化学毒物的生物转化
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毒理03化学毒物的生物转化
C.提高多数外源化学物的极性
D.降低多数外源化学物的极性
E.提高多数外源化学物的水溶性
[答疑编号111030103：针对该题提问]
『正确答案』D
A2型题
1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物排出的主要排泄途径是（ ）
A.与未吸收的食物混合
除甲基化、乙酰化外 ，反应的结果是极性增高、水溶性增强。较易由体内排出。故Ⅱ相反应具有双重的毒理学意义。
1.葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是 β-葡萄糖醛酸苷。
1.竞争性抑制：参与生物转化的酶系一般不具有高度底物专一性，两种不同的外源化学物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性与含量。
2.非竞争性抑制：
（1）抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合
（2）破坏酶
（3）减少酶的合成
（4）变构作用
3.水解反应 脂类、酰胺类和磷酸酯类化合物在体内可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。
环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯[并]芘被环氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氢二醇后，可进一步被氧化为强致癌物苯并[a]芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。
4.乙酰结合 乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。
D.降低多数外源化学物的极性
E.提高多数外源化学物的水溶性
[答疑编号111030103：针对该题提问]
『正确答案』D
A2型题
1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物排出的主要排泄途径是（ ）
A.与未吸收的食物混合
除甲基化、乙酰化外 ，反应的结果是极性增高、水溶性增强。较易由体内排出。故Ⅱ相反应具有双重的毒理学意义。
1.葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是 β-葡萄糖醛酸苷。
1.竞争性抑制：参与生物转化的酶系一般不具有高度底物专一性，两种不同的外源化学物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性与含量。
2.非竞争性抑制：
（1）抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合
（2）破坏酶
（3）减少酶的合成
（4）变构作用
3.水解反应 脂类、酰胺类和磷酸酯类化合物在体内可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。
环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯[并]芘被环氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氢二醇后，可进一步被氧化为强致癌物苯并[a]芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。
4.乙酰结合 乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
【食品毒理学】第4章_化学毒物的生物转化
P-450组成
• 三部分组成： • 血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5） • 黄素蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和
NADPH-细胞色素b5还原酶) • 磷脂类
P-450催化机制
P-450催化的氧化反应的化学方程简式
• RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NAP + H2O
系外源化学物与硫酸根结合反应外源化学物经第一相生物转化后分子结构中形成羟基可与内源性硫酸结合有些外ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化学物如本身已含有羟基氨基或羰基以及环氧基即可直接进入第二相反应发生硫酸结合硫酸的来源主要是含硫氨基酸的代谢物
第四章 化学毒物的生物转化
第一节 生物转化概述
• 1.生物转化概念（biotransformation）： • 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 •
8 硫氰酸盐化
• 硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程。 • 硫氰酸盐形成反应并不是典型的结合反应，因为反应中没有结合
剂 • 具有代谢解毒的作用
• 代谢解毒
➢ 代谢活化
➢ 葡糖醛酸结合 ➢ 硫酸结合 ➢ 乙酰化作用 ➢ 甲基化作用 ➢ 硫氰酸盐化 ➢ 磷酸化 ➢ 谷胱甘肽结合
➢ 氨基酸结合
第四节 毒物代谢酶的诱导和 激活、抑制和阻遏
H3C
CH3 H3C
CH3
N-羟甲基八甲磷
• （2）双键的环氧化：黄曲霉素B1和氯乙烯 • （3）胺类化合物的N-羟化 • （4）胺类化合物的N-氧化 • （5）含磷化合物的P-氧化 • （6）含硫化合物的S-氧化 • （7）氧化性脱烷基反应
非微粒体混合功能氧化酶
1.2 醇脱氢酶（ADH）
第三章 化学毒物的生物转化
2+
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
毒理02化学毒物的生物转运
（3）经皮肤吸收：可分为两个时相：穿透相和吸收相。其限速阶段是穿透相。
经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。
（4）经其他途径：注射进行染毒。
（二）分布和影响因素
1.分布的概念和毒理学意义
（1）分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。
（5）特殊屏障：机体内有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入某种组织器官，具有重要的毒理学意义。
①血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管内皮细胞之间紧密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。②胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。
（2）肝胆排泄（肠肝循环）：是主动转运过程，可看成是经肾脏排泄的补充途径。较大分子的物质经胆汁排泄（通常分子量>300）。在肝脏至少有三种主动转运系统（有机酸、有机碱和中性有机物）。经胆汁排泄的主要是在肝内代谢转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。
肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学物，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。
（2）与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。
（3）在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂内。
（4）在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质（如骨氟、铅）对骨则无明显毒性。
5.生物半减期（t1/2）：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体内过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：
经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。
（4）经其他途径：注射进行染毒。
（二）分布和影响因素
1.分布的概念和毒理学意义
（1）分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。
（5）特殊屏障：机体内有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入某种组织器官，具有重要的毒理学意义。
①血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管内皮细胞之间紧密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。②胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。
（2）肝胆排泄（肠肝循环）：是主动转运过程，可看成是经肾脏排泄的补充途径。较大分子的物质经胆汁排泄（通常分子量>300）。在肝脏至少有三种主动转运系统（有机酸、有机碱和中性有机物）。经胆汁排泄的主要是在肝内代谢转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。
肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学物，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。
（2）与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。
（3）在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂内。
（4）在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质（如骨氟、铅）对骨则无明显毒性。
5.生物半减期（t1/2）：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体内过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：
第三章化学毒物的生物转化详解演示文稿
P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底 物专一性都有特征性谱，
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
19
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
20
（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
22
表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
5
第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
6
一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
9
1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
第三章__化学毒物的生物转化
Molecular Recognition in Toxicology: Induction of Cytochrome P450
Toxin Receptor
DNA
Outside
Inside
2.羰基还原
醛、酮还原由醇脱氢酶和一组羰基还原酶催化羰基 还原酶是NADPH依赖性酶，存在于血液、肝、肾、脑及 其它组织的胞浆中。 3.含硫基团还原 含硫基团还原反应在体内较少。二硫化物还原并裂 解成巯基化学毒物。肝和肾胞浆中硫氧化还原依赖性酶 催化亚砜还原。在氧张力降低并存在NADH或NADPH时， N-氧化物可由线粒体和/或微粒体酶催化还原。
和水解(hydrolysis)；第二相反应(phaseⅡreaction)主要为结合
反应(conjugation)，结合反应指化学毒物经第一相反应形成的中 间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过
程。
肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在
肝脏进行。其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定 的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有
第三章
化学毒物的生物转化
Biotransformation of Chemical Toxicants
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化
学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransformation）或代谢转化。
Biotransformation
More effective drug
人肝脏主要含15种以上不同的生物转化化学毒物和 /或内源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9， 2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和 4A11)。涉及化学毒物生物转化的人肝主要P-450的底 物、抑制剂和诱导剂见表。 P-450的催化机制共有7步。 P-450催化的总反应为： 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物(ROH) + H2O+NADP+
生物转化类型
生物转化类型
1、氧化作用。
如乙醇在肝内氧化为乙醚、乙酸，再氧化为二氧化碳和水。
这种类型又称氧化解毒。
2、还原作用。
某些药物或毒物如氯霉素、硝基苯等可通过还原作用产生转化，三氯乙醛在体内还原为三氯乙醇，失去催眠作用。
3、水解作用。
肝细胞含有多种水解酶，可将多种药物或毒物如普鲁卡因、普鲁卡因酰胺等水解。
4、结合作用。
是肝脏生物转化的最重要方式，使药物或毒物与葡萄糖醛酸、乙酰辅酶A（乙酰化）、甘氨酸、3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸（PASA）、谷胱甘肽等结合。
生物转化指毒物经过酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即毒物出现了质的变化。
生物转化是毒物在生物体内消除之前发生的重要事件，其典型结局是产生无毒或低毒的代谢物。
因此曾将生物转化与解毒作用等同起来。
但是，在不少情况下，生物转化所产生的却是毒性代谢物可导致组织损伤。
此时的生物转化就称为生物活化作用。
也称为毒化作用。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
第三章 化学毒物的生物转化
二、毒物代谢酶的基本特性：
生物转化酶类底物特异广泛，一类或一种酶可代谢 几种外源化学物及多种内源性化学物
三、毒物代谢酶的分布
1、 肝脏含外源性化学物生物转化酶最丰富转化能力 最强。 2、中等：肾脏、小肠、皮肤 3、弱：睾丸 首过效应：由胃肠道吸收的外源性化学物，肝脏和肠 道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作 用，称为首过消除。
第三章 化学毒物的 生物转化
概念：指外源性化学物在机体内经过多种 酶催化的代谢转化。 第一节 生物转化概述 一、生物转化的意义：
Ⅰ相反应
Ⅱ相反应
生物合成
外源性 化学物
暴露或增加 功能基团
氧化、还原和水解
初级产物 结合
次级产物
结果：
代谢解毒：化学物（毒性） 中间产物（低毒或 无毒） 产物（无毒性） 代谢活化：化学物（无毒性） 中间产物（毒性） 产物（无毒性）
二、还原作用
1、硝基和偶氮还原 羰基还原作用 3、二硫化物、硫氧化物和N—氧化还原 4、醌还原 5、脱卤反应
三、水解作用：
1、醌酶和酰胺酶 2、肽酶 3、环氧水化酶
第三节 Ⅱ相反应
又称为结合反应，除甲基化和乙酰化结合 反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。 一、葡糖醛酸结合 由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化 二、硫酸结合： 三、乙酰化作用 四、氨基酸结合 六、谷胱苷肽结合
第二节 Ⅰ相反应
一、氧化作用： 1、细胞色素P—450酶系
血红素蛋白类 由三部分组成 黄素蛋白类 磷脂类
2、微粒体含黄素单加氧酶 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄 素单加氧酶，可氧化多种毒物的亲核性氮、硫 和磷杂原子。
3、醇、醛、酮氧化—还原系统和胺氧化 （1）醇脱氢酶 （2）乙醛脱氢酶 （3）二氢二醇脱氢酶 （4）钼水解酶 （5）单胺氧化酶、二胺氧化酶 4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应
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细胞色素P-450酶系由两类酶组成，一类为血红蛋白类，其中包 括细胞色素P-450 和细胞色素b5,它们均含有铁卟啉环结构，具有传递 电子的功能。另一类是黄素蛋白类，包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P450还原酶（NADPH-cytochrome P-450 reductase）以及还原型辅酶 Ⅰ-细胞色素b5还原酶（NADH-cytochrome b5 reductase)，这类酶的
e-
O2
FeIII (O2.)(RH)
P-450催化地反应类型：
⑴脂肪族和芳香族的羟化(hydroxylation of aliphatic or aromatic carbon)
功能主要是电子传递作用并提供电子。细胞色素P-450 氧化功能在不同组织器官中也存在一定的差异。肝脏中 细胞色素P-450氧化酶主要催化许多外源化学毒物的氧 化反应，也参与少数内源化学物的代谢过程，例如类固 醇等；具有重要毒理学意义的外源化学毒物和多环芳烃 类的氧化反应主要由肺、皮肤和小肠粘膜中细胞色素P450氧化酶催化。
P-450催化的总反应为：
底物(RH)+O2+NADPH+H+
产物(ROH) + H2O+NADP+
ion cycle
Reaction cycle
ROH
RH
FeIII
FeIV (O. )(RH) H2O
FeIII (RH) e-
2 H+ FeII (O2. )(RH)
FeII (RH)
FeII (O2)(RH)
The fragments of the endoplasmic reticulum tend to fuse to form vesicles.
The morphological constituents of a typical microsome fraction of liver as revealed by the electron microscope.
Two Phases to etoxification/Metabolism
Phase 1
Phase 2
Toxin
Primary Metabolite
Secondary Metabolite
Non Polar Fat Soluble
Polar Water Soluble
第一节 Ⅰ相反应
一、氧化作用 1.细胞色素P-450酶系
人肝脏主要含15种以上不同的生物转化化学毒物和
/或内源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9， 2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和 4A11)。涉及化学毒物生物转化的人肝主要P-450的底 物、抑制剂和诱导剂见表。
P-450的催化机制共有7步。
b5还原酶)和磷脂类。以细胞色素P-450最为重要。 细胞色素蛋白及其它血红素蛋白在可见光范围内各
自呈现典型的吸收光谱。例如细胞色素P-450本身在420 nm处出现强吸收光谱，但在还原条件下与CO结合后，最 强吸收光带在450 nm处，因此而得名。细胞色素P-450 酶系的主要功能是催化体内许多内源和外源化学物在生 物转化过程中的氧化反应。
The disruption is usually carried out in an isotonic medium (this medium may be a salt solution but is often 0.24 M sucrose).
After homogenization the components can be separated.
Less effective drug, Less toxic
More water soluble, More toxic compound
化学毒物的生物转化过程分两相反应，第一相反应 (PhaseⅠreaction)主要包括氧化(oxydation)、还原(reduction) 和水解(hydrolysis)；第二相反应(phaseⅡreaction)主要为结合 反应(conjugation)，结合反应指化学毒物经第一相反应形成的中 间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过 程。
化学毒物的生物转 化
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化 学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransformation）或代谢转化。
Biotransformation
More effective drug
Байду номын сангаас
More water soluble, Less toxic
肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在 肝脏进行。其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定 的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有 些化学毒物可在这些组织中发生不同程度的代谢转化过程，有些还具有 特殊的意义。未经肝脏的生物转化作用而直接分布至全身，对机体的损 害作用相对较强。
微粒体细胞色素P-450酶系又称为微粒体混合功能 氧化酶(microsomal mixed function oxidase,MFO)， 或单加氧酶(monooxygenase)。此酶系由三部分组成， 即血红素蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)、黄素 蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素
目前已确定，P-450是一个蛋白质超家族，每一种对底 物专一性有特征性谱，某些是P-450结构型的，其他的 是诱导型的。很多P-450的cDNA和基因结构已经明确， 这些蛋白质根据结构的相似性组成家族和亚族。P-450 的酶氨基酸序列相似性＞40%是属于同一家族，如＞ 59%则属于同一亚族。
P-450的命名是用斜体词根CYP代表。除小鼠之外 所有物种的细胞色素P-450的基因和cDNA(小鼠用Cyp)， 词根后的阿拉伯数字代表基因族，大写英文字母代表基 因亚族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基 因。如CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族第1基因。所 有物种P-450的mRNA和酶都用大写字母表示。