骨移植材料研究进展_胡志琦

国 际 骨 科 学 杂 志 ２０１２ 年 ５ 月 第 ３３ 卷 第 ３ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ，Ｍａｙ ２５，２０１２，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．３
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骨移植材料研究进展
胡志琦 杨兴海 肖建如
摘要 骨移植手术已成为临床上仅次于输血的最常见组织移植术，各种原因所致骨缺损修复始终
骨移植材料有多种分类方法，通常依据不同材质、来 源及不同获取途径进行分类。本文参考 Ｌａｕｒｅｎｃｉｎ等［１］ 报道的分类标 准 并 结 合 临 床 实 际，将 骨 移 植 材 料 分 为 天 然骨移植物 及 替 代 物、生 长 因 子、细 胞、生 物 陶 瓷 和 高 分 子聚合物等５类，就其基本特性及发展现状作一回顾，并 展望未来研究方向。 １ 天然骨移植物及替代物
关键词 骨缺损；骨移植；生物材料；植骨材料；生物工程 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７０８３．２０１２．０３．０１３
修复因创伤、感染、肿瘤等原因造成的骨缺损是骨科 领域的一个重要课 题。 除 了 复 位 和 内、外 固 定 器 材 固 定 外，骨移植也是极为 重 要 的 治 疗 手 段。 骨 移 植 材 料 通 常 包含一个或多个功能成分，如骨传导基质，为新骨生长提 供支架；骨诱 导 蛋 白，诱 导 干 细 胞 分 化 为 成 骨 细 胞；成 骨 细胞，在适当环境下 生 成 新 的 骨 组 织。 自 体 骨 仍 是 骨 移 植的金标 准，但 其 取 骨 量 有 限 且 可 能 引 发 相 关 并 发 症。 这些限制催生并促进了骨移植替代材料的研究。
作者单位：２００００３， 上海长征医院骨肿瘤科
（ＦＤＡ）要求监测供体人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２） 和丙型肝炎病 毒 抗 体，美 国 组 织 库 协 会 要 求 另 加 检 测 人
类 Ｔ 淋 巴 细 胞 白 血 病 病 毒 （ＨＴＬＶ－Ⅰ、ＨＴＬＶ－Ⅱ）等 抗 体［８］。异 体 骨 多 被 制 备 为 新 鲜 冷 冻 骨 及 冻 干 骨。Ｘｕ 等［９］报道显示，７～１０ ｍｍ 直径颗粒状新鲜冷冻异体骨移 植物用于治疗美国骨科医师学会（ＡＡＯＳ）Ⅱ型和Ⅲ型髋臼 缺损的 疗 效 满 意。Ｒｉｇｇｅｎｂａｃｈ 等［１０］报 道 对 １９ 例 锁 骨 骨 折骨不愈合患者采用切开复位内固定结合异体骨移植治
羟基磷灰石的分子式为 Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２，几乎不 溶于水，需要数年时间才能被吸收。可通过３种途径，即 化学合成、动物骨烧 结 及 珊 瑚 热 液 转 化 途 径 获 得。 这 种 骨移植替代材 料 的 抗 压 强 度 好，但 抗 剪 切 及 扭 曲 能 力 较 弱。由于与骨中矿物 质 成 分 相 似，植 入 后 与 骨 组 织 直 接 连接，无纤维组织界面，故有良好的组织相容性和骨传导 性［２６，２７］。羟基磷灰石已被确定为骨诱导性生长因子和成 骨细胞的极好载体。Ｗａｎｇ等［２８］报道将蚕丝蛋白－羟基磷 灰石－骨髓基质细胞复合物植入兔桡骨节段性骨缺损中， ４、８、１２周后分 别 处 死 实 验 兔 并 行 目 视、影 像 学 及 组 织 学 检查，结果显示实验组成骨效果明显优于蚕丝蛋白－羟基 磷灰石复合物组及空白对照组。
４ 生物陶瓷 绝大多数生物陶瓷类骨移植替代材料有着硬而脆的
多孔结构，其骨传导能力及降解速度在很大程度上与这 种多孔结构相关。生 物 陶 瓷 具 备 骨 传 导 能 力，容 易 生 产 保存，没有传 播 疾 病 的 风 险，且 可 制 备 为 各 种 形 状，在 临 床上有着广泛的使 用。 但 也 存 在 诸 多 缺 陷，如 诱 发 免 疫 反应与皮肤黏膜损害，生物力学性能不足，不具备骨诱导 及成骨能力等［２３－２５］。
干细胞是具有 多 向 分 化 能 力 的 细 胞，主 要 来 源 于 成 体或胚胎。成体干细胞包括造血干细胞、间充质干细胞、 神经干细胞、皮肤干细胞等。骨移植物最好的选择，一是 造血干细胞，二 是 能 分 化 为 骨 和 软 骨 等 组 织 的 间 充 质 干 细胞。尽管存在伦理上的争议，在干细胞界定、分离和增 殖上仍有挑战，但 干 细 胞 在 组 织 再 生 方 面 的 临 床 价 值 毋 庸置疑。Ａｒｉｎｚｅｈ等［１９］研 究 以 多 孔 陶 瓷 为 载 体 将 新 鲜 骨 髓或培养的间 充 质 干 细 胞 种 植 在 犬 节 段 性 骨 缺 损 处，显 示出良好的 成 骨 能 力。Ｋｏｇａ等［２０］研 究 将 培 养 的 间 充 质 干细胞种植在成年兔股骨内侧髁大面积骨软骨缺损处， 发现间充质干细胞产生的软骨细胞重新覆盖了关节面。
是骨科医师面对的难题。自体骨具备促进新骨形成需要的所有特性，临床应用最为广泛，但其使用受诸 多条件限制。骨移植替代材料种类繁多，在骨传导性、骨诱导性和成骨能力上各有所长，但目前尚无一种 骨移植替代材料具备所有特性并完全替代自体骨。该文依据材料来源和主要原料将骨移植材料分为５ 类，就其基本特性、应用情况及近期研究进展作一综述，并对骨移植材料未来可能的发展方向进行展望。
剂。ＤＢＭ 能促进血管再生，并诱导宿主干细胞分化为成 骨细胞，推测其 生 物 活 性 与 脱 矿 物 处 理 后 残 存 的 基 质 蛋
白及生长因子有关。ＤＢＭ 的骨诱导能力受到储存、加工 和灭 菌 方 法 的 影 响，在 不 同 供 者 之 间 也 存 在 差 异。 Ｚｈｕｋａｕｓｋａｓ等［１３］研究对比 ＤＢＭ 与羟基磷灰石在植入１４ 例兔胫骨近端干骺区骨缺损部位后的表现，１２周后 Ｘ 线 片显示１０例植入 ＤＢＭ 的骨缺损部位达到骨性愈合，而 羟基磷灰石植入达到骨性愈合仅１例。
骨胶原可以促进钙沉积、血管内向性生长及生长因 子聚集，促进 骨 愈 合，是 良 好 的 细 胞 支 架，也 常 作 为 黏 合
剂与具备骨传导能力的载体如羟基磷灰石或磷酸三钙等 合用，发挥 各 组 分 的 优 势。Ｓｔｏｎｅ等［１４］报 道 将 骨 胶 原－软 骨细胞复合移植物植入９例半月板撕裂或缺损患者膝关 节中，术后３～６ 个 月 经 关 节 镜 检 证 明 胶 原 支 架 被 吸 收， 替代以新形成的软骨组织，３６个月后９例患者症状减轻， 未发现免疫反应；ＭＲＩ检查证实，形成的半月板中存在进 行性软骨成熟信号。王浩等［１５］报道将鼠间充质干细胞种
疗，平均随访１５个月后１６例患者达到临床治愈，提示异 体骨移植对此类病例是可信赖的选择。
去矿物质骨基质（ＤＢＭ）由异体骨经不同的脱矿物工 序处理后获得，不仅能填充骨缺损，也有潜在的骨传导及 骨诱导作用［１１，１２］。可制备为粉剂、膏剂或者油剂等，以适 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ不同受植部 位 的 需 要，也 可 用 作 自 体 骨 移 植 时 的 扩 增
磷酸三钙的分子式为 Ｃａ３（ＰＯ４）２，可溶性及降解吸收 速度均较羟基 磷 灰 石 高，其 小 颗 粒 和 海 绵 样 多 孔 结 构 有 助于快速血管化作用以及成骨细胞和营养物质的运输， 被认为能提高骨传导能力并加快吸收和重建过程［２９］。磷 酸三钙有低温相（α－ＴＣＰ）和高温相（β－ＴＣＰ）两种结构，其 中α－ＴＣＰ抗压强度较β－ＴＣＰ 高，降解速率快，但生物活 性不如β－ＴＣＰ。β－ＴＣＰ作为骨填充物单独或与自体骨混 合植入 血 供 丰 富 的 受 殖 区，可 获 得 良 好 的 成 骨 效 果。 Ｄａｉ等［３０］前瞻性随机对照研究局部椎板减压时所咬除的 骨－β－ＴＣＰ多孔生物陶瓷复合物与自体髂骨在腰椎后外侧 融合术中的作用，结果显示两组在影像学、临床症状及生 活质量方面的差异无统计学意义，这与以往动物实验研 究结果类似。
但临床背景下干细胞定殖于所需部位及定向分化的具体
机制，仍需更深一步研究。
基因治疗即通过基因转移或基因转染等手段将遗传
物质转运进细 胞，再 利 用 该 细 胞 合 成 这 个 基 因 编 码 的 蛋 白而发挥治疗作用。基因治疗是一种短期和局部治疗， 治疗中可直接 将 治 疗 基 因 及 载 体 投 放 到 目 标 部 位，或 将 患者的特定细 胞 采 集 增 殖 后 进 行 转 基 因 处 理，再 植 入 患 者体内。通常情况下，直接注射方法在技术上要求较低， 而体外转基因操作可更好地控制实验条件，安全性更高。 Ｔｏｍｉｔａ 等［２１］报道首次成功地通过大鼠膝关节内注入含 ＳＶＴ 基因的日本凝血病毒（ＨＶＪ，仙台病毒）脂质体混悬 液，将基因转运至关节软骨内。Ｒｕｂｅｒｙ［２２］研究发现，将鼠骨 髓源性细胞进行转基因处理，使其能表达 ＢＭＰ－２、血管内皮 生长因子等，再以异体骨为载体植入鼠骨缺损部位，结果骨 缺损处修复较单纯异体骨植入更快、更彻底、更牢固。
异体骨是欧洲 最 常 用 的 骨 移 植 替 代 材 料 之 一，因 为 欧洲有运 作 良 好 的 骨 组 织 库 及 较 为 明 晰 完 善 的 法 律 体 制。异体骨通常由尸体或关节置换术中取出的新鲜骨制 备而来。异体骨移植 物 可 提 供 骨 传 导 支 架，并 保 留 大 部 分骨诱导蛋白成分，兼具骨传导及骨诱导能力，但免疫排 异反应可使 移 植 骨 中 供 体 来 源 的 细 胞 被 杀 死，故 缺 乏 成 骨能力［７］。异体骨移植物应用的安全性一直受到关注，疾 病传播 仍 是 最 大 风 险 之 一。因 此，美 国 食 品 药 品 管 理 局
自体骨仍是其他骨移植物参照比较的金标准。自体 骨通常取自髂骨，有时也会取于股骨远端或胫骨近端，主 要优点在于兼具骨传导性、骨诱导性和成骨作用［２］；缺点 包括取骨区并发症（取骨区疼痛及其他潜在的切口感染、 血肿、骨折等）［３］、取骨量有限、出血量增加及手术时间延 长等［４］。自体松质骨较皮质骨移植物拥有更好的成骨能 力，能与周围 组 织 快 速 整 合，这 归 功 于 其 多 孔 结 构，利 于 营养物质 播 散 及 微 血 管 吻 合 重 建［５，６］。 自 体 皮 质 骨 移 植 物在植骨早期 能 提 供 良 好 的 力 学 支 撑，基 本 无 骨 诱 导 及 骨传导能力，但 其 上 存 活 的 成 骨 细 胞 能 提 供 一 定 的 成 骨 能力。
植在骨胶原－羟基磷灰石－硫酸软骨素复合材料上，并在体 外培养增殖，再将该复合物植入大鼠肌肉内，结果显示该