

复杂型HSP 异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病

变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型HSP 是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型HSP4 型（或SPG4）为代表，介绍相关诊疗常规。

病因和流行病学

遗传性痉挛性截瘫4 型（HSP4）是由于SPAST 基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。HSP4 是最常见的常染色体显性HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有AD-HSP 的40％～45％。

HSP 总体患病率约在2/100 000～6/100 000。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型AD-HSP 患病率为1.27/100 000。

临床表现

HSP4 型通常在青年早期（但1 岁至76 岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会病理征阳性）

有下肢近端力弱表现。约50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低

，另约1/3 的患者有排尿障碍。

（一般不会消失）

随着年龄增长，疾病逐渐进展，约20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。

辅助检查

辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4 型辅助检查如下：

1.头MRI HSP4 头MRI 可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略变薄、小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头MRI 检查更多是为了除外其他引起痉挛性截瘫的脑部疾患。

2.脊髓MRI HSP4 型脊髓MRI 一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变细。脊髓MRI 更多是为了除外其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈髓交界处）

、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。

3.诱发电位检查双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅

下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。

4.肌电图和神经传导速度HSP4 型的肌电图和神经传导速度一般正常，

主要用于与复杂型H SP 的检查及与其他疾病相鉴别。

5.基因检测HSP4 型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。HSP4 型致病突变约80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变，一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，可通过包含所有H SP 基因的p anel 一次性检测，提高检出率。SPAST 基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩增技术（MLPA）或定量P CR 等方法进行检测。

诊断

青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性截瘫。其中HSP4 型为最常见类型。基因检测发现SPAST 基因致病性缺陷可确诊。

鉴别诊断

HSP4 型的鉴别诊断分为两个层面。首先需与其他造成双下肢截瘫的疾病相鉴别，包括获得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需与遗传性痉挛性截瘫的其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下：

1.脊髓压迫或牵拉脊髓型颈椎病或较为少见的胸段脊髓压迫以及脊髓栓系等结构压迫或牵拉性病因，可造成双下肢截瘫，需通过影像学检查鉴别。

2.脊髓血管病可造成横贯性或部分横贯性脊髓损害，造成双下肢截瘫、感觉障碍及尿便障碍。动脉疾病常急性起病，但静脉疾病，如脊髓动静脉畸形，可缓慢上升性发展。

3.脊髓炎（感染性或自身免疫性）脊髓感染性炎症，特别是HTLV-1 所致热带痉挛性截瘫需与遗传性痉挛性截瘫重点鉴别。另外，梅毒螺旋体感染所致脊髓痨，也可造成双下肢截瘫。血清学及脑脊液抗体检测可资鉴别。自身免疫性脊髓炎，如视神经脊髓炎、多发性硬化，同样可造成横贯或部分横贯脊髓损害，但

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