Ubiquitin Proteasome Pathway 泛素途径

肿瘤发病机制中的作用
泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起 重要作用。肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促 进因子的稳定或由于肿瘤抑癌基因的不稳定。 某些常规通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白, 如果 不能及时地从细胞中清除,就会诱导细胞恶变。
神经系统疾病发病机制中的作用
近年来发现泛素系统也与神经细胞变性有关。 如引起帕金森病的一个重要因子是Parkin,后者是 泛素和蛋白的E3连接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用 , 而 Parkin 自身也是经泛素化调节降解 , 一旦 Parkin 变性 , 影响某些蛋白降解 , 就会引起多 巴胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性 少年型帕金森病 ( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。
第二阶段：靶蛋白被26s蛋白酶体识别、降解。
• 靶蛋白在26s蛋白酶体的作用下， 由泛素介导的蛋白水解过程。泛 素在这一过程中释放出讯号，让 蛋白酶体分辨出有待降解的蛋白 质。 • 过程：进入26s蛋白酶体的底物蛋 白质被多次切割， 最终，被标记 的蛋白质被蛋白酶分解为3~22个 氨基酸残基的小肽、氨基酸以及 可重复利用的泛素。 • Plus：多泛素化后的蛋白质是如何 被蛋白酶体所识别的，还没有完 全弄清。
（一）泛素 （Ubiquitin 简称Ub）
1.组成： 泛素分子是由76个a.a组成的小蛋白，分子 量为8600，等电点PI为6.7。 2.结构： Ub分子大约87%的肽链通过氢键形成 二级结构，二级结构包括3个α-螺旋，5个β折叠（β-sheet），7个β-转角（β-turn）。
蛋白酶体
• 一个细胞大约含 30000 个细胞废弃物处理装置即蛋 白酶复合体 —— 蛋白酶体，这些桶状结构可以几乎 将所有蛋白质分解为7-9个氨基酸长度的缩氨酸，蛋 白酶体的活性表面在桶状结构的内部。蛋白酶体能 辨别出与泛素结合的蛋白质，一旦作为标签的泛素 脱离蛋白质，即可利用三磷酸腺苷提供的能量改变 蛋白质的性质使其从一端进入蛋白酶复合体内发生 降解，并最终以缩氨酸的形式从另一端释放出来。 这一过程如此复杂，需要消耗能量。然而蛋白酶体 并不能选择待降解的蛋白质，细胞内主要是通过E3 类酶的特异性选择并利用泛素加以标签，从而选择 正确的待降解蛋白质。
泛素-蛋白酶体（UPP）的组成
• • • • • • UPP由泛素和四种酶组成 泛素 泛素活化酶（ubiquitin-activating enzyme,E1） 泛素偶联酶（ubiquitin-conjugation enzyme,E2s） 泛素蛋白连接酶（ubiquitin-ligating enzyme,E3s） 蛋白酶体（proteasome）
蛋白酶体：
黑点表示活性区域，蛋白质降解的场所
由泛素介导的蛋白降解的过程
• 第一阶段：多个泛素分子与靶细胞蛋白共价结 合。 • 首先，泛素活化酶（E1）水解ATP并将一个泛 素分子腺苷酸。泛素被转移到E1的活性中心的 半胱氨酸残基上。 • 接着，被腺苷酸化的泛素分子接着被转移到第 二个酶上E2的半胱氨酸残基上。 • 最后，高保守的泛素连接酶（E3）家族中的一 员识别特定的需要被泛素化的靶蛋白，并催化 泛素分子从E2上转移到靶蛋白上。 • 靶蛋白在被蛋白酶体识别之前，必须被标记上 至少四个泛素单体分子（以多泛素链的形式）。
UPP与疾病
• UPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的疾病 可分为两种： • 一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者 目标底物蛋白识别基序的改变，而导致某种蛋 白的稳定。 • 另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结 果。泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关 键调节因素，细胞的许多重要蛋白都在此通路 的调控之下。 • 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细胞生 长调控是一个很重要的调节因素,并与许多Fra Baidu bibliotek 理及病理过程密切相关。
Sometimes chicken , sometimes eggs： Ubiquitin Proteasome Pathway
真核细胞内蛋白质降解的两条途径
1、不依赖ATP的溶酶体途径（无需能量，无选择性降解） 外来蛋白质、膜蛋白、胞内长寿蛋白质 组织蛋白酶 肽酶 肽 游离氨基酸 2、 依赖ATP的蛋白酶体途径（需能、高效、指向性很强） ATP 泛素化 短寿蛋白或异常蛋白+泛素 标记蛋白 蛋白酶体 肽酶 识别并降解蛋白质 肽链 游离氨基酸