第一章卤化反应-第三节

2、与氯化亚砜的反应
ROH
SOCl2
RCl
HCl
SO2
优点： ①反应活性较高。 ②产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收 率较高。 ③选用不同溶剂，可得到指定构型的产物。 ④可以与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点： ①反应中大量的HCl和SO2气体逸出会污染环境。 ②氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应
碱催化与酸催化相反，卤原子是吸电子基， 它所连的α-碳上在碱的作用下更容易离去， 若在过量卤素存在下，所有的α-H原子都被 取代。
在a位具卤素等吸电子基时，卤代反应受到 阻滞，故在同一个α位碳原子上欲引入第二 个卤原子相对比较困难。若在α`位具活性 氢，则第二个卤素原子优先取代α`位氢原 子。如2-丁酮在和2mol溴素反应时，只得 到α,α'-二溴代丁酮。
卤化试剂（19）用于对α，β-不饱和酮的α′-卤取代反应中，能 够减少双键加成副反应。 卤化试剂（20）和（21）的特点是亲电活性大，不需要任何催 化剂，反应条件温和，只得到单溴代物，且在反应中不生成 卤素分子和卤化氢，特别适用于对酸、碱敏感的酮。 卤化试剂（22）可在温和条件下对羰基α位及苄位、烯丙位进 行氯代反应
PPh3
(PhO)3P
X2
RX
Ph3PX2
(PhO)2P
ROH
RX
R'OH
Ph3P O
R'X (PhO)2P O R
RX
该类卤化试剂具有活性大，反应条件温和、不易 发生由卤化氢引起的副反应。
Ph3P催化卤化机理
O Ph3P + X2 Ph3PX2 + ROH ROPPh3X + HX RX + PPh3
四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应） 在少量HCl或HBr气体催化下，反应中以生成稳 定的三溴苯酚为动力，促使4位碳一溴键异裂， 生成的溴正离子向α，β-不饱和酮的α'位C-H作亲 电取代；同时，能有效地消除x-，于是可得到收 率良好的α'-溴代-α，β-不饱和酮。
O Br Br
+
O
O Br
一般羰基α-氢原子被卤素取代的反应属于 卤素亲电取代历程。和烯烃亲电加成相似:
酸催化
酸催化机理
C H C H B: X2 C OH
C O B: 慢 (-BH ) C X
H 快 C X C O C OH X
( -HX ) 快
在酸或碱催化的α-卤取代反应中，羰基α 位取代基的影响是不同的。 对于酸催化的反应来说，若α位上具推电 子取代基，则有利于烯醇的稳定化，卤取 代反应比较容易，如环状酮的反应，均主 要得到在烷基较多的α位上卤取代的酮。
X R O P X HX O H P X X
R-OH + PX3
R-X +
五氯化磷和DMF反应亦生成氯代亚氨盐 (111)(Vilsmeier-Haack试剂)是一个弱的亲 电试剂，较适于和富电子的芳环和杂环反 应。
4．醇和有机磷卤化物的反应
三苯膦卤化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X—及亚 磷酸三苯酯卤化物(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX—。
CHO Br
二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
1 烯醇酯的卤化反应 不对称酮的直接卤化常常受到区域选择性不高 的限制。为了克服这个缺点，可先将不对称酮 转化成相应的烯醇或烯胺异构体，然后再进行 卤化反应，则可达到提高区域选择性α-卤代的 目的
OAc NBS O Br
+
Cl
CH3
Cl
Si
CH3
Cl
Si
Cl
3
Si Ar2 CH3
O Si Br2
O Br
烯醇硅醚卤化反应反应机理
X C C OSi X-X C X C O- Si
X C
O C + XSi
OHC
COOEt ClSi
SiO
COOEt Br2
Br OHC
COOEt
CHO
H ClSi C OSi Br2
等摩尔
形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1

碘置换 醇的碘置换反应很快，但生成的碘代烃易被HI 还原，反应中需及时将生成的碘代烃蒸馏移出 反应体系，碘化剂采用碘化钾和95%的磷酸或 多聚磷酸。如:
HO(CH2)6OH
KI/PPA 100~120 ,5h
I(CH2)6I
(83~85%)

溴置换 溴置换反应可加入浓硫酸作催化剂。可将SO2 通入溴水中制成氢溴酸的硫酸溶液，再与醇反 应；也可将浓硫慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液 中进行反应；也可加入添加剂（如LiBr）。
第三节 羰基化合物的卤取代反应
醛、酮的-卤取代反应 烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应 羧酸衍生物的-卤取代
醛、酮的结构
电负性：O＞C 电子云偏向于氧
醛、酮结构的活性位点
羰基α-氢原子的酸性及互变异构
一. 醛、酮的-卤取代反应
1、酮的-卤取代反应 常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-卤代 酰胺、次卤酸等。 常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋 酸等。 催化剂 酸催化常用的催化剂是质子酸或 Lewis酸，碱催化常用NaOH、Ca(OH)2等 无机碱，也可用有机碱 。
醇和氯化亚砜置换反应机理：（如图）
C OH
SOCl2
O C O S Cl
O O
SNi
O
O
O C O S Cl O O S Cl
C
Cl 构 型 保 持
Py HCl
Cl
SN2 无溶剂 -SO2
C
Cl C 构 型 反 转
SN1
C Cl
C Cl
外消旋
反应中若加入有机碱（如吡啶等）作为催化剂， 或醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反 应中生成的氯化氢结合，有利于提高反应速率。 如抗精神病药氯丙嗪中间体（32）等的制备。
3 、与卤代磷反应 三卤化磷和五氯化磷对醇羟基作亲核取代可得 卤代烃，反应如下：
ROH ROH
PX3 PCl5
RX RCl
P(OH)3 POCl3 HCl
三卤化磷和醇进行反应时，首先生成亚磷酸的单和 卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基(P=O)而使 烷氧键发生断裂，卤素负离子对酯分子中亲电性烷 基作亲核取代反应，生成卤化物。
新型卤化试剂与选择性卤取代
α,β不饱和酮
O Br2 Br Br O
副反应
四溴环己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基1，3-二恶烷（20）及其类似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、 三氯氰尿酸（TCC，22）等为新型的、选择性的卤化试剂。
Br Br O Br Br (19) Br O (20) O CH3 Br O (21) N H Br O O CH3 Br O H N O CI O N N N O (22) CI O CI
CH3CH2COCH3
2mol Br2 /HBr 。 <10
CH3CH COCH2Br Br
1，3-二羰基化合物 用CF3SO2Cl作为温和氯化剂，在有机碱存在 下于有机溶剂中和1，3-二羰基化合物反应， 可在活性亚(次)甲基上进行卤取代反应，得到 收率良好的单或多氯代物。同样条件下，用 NCS(NBS)或溴素作卤化剂收率低。
+
OH Br Br
Br
Br
Br
Br
(选 择 性 溴 化 试 剂 )
2．醛的α-卤取代
在酸或碱催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的 氢原子都可以被卤素取代，还会产生羟醛缩合副 反应。为了得到预期的α-卤代醛，常将醛转化成 烯醇酯后与卤素反应。
OAc C4H9 CHO + Ac2O C3H7-CH=CH-OAc Br2 C3H7CHCH OAc Br H+ C3H7-C CHO Br
CH2 COOC 2H5 COOC 2H5 Br CH COOC2H5 COOC2H5 Br2, CCl4
H3C H3C CH COOH
Br2/P P
O C C-Br Br
OH
O C C OC Br
HCl
CF3 COOH
COOH Br
对于α-氟取代，则相对较困难，但若将酯用先强碱(如 NaH等)处理得到烯醇β-碳负离子，然后与N-氟代对甲苯 磺酰仲胺类化合物(104)进行卤代反应，则可高收率地得 到α-氟代酯：
CH2 C OAc H
AcO
H NBS/diox 。 85 ,45min
CH2Br C O H
2 、烯醇硅烷醚卤化反应 因烯醇硅烷醚β-碳原子的亲核性比相应的烯醇 酯为强，故其卤化反应常比烯醇酯容易。另外， 不同烯醇硅烷醚异构体的制备和分离也较简便。
O CH3 Si CH3 CH3 Et3N
CH3 O Si CH3 CH3
(CH3)2NCH2CH2OH SOCl2 r.t. (CH3)2NCH2CH2Cl HCl (32)
在SOCl2和DMF或HMPA(催化剂)合用时，其氯 化剂的实际形式为(111)或(112)。由于它们具有 活性大、反应迅速、选择性好以及能有效地结合 反应中生成的HCl等优点，故特别适宜于某些特 殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好的羧 羟基氯置换试剂。
CH3CH COCH2Br Br
55~58%
碱催化
O Br2/NaOH (CH3)3CCCH3 或 aOBr N O (CH3)3CCCBr3 H2O
(CH3)3CCOOH + HCBr3
碱催化机理
C C H O OH C C O OH 慢 (-H 2O) C C O X X X2 C C
快 X O ( -X )
O CH3 SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h