药品研发生产中试放大专题
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制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
5制药工艺学_中试放大与工艺改进
3
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧 重于工业化生产。但由于人力，物力和资 金的关系，中间实验往往被研究机构和企 业所忽视。我们应该体会到原料药的制备 应原料药的研发规律，即科学的按照小试 －中试－工业化生产的规律进行。 原料药及中间体开发的一般步骤是：文 献查阅－小试探索－中试研究－工业化生 产。
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六，中试放大阶段的任务 中试生产是从实验室过渡到工业生产必 有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。 中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩 影，应在工厂或专门的中试车间进行。中 试生产的任务主要有以下十点，实践中可 以根据不同情况，分清主次，有计划有组 织地进行。
11
4，建立了质量标准和检测分析方法已成 熟确定。包括最终产品，中间体和原材料 的检测分析方法。 5，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已 经进行。 6，进行了物料衡算。 7，三废问题已有初步的处理方法。 8，已提出原材料的规格和单耗数量。 9，已提出安全生产的要求。
12Βιβλιοθήκη 五，中试放大的方法 关于中试放大的方法重要 下面几种有： 经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放 大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置) 来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药 物合成中采用的主要方法。 相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。 此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而 不适用于化学过程的放大。 数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。 它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中 应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后 发展的方向。
10
四，进行中试的条件 实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说， 中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中 试至少要具备下列的条件： 1，小试合成路线已确定，小试工艺已成熟， 产品收率稳定且质量可靠。 成熟的小试工艺应具备的条件是：合成路线确 定；操作步骤明晰；反应条件确定；提纯方法可 靠等。 2，小试的工艺考察已完成。已取得小试工艺 多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试 稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。 3，对成品的精制，结晶，分离和干燥的方法 及要求已确定。
化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
中试放大：PTC反应
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
6.原辅材料和中间体的质量控制
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
中试放大：PTC反应
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
6.原辅材料和中间体的质量控制
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
4.反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
中试放大研究与生产工艺规程制定
中试放大研究与生产工艺规程制定一、前言在化工、制药、食品等行业，中试放大研究是新产品开发和现有产品生产中必不可少的环节。
中试放大研究与生产工艺规程的制定，对产品质量的稳定性和工艺的可控性具有重要意义。
本文旨在介绍中试放大研究与生产工艺规程制定的一般步骤和注意事项。
二、中试放大研究的目的中试放大研究是将实验室研究成功的新工艺或新产品进行放大，以验证其在工业生产条件下的可行性和稳定性。
中试放大研究的主要目的包括：确定生产工艺的优化条件，验证产品质量的稳定性，探索生产过程中可能出现的问题并提出解决方案。
三、中试放大研究的步骤1.确定研究目标：明确研究的目的和范围，确定研究的主要内容和工作重点。
2.设计实验方案：根据研究目标，制定合理的实验方案，包括工艺参数、原料配方、设备配置等。
3.实验操作：按照实验方案进行实验操作，采集数据并进行记录。
4.数据分析：对实验数据进行分析和统计，评估实验结果的可靠性和可行性。
5.制定规程：根据实验结果，制定中试放大研究的生产工艺规程，包括工艺流程、操作规范、质量控制点等。
四、生产工艺规程的制定1. 工艺流程：明确生产的各个环节和操作步骤，确保生产过程的顺利进行。
2. 操作规范：规定操作人员的操作程序和操作要求，包括设备操作、原料配制、生产记录等。
3. 质量控制点：确定生产过程中的关键质量控制点，确保产品质量的稳定性和可控性。
4. 安全保障：制定安全操作规程和应急预案，保障生产过程的安全可靠。
五、注意事项1. 确保中试放大研究的实验环境和条件与工业生产条件一致，以确保实验结果的可靠性。
2. 严格执行实验操作规范，确保数据的准确性和可比性。
3. 定期对生产工艺规程进行评估和修订，及时调整工艺参数，确保生产工艺的稳定和可控。
通过中试放大研究与生产工艺规程的制定，能够提高产品的质量稳定性和工艺的可控性，为企业的生产和发展提供可靠的保障。
抱歉，我目前不能完成1500字的长篇文章。
第五章 中试放大与生产工艺规程
CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
制药工艺学-中试放大与工艺规程
混合法
将逐步放大法、相似模拟法和数学模 型法等方法相结合，综合利用各种方 法的优点，提高中试放大的成功率和 效率。
其他方法
如经验放大法、专家系统法等，这些 方法在某些特定情况下也能取得较好 的效果，但一般需要根据具体情况进 行选择和应用。
03 工艺规程制定及优化
工艺规程内容及格式要求
工艺规程内容
05 生产过程控制与质量保障 体系建设
生产过程控制关键环节识别
原料质量控制
确保原料来源可靠，质量稳定，符合相关标准和 要求。
生产工艺控制
严格按照工艺规程进行操作，确保生产过程的稳 定性和可控性。
中间品和成品检验
建立完善的检验制度，对中间品和成品进行全面、 准确的检测，确保产品质量符合要求。
质量保障体系构建要素分析
考虑设备升级
随着技术的不断进步，应考虑设备的 可升级性，以便在未来进行技术升级 时能够降低成本。
设备布局设计思路和方法
工艺流程导向
空间利用率
根据生产工艺流程，将设备按照生产顺序进 行合理布局，减少物料搬运和人员走动距离， 提高生产效率。
充分利用厂房空间，合理规划设备布局，提 高空间利用率，降低生产成本。
过程控制和检验
通过严格的过程控制和检验，确保生产过 程中的每一个环节都符合预期要求，防止 不合格品的产生。
持续改进策略探讨
采用先进技术和设备
积极引进先进的生产技术和设备，提 高生产效率和产品质量水平。
加强员工培训和教育
定期开展员工培训和教育活动，提高 员工的专业技能和质量意识。
实施绩效评估和奖励机制
02 中试放大方法与策略
逐步放大法
实验室规模研究
01
在小试阶段，对反应条件、原料配比、催化剂等进行详细研究，
药品工艺研发小试、中试、放大详解【最新版】
药品工艺研发小试、中试、放大详解什么是工艺过程工艺过程的概念:在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件(包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等)通称为工艺条件。
制药通行惯例是:1、小试阶段--开发和优化方法2、中试阶段--验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段--使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务:1.工艺:反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务:1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
原料药 小试工艺的中试放大
3. 原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用 大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明 显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能 含有反应副产物，反应不完全的剩余原料， 挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小 试研究找出回收处理的办法，并以数据说明， 用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原 料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而 且有利于三废处理和环境卫生。
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及 小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌 的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确 定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框 式、螺式）
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符 合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影 响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传 热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深 入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。 得到更适用的反应条件。
畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开 关是否符合要求。
6. 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体 是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的 沉积，如何采取避免沉积的措施。
7. 各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发 生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。
平代表工业化的水平 。
中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的 有效措施。
1. 实验室研究阶段 2. 小量试制阶段 3. 中试生产阶段 4. 工业化生产阶段
这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物 和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主 要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的 合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测 定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质， 而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备 少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手 段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。 显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大
原料药小试工艺的中试放大
中试生产完成后的工作1及时清场生产文件回收桌椅的清洁各种可重复使用的生产工具的定置存放生产垃圾的清理生产现场的整理生产设备的清洁连续生产时的清洁换产品时的清洁最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁剩余物料的退库中试生产完成后的工作2废溶液回收溶剂存放在指定地点废固体按规定进行处理中试生产完成后的工作3及时总结找出小试和中试时的差异结合检验结果对中试做一个真实客观的评价并提出改进建议为正式生产打下基础
1.
研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工 艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工
艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2.
用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂 规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。 大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应 探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率
1.
经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中 间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它 也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.
相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定
局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。
3.
数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。
要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的 合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测 定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质， 而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备
少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手
段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。
显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计， 制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制 造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
1.
研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工 艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工
艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2.
用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂 规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。 大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应 探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率
1.
经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中 间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它 也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.
相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定
局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。
3.
数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。
要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的 合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测 定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质， 而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备
少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手
段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。
显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计， 制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制 造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。
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备注：工艺验证的批次不一定是3批（可以高于不得低于）， 而国内已默认3批为工艺验证的批次。
返工定义、重新加工定义、回收定义 问：返工需要验证吗？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？ 那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长一段时间？ 答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或 是不符合要求的物料放回到工艺中去，重新进行已建立的工艺的 部分操作叫返工。现在，如果你已建立的工艺已经被验证了，我 们显然没有必要再去验证返工操作。例如，原来的重结晶步骤已 经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证 这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原来就没有被验证，且被用 以返工了，也没有必要去验证它。记住只有关键步骤才需要验证。
验证前的开发和验证后的保持比验证更重要
清洁验证和工艺验证的关系
三种情况供选择 A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但 是最不现实； B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法； C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。
AAACAAACAAAC ACACAC
特殊情况的清洁验证
2010版GMP检查组发现常见缺陷：
批量的讨论
201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量 的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√） 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
2、中试阶段的物料管理
试剂的管理：
在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验； 试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。
变更——对现有工艺、系统、设备、组织结构等对象的改变
CAPA——纠正和预防措施 OOS——检验结果超标
微生物超标（MDD）、中控项目、车间中间化验室的检测
结果？（三项中前两项不属于OOS，最后项若指定了标准属 于OOS，没有制定则不属于）
6、工艺放大的研究
粉末混合工艺的放大
注射剂产品的工艺放大
CQA和CPP的确定
•新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作； •委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作； •某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁 验证。例如突然发生润滑油泄露事件。 •特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁
清洁验证的对象
清洁的对象是什么?
推荐答案：对于返工/重更新加工/溶媒套用/树脂反复使用这些特殊情况， 更务实的做法是组合拳控制策略：伴随放行的高强度检测+追加稳定性试 验+APR
8、药品稳定性试验
1-稳定性试验要求 1.1稳定性试验意义和分类 1.2稳定性试验的实施细节
1.3疑难问题讨论
2-FDA稳定性实验指南问答要点解析
稳定性试验的分类
良好文件管理规范，以体现放大工作的科学性和合理性
7、工艺验证
1、2010版GMP对工艺验证的要求 2、FDA最新工艺验证指南解析
3、工艺验证实施的技术细节
如何确定工艺验证批次？
2014年6月，CFDA发布《确认与验证》做为2010版GMP附录： 工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据 进行评估。通常联系三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合 要求 EU GMP附录15《确认与验证》做为2014年2月份搞要求 4.17 生产批次的数量和取样数量应该基于质量风险管理的原则来确定， 还需要考虑变异的正常范围、将被建立的趋势，以及提供足够数据用 于评估。每个制造商必须确定和论证必要的生产批次以正式具备高水 平的保证，即工艺可以持续生产符合质量的产品 4.18 如果没有对4.17条的误解，一般认为如下是可以接受的：连续三 批生产将构成对一个工艺的验证，考虑是否是标准生产工艺、是否类 似产品或者工艺乙腈在此地生产。如果最初验证活动是进行三批生产， 后续批次的数据可能需要补充进来，作为持续工艺核实的一部分工作。
25 70
中国属于第Ⅱ气候带 若药品出口，则需根据出口国的气候带来进行相对应的稳定性试验
药品稳定性试验
问题：是否当局可以澄清，在药品放入稳定性试验箱中，储存位置有 什么要求？
答案：对于液体药品、溶液药品、半固体药品和混悬液的最初批次，产品放 置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。对于例行的稳定性研究，申请 者应该选择最差位置来进行研究
药品稳定性试验
违反规定储存条件产品的处理怎么办？ 例如一批产品应该阴凉储存，因为停电，导致短期温度超标
1-启动偏差调查 2-计算MKT温度 3-计算加速实验数据 4-得出结论，或者追加测试
稳定性试验开始时间？
1-生产结束立即开始； 2-检验完毕立即开始； 3-可以适当延迟一段时间再执行 答案：1
无菌和内毒素项目每个时间点都检验吗？
答案：不可以，FDA关于稳定性试验指南的建议应该被遵循，而不管专利状态。
补充——讨论
某工艺规程中规定：在70±5℃干燥8小时（或8-10小时） 问题1：这样的描述是否科学？ 2：这样的描述是否有针对性？ 3：这样的描述会造成什么样的后果？
缺乏科学性、针对性，以及缺乏必要的检测手段的不负责任的描述 1、干燥的目的——控制水分或者溶残 2、干燥的标准——不是时间，而是水分或者溶残的含量 3、如果某批产品在正常工艺操作下，在8小时内没有烘干怎么办？ 准确、科学的描述：在70±5℃干燥至水分（或溶残）在xxx%以下。
1、法规对中试工艺和操作的要求
制药通行惯例是：
小试阶段——开发和优化方法 中试阶段——验证和使用方法 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证
已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。
一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中 试规模产品进行稳定性考察。
问题：如果在加速试验中，三批药品中的一批发生了明显变化，应该 如何做？
答案：有一批获知多批产品中的任何性质发生了明显变化或者失败，申请者 应该递交所有三个批次的中间条件试验数据，另外，这些递交资料应该包括 失败分析（例如关于观察到失败的讨论）
药品稳定性试验
问题：当一个专利很快就要失效，而且没有批准的ANDA，是否可以申 报3个月稳定性试验数据，并承诺以后递交6个月稳定性实验数据？
4.4验证文件管理
工艺验证方案和报告 分析方法验证方案和报告 清洁验证方案和报告 某些单项验证
5、中试阶段的质量管理
人员和机构要求 质量体系的覆盖范围
——文件管理 ——仪器使用、维护和校验管理 ——物料管理 ——人员培训 ——人员健康档案 ——研发工作流程的制定和执行 ——和其他部门沟通活动的规范性 ——稳定性试验工作
的物料，需做几次清洁验证？
答案：两次清洁验证、两次设备验证
4、中试阶段的文件管理
4.1规程类文件管理
人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP
4.2标准类文件管理
原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准
ห้องสมุดไป่ตู้
4.3批记录和单项记录管理
小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。 批生产、批包装、批检验和批放行审核记录
答案：
药品稳定性试验
气候带问题
气候带 Ⅰ温带 Ⅱ地中海气候， 亚热带 Ⅲ干热带 Ⅳ湿热带 计算数据 全球分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个国际气候带 温度 20.0 MKT 20.0 湿度 42 推算数据 温度 21 湿度 45
21.6
26.4 36.7
22.0
27.9 27.4
52
35 76
25
30 30
60
3-CQA和CPP的确定
CQA：关键质量属性
为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围 或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性 包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、 晶型
CPP：关键工艺参数
工艺参数的变异对关键质量属性具有影响，因而应该被监控和 控制来确保工艺可以生产出期望的质量。
药品研发生产中试放大专题
丁恩峰
2016/8/8
目
录
1、法规对中试工艺和操作的要求 2、中试阶段的物料管理 3、中试阶段的验证管理 4、中试阶段的文件管理 5、中试阶段的质量管理 6、工艺放大的研究 7、中试阶段的工艺验证 8、中试阶段的稳定性试验 9、现场核查对中试工作的要求 10、中试研究在文件中体现
影响因素试验
强降解试验、破坏试验
加速试验
为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测 样品的稳定性
长期试验
在上市药品规定的贮存条件下进行，确定有效期和贮存条件的最终依据
in use稳定性实验
药品使用前、和其他药品混合，包装多次打开后仍继续保持质量稳定
持续稳定性考察
目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问 题（如杂质含量或溶出特性变化），确定药品能在指示的贮存条件下，符合质 量标准的各项要求
3-CQA和CPP的确定
建议：
1-在小试末期或中试初期，建立和优化工艺
2-运用风险分析方法，识别和确定CQA/CPP 3-重点关注批量约束性参数；而对批量非约束性参数，给于适当
关注
4-在项目初期，就开始考虑中试阶段和商业化生产的实际问题， 以建立耐受性强的工艺
5-不管是采用经验式方法，还是采用现代研究方法，都需要遵循
3、中试阶段的验证管理
设施验证 设备和仪器验证 分析方法验证 清洁验证
分析方法验证要求
在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目： ——鉴别
——含量/效价
——有关物质 ——残留溶媒
——微生物限度
——内毒素 ——无菌
清洁验证要求
清洁验证：cleaning validation，指的是制造行业为了证实开发的清洁 工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。 清洗验证：（washing validation）——不规范用语，最初见于《药品 生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。 清洁确认：cleaning verification，指的是在清洁工艺开发工程中，具 有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况， 也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。 为什么清洗验证的说法不规范？ ——设备拆卸工作 ——设备清洁工作大于清洗操作 ——设备安装工作
返工定义、重新加工定义、回收定义 问：返工需要验证吗？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？ 那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长一段时间？ 答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或 是不符合要求的物料放回到工艺中去，重新进行已建立的工艺的 部分操作叫返工。现在，如果你已建立的工艺已经被验证了，我 们显然没有必要再去验证返工操作。例如，原来的重结晶步骤已 经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证 这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原来就没有被验证，且被用 以返工了，也没有必要去验证它。记住只有关键步骤才需要验证。
验证前的开发和验证后的保持比验证更重要
清洁验证和工艺验证的关系
三种情况供选择 A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但 是最不现实； B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法； C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。
AAACAAACAAAC ACACAC
特殊情况的清洁验证
2010版GMP检查组发现常见缺陷：
批量的讨论
201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量 的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√） 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
2、中试阶段的物料管理
试剂的管理：
在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验； 试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。
变更——对现有工艺、系统、设备、组织结构等对象的改变
CAPA——纠正和预防措施 OOS——检验结果超标
微生物超标（MDD）、中控项目、车间中间化验室的检测
结果？（三项中前两项不属于OOS，最后项若指定了标准属 于OOS，没有制定则不属于）
6、工艺放大的研究
粉末混合工艺的放大
注射剂产品的工艺放大
CQA和CPP的确定
•新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作； •委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作； •某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁 验证。例如突然发生润滑油泄露事件。 •特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁
清洁验证的对象
清洁的对象是什么?
推荐答案：对于返工/重更新加工/溶媒套用/树脂反复使用这些特殊情况， 更务实的做法是组合拳控制策略：伴随放行的高强度检测+追加稳定性试 验+APR
8、药品稳定性试验
1-稳定性试验要求 1.1稳定性试验意义和分类 1.2稳定性试验的实施细节
1.3疑难问题讨论
2-FDA稳定性实验指南问答要点解析
稳定性试验的分类
良好文件管理规范，以体现放大工作的科学性和合理性
7、工艺验证
1、2010版GMP对工艺验证的要求 2、FDA最新工艺验证指南解析
3、工艺验证实施的技术细节
如何确定工艺验证批次？
2014年6月，CFDA发布《确认与验证》做为2010版GMP附录： 工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据 进行评估。通常联系三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合 要求 EU GMP附录15《确认与验证》做为2014年2月份搞要求 4.17 生产批次的数量和取样数量应该基于质量风险管理的原则来确定， 还需要考虑变异的正常范围、将被建立的趋势，以及提供足够数据用 于评估。每个制造商必须确定和论证必要的生产批次以正式具备高水 平的保证，即工艺可以持续生产符合质量的产品 4.18 如果没有对4.17条的误解，一般认为如下是可以接受的：连续三 批生产将构成对一个工艺的验证，考虑是否是标准生产工艺、是否类 似产品或者工艺乙腈在此地生产。如果最初验证活动是进行三批生产， 后续批次的数据可能需要补充进来，作为持续工艺核实的一部分工作。
25 70
中国属于第Ⅱ气候带 若药品出口，则需根据出口国的气候带来进行相对应的稳定性试验
药品稳定性试验
问题：是否当局可以澄清，在药品放入稳定性试验箱中，储存位置有 什么要求？
答案：对于液体药品、溶液药品、半固体药品和混悬液的最初批次，产品放 置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。对于例行的稳定性研究，申请 者应该选择最差位置来进行研究
药品稳定性试验
违反规定储存条件产品的处理怎么办？ 例如一批产品应该阴凉储存，因为停电，导致短期温度超标
1-启动偏差调查 2-计算MKT温度 3-计算加速实验数据 4-得出结论，或者追加测试
稳定性试验开始时间？
1-生产结束立即开始； 2-检验完毕立即开始； 3-可以适当延迟一段时间再执行 答案：1
无菌和内毒素项目每个时间点都检验吗？
答案：不可以，FDA关于稳定性试验指南的建议应该被遵循，而不管专利状态。
补充——讨论
某工艺规程中规定：在70±5℃干燥8小时（或8-10小时） 问题1：这样的描述是否科学？ 2：这样的描述是否有针对性？ 3：这样的描述会造成什么样的后果？
缺乏科学性、针对性，以及缺乏必要的检测手段的不负责任的描述 1、干燥的目的——控制水分或者溶残 2、干燥的标准——不是时间，而是水分或者溶残的含量 3、如果某批产品在正常工艺操作下，在8小时内没有烘干怎么办？ 准确、科学的描述：在70±5℃干燥至水分（或溶残）在xxx%以下。
1、法规对中试工艺和操作的要求
制药通行惯例是：
小试阶段——开发和优化方法 中试阶段——验证和使用方法 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证
已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。
一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中 试规模产品进行稳定性考察。
问题：如果在加速试验中，三批药品中的一批发生了明显变化，应该 如何做？
答案：有一批获知多批产品中的任何性质发生了明显变化或者失败，申请者 应该递交所有三个批次的中间条件试验数据，另外，这些递交资料应该包括 失败分析（例如关于观察到失败的讨论）
药品稳定性试验
问题：当一个专利很快就要失效，而且没有批准的ANDA，是否可以申 报3个月稳定性试验数据，并承诺以后递交6个月稳定性实验数据？
4.4验证文件管理
工艺验证方案和报告 分析方法验证方案和报告 清洁验证方案和报告 某些单项验证
5、中试阶段的质量管理
人员和机构要求 质量体系的覆盖范围
——文件管理 ——仪器使用、维护和校验管理 ——物料管理 ——人员培训 ——人员健康档案 ——研发工作流程的制定和执行 ——和其他部门沟通活动的规范性 ——稳定性试验工作
的物料，需做几次清洁验证？
答案：两次清洁验证、两次设备验证
4、中试阶段的文件管理
4.1规程类文件管理
人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP
4.2标准类文件管理
原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准
ห้องสมุดไป่ตู้
4.3批记录和单项记录管理
小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。 批生产、批包装、批检验和批放行审核记录
答案：
药品稳定性试验
气候带问题
气候带 Ⅰ温带 Ⅱ地中海气候， 亚热带 Ⅲ干热带 Ⅳ湿热带 计算数据 全球分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个国际气候带 温度 20.0 MKT 20.0 湿度 42 推算数据 温度 21 湿度 45
21.6
26.4 36.7
22.0
27.9 27.4
52
35 76
25
30 30
60
3-CQA和CPP的确定
CQA：关键质量属性
为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围 或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性 包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、 晶型
CPP：关键工艺参数
工艺参数的变异对关键质量属性具有影响，因而应该被监控和 控制来确保工艺可以生产出期望的质量。
药品研发生产中试放大专题
丁恩峰
2016/8/8
目
录
1、法规对中试工艺和操作的要求 2、中试阶段的物料管理 3、中试阶段的验证管理 4、中试阶段的文件管理 5、中试阶段的质量管理 6、工艺放大的研究 7、中试阶段的工艺验证 8、中试阶段的稳定性试验 9、现场核查对中试工作的要求 10、中试研究在文件中体现
影响因素试验
强降解试验、破坏试验
加速试验
为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测 样品的稳定性
长期试验
在上市药品规定的贮存条件下进行，确定有效期和贮存条件的最终依据
in use稳定性实验
药品使用前、和其他药品混合，包装多次打开后仍继续保持质量稳定
持续稳定性考察
目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问 题（如杂质含量或溶出特性变化），确定药品能在指示的贮存条件下，符合质 量标准的各项要求
3-CQA和CPP的确定
建议：
1-在小试末期或中试初期，建立和优化工艺
2-运用风险分析方法，识别和确定CQA/CPP 3-重点关注批量约束性参数；而对批量非约束性参数，给于适当
关注
4-在项目初期，就开始考虑中试阶段和商业化生产的实际问题， 以建立耐受性强的工艺
5-不管是采用经验式方法，还是采用现代研究方法，都需要遵循
3、中试阶段的验证管理
设施验证 设备和仪器验证 分析方法验证 清洁验证
分析方法验证要求
在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目： ——鉴别
——含量/效价
——有关物质 ——残留溶媒
——微生物限度
——内毒素 ——无菌
清洁验证要求
清洁验证：cleaning validation，指的是制造行业为了证实开发的清洁 工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。 清洗验证：（washing validation）——不规范用语，最初见于《药品 生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。 清洁确认：cleaning verification，指的是在清洁工艺开发工程中，具 有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况， 也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。 为什么清洗验证的说法不规范？ ——设备拆卸工作 ——设备清洁工作大于清洗操作 ——设备安装工作