《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南》要点
复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)
中华血液学杂志2017年3月第38卷第3期Chin J Hematol ，March 2017，Vol.38，No.3·183·∙标准与讨论∙复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI ：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.03.002基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划）（2012AA02A505）；浙江省重点创新团队（2011R50015）通信作者：金洁，浙江大学附属第一医院血液科，Email ：zjuhematology@ ；马军，哈尔滨血液病肿瘤研究所，Email ：majun0322@The guidelines for diagnosis and treatment of acute myelogenous leukemia （relapse /refractory ）in China （2017）Leukemia &Lymphoma Group,Chinese Society of Hematology,Chinese Medical AssociationCorresponding author:Jin Jie,Department of Hematology,The First Affiliated Hospital,Zhejiang University,Hangzhou 310000,China,Email:zjuhematology@;Ma Jun,Harbin Institute of Hematology and Oncology,Harbin 150010,China,Email:majun0322@一、复发、难治性急性髓系白血病（AML ）诊断标准1.复发性AML 诊断标准：完全缓解（CR ）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南(2011年版)
急性髓系白血病(复发难治性)诊疗指南一、复发、难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准1．复发性AML诊断标准：NCCN2011将白血病复发定义为完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0．050(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。
2．难治性AMI。
诊断标准：①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；②第1次CR后6个月内复发者；③第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。
二、难治复发AML治疗策略难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。
白血病细胞耐药分为原发耐药(化疗前即存在)和继发耐药(反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药)。
难治性白血病的治疗原则：1．使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；2．中、大剂世的阿糖胞苷(Am-C)组成的联合方案；3．造血干细胞移植(HSCT)；4．使用耐药逆转剂；5．新的靶向治疗药物、生物治疗等。
三、难治复发AML治疗方案1．使用与原方案无交叉耐药的新药组成化疗方案或加大药物剂量。
如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(Vpl6)、吖啶类(AMSA)或联合应用三种化疗药物等。
2．中、大剂鼍Ara-C并联合一线药物或新药。
利用其不同作用机制协同作用增强化疗效果。
3．预激方案：改变治疗策略，利用G-CSF使处于G0/G1期的细胞进入增殖期，有利于化疗药物将其杀灭。
4．选择化疗方案时应考虑患者的年龄，全身状况以及早、晚期(6个月以内或以上)复发等因素。
(1)年龄<60岁：考虑用①FLAG方案；②中、大剂量Ara．C联合IDA／Mitox／Acla／Vpi6；③HHT+Ara—C+蒽环类药物；④预激方案；⑤新药试验。
复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南解读
2017复发难治性AML中国指南
早期复 发者 （≤12 个月）
临床试验（强烈推荐） 挽救化疗，继之HLA
配型相合同胞或无关 供者或单倍体HSCT
晚期复 发者 （＞12 个月）
临床试验（强烈推荐） 挽救化疗，继之相合同胞或无
关供者、单倍体HSCT 重复初始有效的诱导化疗方案
（如达到再次缓解，考虑进行 异基因HSCT）
分。 • 初发时细胞遗传学：inv（16）或t（16;16）0 分；t（8;21）
3 分；其他5 分。 • 是否进行过造血干细胞移植：否0 分；是2 分。 • 复发时年龄：≤35 岁0 分；36~45 岁1 分；＞45 岁2 分。
1. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.Chin J Hematol , March 2017,38(3).177-182. 2. Breems DA,et al. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1969-78.
NPM1 突变但不伴有FLT3-ITD突变 CEBPA双突变
inv（16）（p13q22）或t（16;16）（p13;q22）伴有 C-Kit突变 t（8;21）（q22;q22）伴有C-Kit突变
TP53突变 RUNX1（AML1）突变a ASXL1突变a FLT3-ITD突变a
注：a这些异常如果发生于预后良好组时，不应作为不 良预后标志。DNMT3a、RNA剪接染色质修饰基因突 变（SF3B1、U2AF1、SRSF2、 ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），这几种基因突变 在同时不伴有t（8;21）（q22;q22）、inv（16） （p13q22）或t（16;16）（p13;q22）或t（15;17） （q22;q12）时，预后不良
急性髓系白血病中国诊疗的指南(2017年版)
AML(非APL )年龄<60岁患者诱导治疗后监测
标准剂量Ara-C诱导治疗后监测
复查骨髓进行治疗调整
停化疗后第7-14天 （骨髓抑制期）
复查骨髓
① 存在明显的残留白血病细胞(10%)：考虑双诱导治疗 ② 残留白血病细胞10%, 无增生低下：可予双诱导治疗 ，采用标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物（IDA、 DNR、米托蒽醌（Mitox）等）或等待恢复 ① 残留白血病细胞10%, 增生低下：等待恢复
急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南
第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗
AML(非APL)年龄<60岁患者的诱导治疗
① 常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)100200mg/（m2•d）×7d联合去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d×3d或柔红霉素(DNR)6090mg/m2/d×3d
2.不适合标准剂量化疗
① 低强度化疗：地西他滨（20mg/m2/d,5-10d）;地西他滨联合 小剂量化疗；小剂量化疗G-CSFc；小剂量Arac（20mg， 每日2次，连用10d，4-6周为1个疗程）
② 支持治疗
1.低强度化疗：低强度化疗：地西他滨（20mg/m2/d,5-10d）;地西他滨联合小剂量化疗； 小剂量化疗G-CSFc；小剂量Arac（20mg，每日2次，连用10d，4-6周为1个疗程）
停化疗后第21-28天 (骨髓恢复期)
复查骨髓、血常规
① 取得CR：进入缓解后治疗
② 骨髓已恢复，但达不到CR标准的： 按诱导失败对待
③ 增生低下 • 残留白血病细胞10%时：等待恢复 • 残留白血病细胞10%时：按治疗失败对待
完全缓解
▪ 1．白血病的症状和体征消失。 ▪ 2．外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，
急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)
③ 标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、规臼类等）， 总的缓解后化疗周期≧6个疗程或标准剂量化疗巩固3-4个疗程后行 auto-HSCT。 ① allo-HSCT：寻找供者期间行1-2个疗程中大剂量Ara-C为基础的化疗或标准剂量化疗。
2.预后中等组 按遗传学预 后分组治疗
② 多疗程的大剂量Ara-C：大剂量Ara-C （3 g/m2，每 12 h 1 次，6 个剂量），3~4 个疗程，单药 应用
3．诊断、分类
1
急性髓系白血病(AML) 的诊断标准参照世界 卫生组织(WHO 2016) 造血和淋巴组织肿瘤 分类标准，诊断AML的 外周血或骨髓原始细 胞下限为20%
2
证实以下克隆性重现 性细胞遗传学异常：
t(8;21) inv(16) t(16;16) t(15;17)
(q22;q22) (p13;q22) (p13;q22) (q22;q12)
AML(非APL)<60岁患者完全缓解后的治疗
1.预后良好组
① 多疗程的大剂量Ara-C：大剂量Ara-C （3 g/m2，每 12 h 1 次，6 个剂量），3~4 个疗程，单药 应用 ① 中大剂量Ara-C（1-2 g/m2，每 12 h 1 次，6 个剂量）为基础的方案： 与蒽环/蒽醌类、氟达拉滨等联合应用，2-3个疗程后行标准剂量化疗， 的缓解后化疗周期≧4个疗程。 ② 其它缓解后治疗方案 ② 2-3个疗程中大剂量Ara-C为基础的方案巩固，继而行auto-HSCT 。
急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南
第二部分
急性髓系白血病(非APL)的治疗
AML(非APL)年龄<60岁患者的诱导治疗
① 常规诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)100200mg/（m2•d）×7d联合去甲氧柔红霉素（IDA） 12mg/m2/d×3d或柔红霉素(DNR)6090mg/m2/d×3d
成人复发难治急性髓系白血病治疗进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(1), 24-33Published Online January 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.111004成人复发难治急性髓系白血病治疗进展杨明婷*，何丽娟，张秋蓉，李永萍#大理大学第一附属医院血液科，云南大理收稿日期：2020年12月6日；录用日期：2020年12月19日；发布日期：2021年1月8日摘要成人复发/难治急性髓细胞白血病治疗仍面临较大困难，目前尚无统一、有效的治疗方案。
患者预后极差，传统的挽救性化疗缓解率较低，并且患者因为原发耐药、药物累积的毒性作用、脏器功能衰退、干细胞储备功能低、家庭经济等诸多因素，常常限制了治疗方案的选择。
随着对白血病生物学特性认识的不断深入，一系列与AML发病机制和病理生理密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质等相继被发现，使得复发/难治急性髓系白血病的治疗有了更多的选择。
目前针对复发难治急性髓系白血病的治疗有传统化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、免疫治疗等。
本人针对成人复发/难治急性髓系白血病治疗进展做一综述。
关键词急性髓系白血病，复发/难治急性髓系白血病，化疗，造血干细胞移植，靶向治疗，免疫治疗Advances in the Treatment of AdultRelapsed/Refractory AcuteMyeloid LeukemiaMingting Yang*, Lijuan He, Qiurong Zhang, Yongping Li#First Affiliated Hospital of Dali University, Dali YunnanReceived: Dec. 6th, 2020; accepted: Dec. 19th, 2020; published: Jan. 8th, 2021AbstractThe treatment of adult relapsed/refractory acute myeloid leukemia still faces great difficulties, *第一作者。
AML中国诊疗指南-难治复发部分
难治性白血病的主要原因
白血病细胞耐药
原发耐药
化疗前即存在的耐药
继发耐药
反复化疗诱导白血病细 胞对化疗药物产生耐药
复发、难治AML的治疗原则
难治性白血病的治疗原则包括：
1. 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 2. 中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案 3. 造血干细胞移植〔HSCT〕 4. 使用耐药逆转剂* 5. 新的靶向治疗药物或生物治疗等*
复发、难治AML治疗标准流程图
确诊为复发、 难治性AML
年龄 <60岁
早期复发
晚期复发
① 中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等 ② FLAG方案 ③ HHT＋Ara-C＋蒽环类药物 ④ 预激方案, ⑤ 新药研究
可再次使用原先有效的方案，如IDA + Ara-C等
年龄 >60岁
MDS：骨髓增生异常综合症
de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26〔8〕:725730.
巩固治疗
善唯达10mg/m2/d×3 G-CSF 263μg/d
• <60岁患者，可于巩固治疗 后行HSCT • 老年患者，可行强化治疗 (卡铂300mg/m2/d×4)
患者基线特征
FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率
▪ 总CR率：69.2%
80
66.7
70
60
CR率 (%)
40
20
0 复发 (n=21)
Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33〔8〕:1072-1078.
难治 (n=31)
中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南
中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2023年版）修订要点：在复发难治性急性髓系白血病（AML）的治疗原则中不再以年龄作为首要分层因素，而是以能否耐受强化疗作为首要分层因素。
在强化疗方案中新增靶向药物联合强化疗相关方案。
新增复发难治性AML诊疗流程图。
一、复发、难治性AML诊断标准1．复发性AML诊断标准：AML完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
2．难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗两个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；在12个月后复发且经过常规化疗无效者；两次或两次以上复发者；髓外白血病持续存在者。
二、复发、难治性AML预后评估AML复发后生存率低的相关因素包括持续缓解时间较短（6~12个月）、诊断时检出预后不良核型或不良基因、年龄较大（>45岁）、既往造血干细胞移植治疗史。
此外，体能状态差、共病存在等也与预后不良相关。
对于复发难治性AML患者应该再次进行细胞遗传学和分子遗传学异常的评估（如染色体分析、靶向外显子测序、转录组测序等），以明确是否存在或新出现某些特殊染色体异常、基因突变或融合基因，为再次治疗方案选择提供帮助。
三、复发、难治性AML治疗原则复发难治性AML异质性强，预后极差，5年生存率约10%。
符合条件的复发难治性AML患者应首选参加临床试验，其他治疗选择主要包括靶向治疗或化疗后序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
靶向治疗是近年来AML领域的热点，不断上市的靶向药物为一些复发难治性AML患者带来再次缓解的机会，对于此类患者应积极寻找可靶向的突变基因。
对于原发耐药或者早期复发且无法缓解的患者，也可直接采取allo-HSCT作为挽救治疗措施。
免疫治疗（主要包括CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗）获益/风险评估尚不充分，仍处于试验阶段。
在选择试验及治疗方案时，应充分考虑患者遗传学异常特点、复发时间、个体因素（如年龄、体能状态、合并症、既往治疗方案）等特点以及患方的治疗意愿。
复发难治性急性髓系白血病的治疗现状及进展
复发难治性急性髓系白血病的治疗现状及进展复发难治性急性髓系白血病是一种严重的临床疾病，对患者的生活质量、身体健康、生命安全具有较大的威胁。
在临床上，虽然治疗此类疾病的手段较多，但总体效果均不够理想。
为了实现该病的更好治疗，本文介绍了疾病的具体发病机制，阐述了目前常用的临床诊断标准，进而对其治疗进展进行了研究。
标签：复发难治性；急性髓系白血病；治疗进展急性髓系白血病主要是由于髓系造血干细胞、祖细胞发生恶性病变，主要特点是骨髓、外周血中的幼稚髓性细胞、原始髓性细胞发生异常增生。
患者在临床上通常具有代谢异常、脏器浸润、发热感染、出血贫血等症状，如果治疗不及时，将会威胁患者生命[1-2]。
近年来，急性髓系白血病的发病率不断上升，而其中复发难治性急性髓系白血病占比也在逐渐增加。
由于此类疾病具有独特的自身特性，难以完全缓解病情，同时具有生存期短、并发症多等特点，因而临床治疗难度较大。
1 复发难治性急性髓系白血病的发病机制急性髓系白血病（AML）具有较为复杂的发病机制，通常是多种因素共同作用的结果，对化疗耐药，因而具有复发性和难治性的特点。
急性髓系白血病主要是由于髓系造血干细胞、祖细胞发生恶性病变，主要特点是骨髓、外周血中的幼稚髓性细胞、原始髓性细胞发生异常增生。
该病主要的发病机制摆阔细胞膜能量依赖外排泵、凋亡耐受FLT3突变等。
急性髓系白血病的主要耐药机制是多药耐药，白血病细胞同时对多种化疗药物产生耐药性，严重影响疾病的治疗[3-5]。
多药耐药相关蛋白（MRP）、蛋白P-糖蛋白（P-gP）、多药耐药基因MDR-1等，均属于ATP结合盒（ABC）膜转运蛋白超家族，在ATP供能下，从细胞中排除抗肿瘤药物，减少药物浓度，进而产生耐药性。
白血病的化疗，主要是为了促进细胞凋亡，但AML中Bcl-2抗凋亡基因表达通常较高，因而化疗也难以取得良好效果。
在骨髓造血前体细胞中，酪氨酸激酶FLT3常见表达，对造血、免疫系统发育具有重要作用。
急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)ppt课件
AML不良预后因素
• 年龄≥60岁 • 此前有MDS或MPN病史 • 治疗相关性/继发性AML • 高白细胞计数(WBC100109/L) • 合并CNSL • 伴有预后差的染色体核型或分子遗传学标志 • 诱导化疗2个疗程未达完全缓解(CR)
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6
鉴别诊断
• 类白血病反应：类白血病反应表现为外周血白细胞增多，血涂片可见 中、晚幼粒细胞；骨髓粒系左移，有时原始细胞增多。但类白血病反 应多有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢复。
PPT学习交流
7
4．AML的预后和分层因素
主要根据细胞遗传学和分子遗传学的改变进行危险度分级
预后等级 预后良好
细胞遗传学
inv(16)（p13q22）或t(16;16)(p13；q22) t(8;21)(q22；q22)
分子遗传学
NPM1 突变但不伴有FLT3-ITD突变 CEBPA双突变
预后中等
成人急性髓系白血病(非APL) 诊疗指南
2019.03.28
PPT学习交流
1
急性髓系白血病(非APL)中国诊 疗指南
第一部分 初诊患者入院检查、诊断
PPT学习交流
2
1．病史采集及重要体征
1 年龄 2 此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等） 3 是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) 4 有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能） 5 有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病﹝CNSL﹞)
4
3．诊断、分类
1
急性髓系白血病(AML) 的诊断标准参照世界 卫生组织(WHO 2016) 造血和淋巴组织肿瘤 分类标准，诊断AML的 外周血或骨髓原始细 胞下限为20%
2
证实以下克隆性重现 性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12)
中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南2023年版解读PPT课件
03
鼓励患者积极参加康复活动，提高自我认 知和自我调节能力
04
加强患者与家属的沟通，建立良好的家庭 支持系统
06 随访监测与预后评估方法
随访时间点和内容安排
随访时间点
确诊后、诱导治疗结束后、巩固治疗 结束后以及之后的定期随访，如每36个月一次。
内容安排
包括体格检查、血液学检查、影像学 检查等，以评估病情变化和治疗效果 。
纳入新型药物和疗法
将近年来新研发的药物和疗法纳入指南，为患者提供更多 治疗选择。
重视支持治疗和并发症管理
强调在治疗过程中关注患者的营养状况、心理状况等，积 极预防和治疗并发症，提高患者的生活质量。
仍存在问题和挑战分析
01
复发难治性患者的预 后仍然较差
尽管有新的药物和疗法出现，但部分 患者的治疗效果仍然不佳，需要进一 步探索更有效的治疗方法。
04 治疗方案选择及优化策略
初始诱导缓解治疗方案比较
传பைடு நூலகம்化疗方案
如IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）、DA（柔红霉素+阿糖胞苷）等，仍是目前常用的 初始诱导缓解治疗方案。
新药联合方案
随着新药的不断研发，如FLT3抑制剂、IDH1抑制剂等，与化疗药物的联合应用逐渐成 为研究热点。
免疫治疗
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等免疫治疗手段在复发难治性急性髓系白血病（ AML）中的探索和应用逐渐增多。
长期随访和监测
对于治愈的患者，需进行长期随访和监测，及时发现并处理可能出现 的复发或并发症。
05 支持治疗与并发症管理
抗感染措施及药物选择建议
严格执行无菌操作和消毒隔离 制度，预防医院内感染
根据细菌培养和药敏试验结果 ，合理选择并使用抗生素
中国急性髓系白血病诊疗(2023年版)指南更新解读PPT课件
02
诊断与分型标准更新
诊断标准调整及依据
临床表现
持续发热、贫血、出血等典型症状，肝 脾肿大等体征。
骨髓象检查
骨髓增生极度活跃，原始细胞比例显 著增加。
血象变化
外周血白细胞计数增多或减少，可见 原始细胞或幼稚细胞。
症。
预后因素分析及预测模型
预后因素
年龄、白细胞计数、染色体异常、基因突变等都是影响患者预后的重要因素。
预测模型
基于大量患者数据和统计学方法建立的预测模型，可以较为准确地预测患者的生存时间和复发风险，有助于制定 个体化的治疗方案。
复发风险评估及干预策略
复发风险
通过定期监测和随访，及时发现可能的复发迹象，如血常规指标异常、分子生物学指标 阳性等。
输血和止血措施优化
输血指征把握
严格把握输血指征，避免不必要的输血带来的 风险。
成分输血推广
推广成分输血，如红细胞悬液、血小板等，提 高输血效果，减少输血反应。
止血药物使用
对于出血风险较高的患者，及时使用止血药物，预防出血事件的发生。
营养支持和心理关怀
营养评估与干预
对患者进行营养评估，根据评估结果制定个性化的营养支 持方案，确保患者获得足够的营养支持。
早期识别与处理
对于已出现的并发症，早期识别并及时处理，防止病情恶 化。
多学科团队协作
建立多学科团队协作机制，共同应对复杂并发症的处理， 提高救治成功率。
05
监测随访与预后评估
监测指标设置及意义
血液学指标
包括血红蛋白、白细胞计数、血小板计数等，用于评估患者的造血 功能和病情状态。
复发性及难治性急性髓系白血病的诊断与治疗
复发性及难治性急性髓系白血病的诊断与治疗任金海;郭晓玲;蔡圣鑫【摘要】重点介绍复发性及难治性急性髓系白血病(AML)的诊断标准及治疗原则.列举了常用的联合化疗方案.对FLT3-ITD阳性的AML及老年AML的临床特点及治疗策略也一并进行简要介绍.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2015(030)010【总页数】4页(P1100-1103)【关键词】白血病,粒细胞,急性;抗肿瘤联合化疗方案;去甲基化药物【作者】任金海;郭晓玲;蔡圣鑫【作者单位】河北医科大学第二医院血液科,河北省血液病研究所,河北石家庄050000;河北医科大学第二医院血液科,河北省血液病研究所,河北石家庄050000;河北医科大学第二医院血液科,河北省血液病研究所,河北石家庄050000【正文语种】中文【中图分类】R733.712任金海，河北医科大学第二医院血液科副主任，主任医师，教授，医学博士，硕士研究生导师。
现任中国免疫学会血液免疫专业委员会委员，中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员；河北省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员，河北省医学会血液学分会常委，河北省医学会内科学分会委员，河北省实验血液学会理事，河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员。
我们重点介绍复发性及难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准及治疗原则和老年AML临床特点及治疗策略。
1.1 复发性AML诊断标准完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0.05(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。
已获得细胞遗传学或分子学CR的患者再出现CR前的特征性异常。
1.2 难治性AML诊断标准①标准方案诱导化疗2个疗程未获得CR；②第1次CR后6个月内复发者；③第1次CR 6个月后复发，经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。
1.3 关于难治性AML的补充观点[2] ①异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后复发的AML应属难治；②原发耐药(即AML联合化疗后骨髓原始细胞仍≥20%，甚至较治疗前更多)或再生耐药(即AML联合化疗后虽达到骨髓抑制，但恢复期骨髓原始细胞快速增长至≥20%)应属难治；③预后分组中的高危AML做为难治对待是合理的。
血液内科-宁夏医科大学总医院
1 报送科室：血液内科图书馆推荐最新文献信息 （2017年5月24日共29篇）1.成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)一、初诊患者入院检查、诊断一、初诊患者入院检查、诊断 (一)病史采集及重要体征病史采集及重要体征 ?年龄年龄 ?此前有无血液病史[主要指骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)等] ?是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) ?有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能等) ?有无髓外浸润[主要指中枢神经系统白血病(CNSL)、皮肤浸润、髓系肉瘤] (二)实验室检查实验室检查 ?血常规、血生化、出凝血检查血常规、血生化、出凝血检查 ?骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学) ?免疫分型免疫分型 ?细胞遗传学检测[染色体核型分析、荧光原位杂交(FISH)] ?分子学检测分子学检测 初级检查:PML-:PML-RARαRARα、AML1-ETO 、CBFβCBFβ-MYH11-MYH11、MLL 重排、BCR-ABL 融合基因及C-Kit 、FLT3-ITD 、NPM1、CEBPA 、TP53、RUNX1(AML1)、ASXL1基因突变,这些检查是急性髓系白血病(AML)分型和危险度分组的基础[1-3].作 者 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 177-182页 2.复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)一、复发、难治性急性髓系白血病(AML)诊断标准诊断标准 1.复发性AML 诊断标准:完全缓解(CR)后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞>0.050 (除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因)或髓外出现白血病细胞浸润.作 者 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 183-184页3.首次获骨髓无白血病状态时血细胞恢复程度在成人急性髓系白血病患者中的预后意义目的目的 探讨首次获骨髓无白血病状态时血细胞恢复程度[包括完全缓解(CR,ANC≥1.0×109/L 和PLT≥100×109/L)、PLT 未恢复(CRp)、ANC 和PLT 均未恢复(CRi)]对初治成人急性髓系白血病(AML)患者预后的影响.方法方法回顾2008年1月至2016年2月北京大学人民医院收治的获得骨髓无白血病状态后持续化疗AML(非急性早幼粒细胞白血病)连续病例,分析诊断时疾病特征、诱导化疗方案、首次诱导化疗反应以及骨髓无白血病状态时血细胞计数与预后的关系.结果结果 352例患者,男179例(50.9%),中位年龄44(17~65)岁.按美国西南肿瘤组(SWOG)标准分组:低危87例(24.7%),中危171例(48.6%),高危46例(13.1%),未知48例(13.6%).单体核型16例(4.5%),FLT3-ITD 突变阳性41例(11.6%).首次获骨髓无白血病状态时血细胞恢复程度:CR 299例(84.9%),CRp 26例(7.4%),CRi 27例(7.7%).存活患者中位随访16(2~94)个月,30个月累积复发(CIR)、无病生存(DFS)和总生存(OS)率分别为47.5%、46.0%和58.6%.多因素分析显示,骨髓无白血病状态时血细胞恢复不良是影响患者CIR 、DFS 和OS 的共同不利因素(HR=1.4,95%CI 1.0~1.9,P=0.037;HR=1.5,95%CI 1.1~2.0,P=0.003;HR=1.5,95%CI1.1~2.0,P=0.017).此外,SWOG 分组危险度高和FLT3-ITD 突变阳性是影响患者CIR 、DFS 和OS 的共同不利因素;确诊时外周血原始细胞比例高是影响患者DFS 的不利因素;年龄大和确诊时骨髓原始细胞比例高是影响患者OS 的不利因素.结论结论 持续化疗的成人AML 患者,首次获骨髓无白血病状态时血细胞恢复程度是影响预后的独立因素作 者 任欣 (100044,北京大学人民医院、北京大学血液病研究所)； 赵婷 (100044,北京大学人民医院、北京大学血液病研究所)；刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 185-191页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 白血病,髓系,急性急性 诱导缓解诱导缓解 血细胞计数血细胞计数预后 4.118例骨髓增生异常综合征及相关疾病患者RNA 剪接体复合物蛋白编码基因SF3B1、U2AF1和SRSF2突变分析温馨提示：温馨提示：请科室内传阅目的目的 探讨RNA 剪接体复合物编码基因SF3B1、U2AF1和SRSF2突变在MDS 及相关疾病中的突变率、突变特点及临床意义.方法方法 以118例MDS 及相关疾病患者为研究对象,采用PCR 扩增产物直接测序法分别检测SF3B1(K700E)、U2AF1(S34、Q157P)和SRSF2(P95)突变情况.结果118例MDS 患者中,男76例,女42例,中位年龄53.5(13~84)岁.对全部患者均进行SF3B1(K700E)基因突变分析,SF3B1(K700E)的突变率为19.49%(118例中23例).在突变的22例MDS 患者中,14例环形铁粒幼红细胞(RS)比例≥15%,其中难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RARS)7例、难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)6例、难治性贫血(RA)1例.与未突变组相比,突变组患者的年龄偏大[58(32~78)岁对51(13~84)岁,z=-1.981,P=0.048]、PLT 偏高[121(22~888)×[121(22~888)×109/L 109/L 对59(6~1561)×59(6~1561)×109/L,z=-3.305,P=0.001]109/L,z=-3.305,P=0.001]、骨髓原始细胞比例偏低[0.007(0~0.122)对0.017(0~0.268),z=-2.885,P=0.004]、RS 比例偏高[0(0~64%)对0(0~58%),z=-4.664,P<0.001],HGB 偏低[63(40~95)g/L 对77(34~144)g/L,z=-3.192,P=0.001].对105例患者进行U2AF1(S34、Q157P)基因突变分析,突变率为21.90%(105例中23例).突变组患者各临床特征与未突变组相比差异均无统计学意义.107例患者有SRSF2(P95)突变结果,8例突变,突变率为7.48%,突变组患者初诊时年龄偏高,中位年龄63(50~84)岁,其中难治性贫血伴有原始细胞增多-1(RAEB-1)4例,突变率为14.29%(28例中4例);MDS 转化的急性髓系白血病3例.1例患者同时出现SF3B1(K700E)和SRSF2(P95H)突变,2例患者同时出现SF3B1(K700E)和U2AF1(S34Y)突变.结论结论 SF3B1、U2AF1和SRSF2剪接体复合物蛋白编码基因中,仅SF3B1基因突变与环状铁粒幼红细胞增多性贫血密切相关,是该亚型的主要致病基因.作 者 王继英 (中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院, 天津,300020)； 马娇刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 192-197页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 骨髓增生异常综合征 DNA 突变分析突变分析 基因,SF3B1 基因,U2AF1 基因基因 5.PD-1/PD-L1共刺激分子在慢性淋巴细胞白血病患者中的表达及临床意义目的目的观察程序性死亡受体1/及其配体(PD-1/PD-L1)共刺激分子在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中的表达水平,并探讨其可能的临床意义.方法方法以57例CLL 患者为研究对象,以20名健康体检者为对照,采用流式细胞术分别检测其外周血CD8+、CD4+T 细胞和CD19+B 细胞中PD-1的表达水平,以及树突细胞(DC)中PD-L1的表达水平;同时分析PD-1/PD-L1表达与疾病分期、CD38表达、ZAP-70表达、染色体核型异常、β2微球蛋白(β2(β2-MG)-MG)表达水平的相关性.结果结果①CLL 患者组中男39例,女18例,平均年龄(63.7±(63.7±10.7)10.7)岁.与对照组比较,年龄、性别差异无统计学意义(P 值均>0.05);CLL 患者组外周血中PD-1、PD-L1的表达均高于对照组(P 值均<0.05).②在Rai 分期低、中、高危组中,随着危险度的增高PD-1、PD-L1的表达水平亦增高(P 值均<0.05).③PD-1表达在CD8+CD38+组(11例)高于CD8+CD38-组(46例)(P=0.004),在CD8+预后不良染色体组(14例)高于CD8+预后良好染色体组(28例)(P=0.004).④PD-L1表达在CD38+组(11例)高于CD38-组(46例)(P=0.002),在ZAP-70+组(11例)高于ZAP-70-组(28例)(P<0.001),在预后不良染色体组(14例)高于预后良好染色体组(28例)(P=0.023).PD-1、PD-L1表达与β2β2-MG -MG 表达无相关性(P 值均>0.05).结论结论 PD-1、PD-L1在CLL 患者体内存在高表达,其表达水平与疾病分期、CD38表达、ZAP-70表达、染色体核型等预后指标存在一定的相关性,与β2β2-MG -MG 表达无相关性,提示其有可能作为评估CLL 患者预后的指标.作 者 李金花 (新疆医科大学第一附属医院血液病中心、新疆医科大学第一附属医院血液病中心、新疆维吾尔自治区血液病研究所新疆维吾尔自治区血液病研究所, 乌鲁木齐,830054)；庞楠楠(新疆医科大学第一附属医院血液病中心、新疆维吾尔自治区血液病研究所, 乌鲁木齐,830054)；刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 198-203页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 白血病,淋巴细胞,慢性,B 细胞细胞 程序性细胞死亡受体1 抗原抗原 6.p16基因缺失在成人Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病中的临床意义目的目的 探讨p16基因缺失在成人Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)中的临床意义.方法方法回顾性分析80例Ph+ALL 伴p16基因缺失患者的临床特征、基因缺失患者的临床特征、免疫表型、免疫表型、免疫表型、细胞遗传学、细胞遗传学、细胞遗传学、分子生物学改变及其预后分子生物学改变及其预后.结果结果 31.3%Ph+ALL 患者合并p16基因缺失;p16基因缺失组与非缺失组相比,初诊时高白细胞计数(WBC≥30×109/L)更常见,高表达CD20,更易出现附加染色体异常,其中以累及7、8、19号染色体以及der(22)较为常见;两组诱导缓解率比较差异无统计学意义(P=0.033),p16基因缺失组患者治疗3个疗程后获BCR-ABL 融合基因主要分子学反应(MMR)率和完全分子学反应(CMR)率均明显低于非缺失组(P 值分别为0.034和0.036),且复发率明显高于非缺失组(P=0.033);p16基因缺失组使用伊马替尼联合化疗者和使用达沙替尼联合化疗者的MMR 、CMR 率及复发率差异均无统计学意义(P 值均>0.05);p16基因缺失组患者3年总体生存(OS)率及无病生存(DFS)率分别为37.1%和12.4%,显著低于非缺失组的54.1%和45.9%(P 值分别为0.037和0.026);25例p16基因缺失患者中14例行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),其中位OS 时间为21个月,明显长于非移植组患者的12个月(P=0.030).结论结论成人Ph+ALL 伴p16基因缺失患者预后相对较差,二代酪氨酸激酶抑制剂不能明显改善其疗效,但allo-HSCT 能够改善部分患者的生存,明确p16基因缺失状态对于评估预后和指导临床治疗有重要意义.作 者 何柏林 (南方医科大学南方医院血液科, 广州,510515)； 许娜 (南方医科大学南方医院血液科, 广州,510515)； 刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 204-209页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 p16基因缺失基因缺失 费城染色体费城染色体 白血病,淋巴细胞,急性急性 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 造血干细胞移植造血干细胞移植 7.动态监测RUNX1-RUNX1T1转录本水平在儿童急性髓系白血病中的预后价值目的目的 探讨动态监测RUNX1-RUNX1T1转录本水平在儿童t(8;21)急性髓系白血病(AML)预后评估中的价值.方法方法以2010年1月至2016年4月就诊于郑州大学人民医院的55例儿童t(8;21)AML 患者为研究对象,应用实时荧光定量PCR(RQ-PCR)动态监测患者的RUNX1-RUNX1T1转录本水平,分析其变化与疾病预后的关系.结果结果初诊时患者骨髓细胞中的RUNX1-RUNX1T1转录本水平与复发及预后无关.1个疗程诱导缓解治疗后,骨髓细胞中RUNX1-RUNX1T1转录本水平比诊断时下降大于2个对数级(a>2 Log)者与a≤2 Log 者相比:5年累积复发率(CIR)分别为(24.3±(24.3±8.4)%8.4)%及(52.6±9.7)%(χ2=9.046,P=0.003),5年无复发生存(RFS)率分别为(71.6±(71.6±12.7)%12.7)%及(48.1±13.2)%(χ2=5.814,P=0.016),5年总生存(OS)率分别为(76.9±(76.9±12.5)%12.5)%及(48.9±14.7)%(χ2=6.346,P=0.012),差异均有统计学意义.多因素Cox 回归模型结果显示,1个疗程诱导缓解后RUNX1-RUNX1T1转录本下降是否大于2 Log 是影响RFS(HR=0.263,95%CI 0.081~0.851,P=0.026)与OS(HR=0.214,95%CI 0.057~0.808,P=0.023)的独立预后因素.巩固治疗及治疗结束随访期间动态监测RUNX1-RUNX1T1转录本水平变化,共有16例患者发生分子学复发,其中13例患者发生了血液学复发,分子学复发至血液学复发的中位时间为4.0(1.5~5.8)个月.对2例分子学复发后的患者及时采取异基因造血干细胞移植治疗后,患者未发生血液学复发.结论结论通过RQ-PCR 动态监测儿童t(8;21)AML 患者的RUNX1-RUNX1T1转录本水平,可以将儿童t(8;21)AML 细分为相对低危组和相对高危组并提前预测血液学复发,为实现儿童t(8;21)AML 的精准分层和风险-适应治疗提供科学依据.作 者 高海涛(450003,郑州大学人民医院血液科)；张茵(450003,郑州大学人民医院血液科)；刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 210-215页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 白血病,髓样,急性急性 融合基因,RUNX1-RUNX1T1 肿瘤,残余残余 儿童儿童 预后预后 8.重组人凝血因子Ⅶa 治疗16例血液病及异基因造血干细胞移植术后合并中至重度出血患者的疗效观察目的目的 观察重组人凝血因子Ⅶa(rF Ⅶa)对血液病及其异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后出血患者的止血疗效.方法方法 以2013年5月至2016年5月住院治疗的16例合并中至重度出血的血液病患者为观察对象,非移植组及移植组患者各8例,两组患者应用rF Ⅶa 的用法、用量无明显差异.同时,以同期15例allo-HSCT 后发生肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)肠出血患者为对照组(未应用rF Ⅶa),将其与allo-HSCT 后肠道aGVHD 肠出血应用rF Ⅶa 患者进行生存比较,总结患者应用rF Ⅶa 治疗的临床疗效.结果结果①非移植组与移植组患者中,rF Ⅶa 止血显效率分别为75.0%(6/8)和37.5%(3/8),显效中位时间分别为38.5和63.0 h,中位总生存(OS)时间分别为201.0和29.0 d,OS 率分别为50.0%(4/8)和25.0%(2/8),出血相关死亡率分别为50.0%(2/4)和83.3%(5/6).②16例患者中显效者9例,无效者7例,显效组与无效组患者中,中位OS 时间分别为268.0和24.0 d,OS 率分别为66.7%(6/9)和0(0/7).③同期肠道aGVHD 合并肠出血患者,观察组(6例)与对照组(15例)患者的中位OS 时间分别为25.5和20.0 d.结论结论血液病患者尤其是allo-HSCT 患者出血相关死亡率高,rF Ⅶa 治疗有一定止血疗效;显效组患者OS 率较无效组高;allo-HSCT 后肠道出血患者采用rF Ⅶa 治疗止血效果不佳的原因可能与移植后导致出血的并发症控制不佳有关.作 者 杨帆 (解放军第三〇七医院造血干细胞研究所, 北京,100071)；孔令君 (解放军第三〇七医院造血干细胞研究所, 北京,100071)；刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 216-221页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 血液病血液病 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 出血出血 因子Ⅶa 重组重组 9.原发免疫性血小板减少症患者大剂量地塞米松治疗前后色氨酸代谢状态目的目的 研究原发免疫性血小板减少症(ITP)患者大剂量地塞米松治疗前后色氨酸代谢状态.方法方法 2014年1月1日至2015年5月31日期间25例新诊断ITP 患者纳入研究,男11例、女14例,中位年龄57(27~87)岁,初诊时中位PLT 为16(0~32)×16(0~32)×109/L.109/L.治疗方案:地塞米松40 mg/d×40 mg/d×4 d,4 d,口服治疗前后,采用实时定量PCR 检测外周血单个核细胞(PBMC)内吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)、色氨酰t-RNA 合成酶(TTS)基因mRNA 表达,ELISA 法检测血清IDO 、TTS 浓度,高效液相色谱分析法(HPLC)检测血清色氨酸、犬尿氨酸浓度.以25名健康志愿者为正常对照组.结果结果①在中位随访时间11(6~18)个月内,17例患者获得持续缓解(完全反应16例、有效1例),2例无效,6例复发.将患者按疗效分为持续缓解组(17例)和无效/复发组(8例).②持续缓解组(17例)患者治疗后PBMC 中IDO 、TTS 基因mRNA 相对表达量均低于治疗前(2.54±(2.54±0.860.86对19.85±19.85±5.36,t=3.188,P=0.003;0.68±5.36,t=3.188,P=0.003;0.68±5.36,t=3.188,P=0.003;0.68±0.190.19对45.39±45.39±15.83,t=2.842,P=0.008),15.83,t=2.842,P=0.008),与正常对照组比较差异无统计学意义(t=2.313,P=0.027;t=1.127,P=0.268).治疗前血清IDO[(21.91±IDO[(21.91±0.37)U/ml]0.37)U/ml]高于正常对照组(t=4.468,P<0.001),治疗后[(19.34±[(19.34±0.42)U/ml]0.42)U/ml]与正常对照组比较差异无统计学意义(t=2.170,P=0.370);治疗前血清TTS 浓度[(9.14±0.22)μg/L]与正常对照组比较差异无统计学意义(t=1.220,P=0.229),治疗后[(13.37±0.54)μg/L]高于治疗前(t=7.302,P<0.001).血清色氨酸浓度治疗后低于治疗前[(19.85±5.36)μmol/L 对(54.72±6.50)μmol/L,t=19.551,P<0.001],与正常对照组比较差异无统计学意义(t=1.027,P=0.311);治疗后犬尿氨酸浓度高于治疗前[(0.56±0.26)μmol/L 对(0.22±0.13)μmol/L,t=17.013,P<0.001],与正常对照组比较差异无统计学意义(t=2.075,P=0.448).③无效/复发组患者治疗前后IDO 、TTS 基因mRNA 表达水平及血清IDO 、TTS 色氨酸、犬尿氨酸浓度差异均无统计学意义(P>0.01).结论结论 ITP 患者体内存在色氨酸代谢异常;大剂量地塞米松治疗后获得持续缓解患者体内色氨酸代谢异常得到纠正.作 者 李兆建 (264000,烟台毓璜顶医院血液内科)； 刘小倩 (264000,烟台毓璜顶医院血液内科)； 徐俊卿 (264000,烟台毓璜顶医院血液内科)；刊 名 中华血液学杂志 2017年38卷03期 222-226页英文期刊名英文期刊名 Chinese Journal of Hematology关键词关键词 血小板减少症血小板减少症 色氨酸色氨酸 吲哚胺2,3双加氧酶双加氧酶色氨酰t-RNA 合成酶 10.过表达C3AR1基因促进HL-60细胞迁移和侵袭目的:探讨C3AR1基因对人早幼粒细胞白血病细胞株(Human promyelocytic leukemia cells,HL-60)迁移及侵袭的作用和机制.方法:构建HL-60-C3AR1过度表达的细胞株并使其稳转表达.利用transwell 小室进行迁移及侵袭实验,应用PCR array 和流式细胞术探讨其可能的机制.结果:合适C3AR1的HL-60细胞在C3a 和SDF-1的作用下,其细胞迁移及侵袭能力较转染空载体细胞明显增强.PCR array 检测发现,包括CCL2在内的16个基因显著上调,而4个基因显著性下调,但与CXCR4基因的表达无关.结论:C3a 和SDF-1促进过表达的C3AR1细胞迁移和侵袭,其机制与调控CCL2等相关基因有关.作 者 颜青 (苏州大学附属儿童医院血液科,江苏苏州,215000)； 李争 (苏州大学附属儿童医院血液科,江苏苏州,215000)；刊 名 中国实验血液学杂志 2017年25卷01期 1-7页英文期刊名英文期刊名 Journal of Experimental Hematology关键词关键词 C3AR1基因基因 急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病 细胞迁移细胞迁移细胞侵袭 11.T 幼淋巴细胞白血病小细胞变异型的临床和免疫表型特点目的:研究T 幼淋巴细胞白血病(T-cell prolymphocytic leukaemia,T-PLL)小细胞变异型的临床和免疫表型特点.方法:对2例以外周血淋巴细胞增高为主要表现的病人,进行外周血和骨髓穿刺细胞学和活检病理学检查,流式细胞术免疫分型,及TCR 受体基因重排检查;明确诊断后给予以氟达拉滨为基础的联合方案化疗.结果:例1初诊时外周血和骨髓涂片镜检以成熟小淋巴细胞为主,免疫分型为CD3+ CD5+ CD7+ CD4+ CD8+ TCRα/β+;经氟达拉滨联合环磷酰胺治疗后疾病缓解,32个月后复发,复发时外周血和骨髓涂片细胞形态以幼稚淋巴细胞为主,核仁明显,免疫分型转变为CD3+ CD5+ CD7+ CD4-CD3+ CD5+ CD7+ CD4-CD8+ TCRα/β+,CD8+ TCRα/β+,再治疗无效.例2外周血和骨髓涂片均为成熟淋巴细胞,无幼稚淋巴细胞和大颗粒淋巴细胞,免疫分型为HLA-DR+ CD7+ CD5+ CD4+ CD3+ CD2+ CD56+ cCD3+ TCRα/β+.氟达拉滨联合方案治疗无效.结论:病程中出现免疫袁型转变的T-PLL 对化疗反应差,CD56表达可能是T-PLL 原发耐药和预后不良的标记.作 者 于亚平 (南京军区南京总医院血液科,江苏南京,210002)； 王利平 (南京军区南京总医院血液科,江苏南京,210002)；刊 名 中国实验血液学杂志 2017年25卷01期 8-15页英文期刊名英文期刊名 Journal of Experimental Hematology关键词关键词 T 细胞幼淋巴细胞白血病细胞幼淋巴细胞白血病 免疫分型免疫分型 12.谷胱甘肽S-转移酶基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病遗传易感性的meta 分析 目的:深入分析GST 基因缺失与儿童ALL 遗传易感性的关系.方法:基于纳入和排除标准计算机检索PubMed 、Embase 、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库.检索时间截止至2015年8月,检索过程中无语言限制.采用STATA 12.0软件计算OR 及其95％ CI,敏感性分析验证结论的稳健性,漏斗图检测发表偏倚结果:本研究共纳入27项病例和对照研究,包括3736例患者和5549例对照.Meta 分析结果显示,GSTM1和GSTT1缺失基因型与儿童ALL 之间的总OR 值分别为1.41(95％ CI:1.21～1.65)和1.26(95％ CI:1.05～1.50),均较对照组显著降低,差异具有统计学意义(P=0.000,P=0.012).在亚组分析中,黑种人群、亚洲人群、PB 组(来自普通人的对照)、HB 组(来自医院的对照)、“≥100病例数”组和“＜100病例数”组携带GSTM1基因突变的儿童发生ALL 的风险显著增高.而对于GSTT1,其多态性仅与亚洲人群、PB 组和“≥100病例数”组的发病风险有相关性.结论:GSTM1和GSTT1缺失基因型可能是儿童ALL 的易感因素,但该结论有待进一步证实.作 者 张海英 (兰州军区兰州总医院血液科,全军血液病中心,甘肃兰州730050)； 张京 (兰州军区兰州总医院血液科,全军血液病中心,甘肃兰州730050)；刊 名 中国实验血液学杂志 2017年25卷01期 16-23页英文期刊名英文期刊名 Journal of Experimental Hematology关键词关键词 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 谷胱甘肽S-转移酶转移酶 遗传易感性 meta 分析分析13.CD146在儿童与成人急性B 淋巴细胞白血病细胞中表达及其意义目的:探讨CD146在儿童与成人急性B 淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞中表达的差异及其与其他抗原、细胞中表达的差异及其与其他抗原、临床、临床、分子生物学及细胞遗传学特征的关系.方法:应用流式细胞仪检测CD146在儿童(44例)与成人(24例)B-ALL 中的表达情况,并分析CD146异常高表达与性别、初诊时外周血血象、骨髓原始淋巴细胞与幼稚淋巴细胞比例等参数的关系,比较CD146与其他抗原之间的相关性,以及CD146异常高表达患者1个疗程的缓解率.结果:成人B-ALL 中CD146异常高表达率为29.17％ (7/24),儿童B-ALL 中CD146异常高表达率为9.09％ (4/44),在成人组显著高于儿童组(P ＜0.05);在成人组中CD146与CD64(r=0.491,P ＜0.05)和CD117(r=0.578,P ＜0.05)呈正相关关系,在儿童组中CD146与CD71(r=0.419,P ＜0.01)、CD58(r=0.301,P ＜0.05)呈正相关关系;经1个疗程的正规化疗后,异常高表达CD146的成人组和儿童组的缓解率均低(P ＜0.05).结论:成人B-ALL 患者的CD146表达率高于儿童B-ALL 患者.CD146与预后较差的抗原呈正相关.CD146可能是一个预后不良的指标.作 者 谢晓晴 (郑州大学第一附属医院血液科,河南郑州,450052)； 王卫敏 (郑州大学第一附属医院血液科,河南郑州,450052)；刊 名 中国实验血液学杂志 2017年25卷01期 30-34页英文期刊名英文期刊名 Journal of Experimental Hematology关键词关键词 CD146 急性B 淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病 儿童儿童 成人成人 免疫分型免疫分型14.斑马鱼异种异体急性髓系白血病模型的建立目的:探讨利用人急性髓系白血病干细胞和斑马鱼建立斑马鱼白血病模型,为白血病的研究及治疗药物的筛选提供更为直接的体外研究模型和体内实验依据.方法:利用MitoRed 染料对白血病干样细胞KG-1a 细胞进行标记,然后通过显微注射法把KG-1a 细胞植入斑马鱼胚胎的卵黄囊中,观察移植后斑马鱼胚胎的大体存活状态、细胞在斑马鱼体内的增殖和扩散转移;应用组织学切片观察移植后细胞对斑马鱼组织器官的侵袭作用.结果:KG-1a 细胞植入斑马鱼胚胎的卵黄囊后,MitoRed 标记的KG-1a 细胞数目随时间延长而增多并逐渐扩散至整个腹腔,体外计数结果也显示植入细胞明显增殖,表明植入的白血病干细胞能够在斑马鱼体内存活,增殖并扩散进一步的研究显示,在斑马鱼肝脏组织发现有白血病细胞的浸润,HE 染色提示浸润细胞具有KG-1a 细胞核型特征.结论:异种异体的人急性髓系白血病干细胞KG-1a 可以植入斑马鱼体内并成功建立斑马鱼的白血病模型.该模型的建立可为白血病的研究及治疗药物的筛选提供一种更为直接高效的体外研究平台.作 者 叶永斌 (中山大学附属中山医院,中山市人民医院血液内科,广东中山528400)； 张明宛 (中山大学附属中山医院,中山市人民医院血液内科,广东中山528400)；刊 名 中国实验血液学杂志 2017年25卷01期 35-41页英文期刊名英文期刊名 Journal of Experimental Hematology关键词关键词 斑马鱼斑马鱼 急性髓系白血病急性髓系白血病 白血病干细胞白血病干细胞 动物模型 KG-1a 细胞细胞 15.BCR-ABL 与泛素E3连接酶c-CBL 的相互作用在慢性髓系白血病靶向治疗中的作用及相关机制研究目的:通过对BCR-ABL 与泛素E3连接酶c-CBL 的相互作用结构域的筛查,明确砷剂治疗慢性髓系白血病(CML)的结构基础.方法:根据BCR-ABL 与c-CBL 的结构信息,对二者的结合界面进行结构模拟与分析,基于此构建BCR-ABL 的不同突变体[(△SH2(Src 同源结构域2)、△TyrKC(酪氨酸激酶催化结构域)和△SH2/TyrKC(S/H))以及c-CBL 的突变体△RF(环指结构域),转染293T 及HeLa 细胞,应用免疫共沉淀(Co-IP)]及免疫荧光(IF)共定位的方法筛查BCR-ABL 与c-CBL 的相互作用结构域.结果:Co-IP 发现BCR-ABL 的TyrKC 结构域主要参与了与c-CBL 的相互作用,SH2结构域也发挥一定的作用,但作用弱于TyrKC 结构域;当两个结构域同时截短后,BCR-ABL 与c-CBL 几乎不发生相互作用;同时c-CBL 的RF 结构域在一定程度上影响了与BCR-ABL 的相互作用.IF 的结果与Co-IP 相符,证明了结构模拟的准确性.结论:BCR-ABL 的TyrKC 和SH2结构域主要参与了与c-CBL 的相互作用,而c-CBL 的RF 结构域参与了与BCR-ABL 的相互作用.c-CBL 与BCR-ABL 的相互作用对BCR-ABL 的稳定性发挥调控作用,对于深入理解砷剂靶向治疗CML 分子机制提供了结构基础.作 者 毛建华 (医学基因组学国家重点实验室,上海血液学研究所,上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海200025)； 黄秋花刊 名 中国实验血液学杂志 2017年25卷01期 42-49页英文期刊名英文期刊名 Journal of Experimental Hematology关键词关键词 BCR-ABL c-CBL 慢性髓系白血病慢性髓系白血病 砷剂砷剂 靶向治疗靶向治疗 16.MCL-1在原代急性髓系白血病细胞中的表达及其临床意义目的:通过检测MCL-1在核型正常的原代急性髓系白血病(AML)细胞中的表达,探讨其表达水平与临床参数和预后之间的关系.方法:收集37例初诊AML(除APL 外)且染色体核型为正常的患者标本,采用CD3单克隆抗体负分选法分离出原代AML 细胞,应用实时荧光。
难治复发急性髓系白血病讲义
患者的进一步治疗选择？
控制感染？ 再次化疗？ 造血干细胞移植？
难治性白血病诊断标准
经标准方案治疗2个疗程无效的初治病例 CR后经过巩固强化治疗，6个月内首次复发 在6个月后复发但经常规治疗无效者 再次或多次复发者 髓外白血病持续存在
——全国第四届难治性白血病学术研讨会， 2004.3 海口
移植或直接移植）
二线治疗方案
FLAG CAG HAE
FLAG
氟达拉滨（Flu）： 30mg/m2 ，D1-5
阿糖胞苷（Ara-c）： 1-2g/m2，Flu用后4h使用，持续静滴3h， D1-5
G-CSF： 150ug，q12h, D0-5
CAG
阿糖胞苷（Ara-c）： 10 mg/m2，iH，q12h，D1-14
治疗结果
6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例 造血重建
GVHD 19例无，24例轻度，50例中、重度
54例发生间质性肺炎，34例因此死亡， 经常与严重GVHD伴发，最常见的病原体 是CMV
总计31例患者复发 移植前一般状态好者有较好生存
传统异基因造血干细胞移植治疗 未缓解期急性髓系白血病
病例资料
54例AML，46例 ALL 全部为晚期病例，其中52/54例AML,
38/46例ALL 处于未缓解状态 10Gy TBI+120mg/kg CTX 为主的预处理
方案 GVHD预防：MTX 15mg/m2，d1
MTX 10mg/m2，d3,6,11 MTX 10mg/m2/w 至d100 GVHD治疗：ATG
2002.12.14 Ara-C 4.0g d1-3 2003.1.24 MTN 10mg d1-3, Ara-C 200mg d1-7,
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《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南》要点
一、复发、难治性急性髓系白血病（AML）诊断标准
1. 复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
2. 难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。
二、复发、难治性AML治疗策略
总体而言，复发、难治性AML使用目前治疗方案的预后仍较差。
难治性AML形成的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。
白血病细胞耐药分为原发耐药（化疗前即存在）和继发耐药（反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药）。
难治性白血病的治疗原则包括：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；③造血干细胞移植（HSCT）；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物、生物治疗等。
三、复发、难治性AML治疗选择
1. 复发患者的治疗选择要按照年龄来分层：
（1）年龄＜60 岁：早期复发者（≤12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之HLA配型相合同胞或无关供者或单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。
晚期复发者（＞12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之相合同胞或无关供者、单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；③重复初始有效的诱导化疗方案（如达到再次缓解，考虑进行异基因HSCT）。
（2）年龄≥60 岁：早期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②最佳支持治疗；③挽救化疗，体能状况佳者继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。
晚期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；
②重复初始有效的诱导化疗方案；③挽救化疗，继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；④最佳支持治疗（用于不能耐受或不愿意进一步强烈治疗的患者）。
2. 常见的复发难治化疗方案：
（1）一般情况好、耐受性好的患者可选择以下强烈化疗方案：
①CLAG±M/I方案：克拉屈滨5mg/m2 ，第1～5天；Ara-C1～2g/m2 ，第1～5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300μg/m2 ，第0～5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1～3天［或去甲氧柔红霉素（IDA）10～12mg/m2 ，第1～3天］。
②大剂量Ara-C（如果既往未使用过）加或不加蒽环类药物：Ara-C1～3g/m2，每12h1次，第1、3、5、7 天；柔红霉素（DNR）45mg/m2 或IDA10mg/m2 ，第2、4、6天或Mitox或依托泊苷（Vp16）。
或Ara-C3g/m2 ，每12h1次，第1～6天。
③FLAG方案加或不加IDA。
FLAG方案：氟达拉滨（Flu）30 mg/m2 ，第1～5天；Ara-C 1～2 g/m2 ，Flu用后4h使用，第1～5天，静脉滴注3h；G-CSF300μg/m2 ，第0～5天。
④MEA或EA方案：Mitox 10 mg/m2 ，第1～5天；Vp16 100 mg/m2 ，第1～5天；Ara-C100～150 mg/m2 ，第1～7天。
⑤CAG预激方案：G-CSF 150μg/m2 ，每12 h1次，第0～14天；阿克拉霉素（Acla）20mg/d，第1～4天；Ara-C20mg/m2 ，分2次皮下注射，第1～14天
⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg/m2 ，第1～7 天（或HHT2 mg/m2 ，每日2次，第1～3 天）；Ara-C100～200 mg/m2 ，第1～7天；Acla20mg/d，第1～7天（或DNR 40 mg/m2，第1～7天）。
（2）对于耐受较差的患者，可选择以下非强烈化疗方案：
①低剂量Ara-C：Ara-C10mg/m2 ，皮下注射，每12h1次，第1～14天。
②去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）：地西他滨20 mg/m2 ，第1～5天，28d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。
阿扎胞苷75 mg/m2 ，第1～7天，28d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。
③对于伴FLT3突变的患者可采用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合索拉菲尼治疗。
（3）HSCT：HSCT可作为复发、难治白血病患者CR2后的挽救治疗，具体参考中国HSCT专家共识。