2015中国肾癌靶向治疗药物不良反应管理专家共识

上升至＞８ ＸＵＬＮ时，应及时停药，待恢复至基线水平再恢复 治疗；恢复治疗后若再次发生ＡＬＴ上升至＞３×ＵＬＮ的情 况，应永久停药；若并发ＡＬＴ上升至＞３×ＵＬＮ和胆红素上 升至＞２×ＵＬＮ时，应永久停药。 （二）间质性肺病 间质性肺病（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ
ｌｕｎｇ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＬＤ）是一组主要累
万方数据
－４・
退临床症状的患者，需用甲状腺激素替代治疗。大多数情况
下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，不需要暂停靶向 药物治疗或调整剂量。 表５肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级
严重程度分级 Ｉ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 Ｖ级 Ｉ临床特征 无症状；仅临床检查或诊断所见；无需治疗 有症状；影响１３常生活活动；甲状腺激素替代治疗 严重；影响１３常生活活动；需住院治疗 危及生命，需紧急治疗 死亡
分级
生率为３．４％一３．５％；所有分级呕吐的发生率为３２．７％，１１１ 级以上发生率为１．６％～３．１％；所有分级腹泻的发生率为 ５３．２％～５４．９％，Ⅲ级以上发生率为７．３％一１０．１％‘３Ｉ。
肾癌靶向治疗的血液学毒性分级
计数减少 数减少 贫血 贝“
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ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６７０２．２０１６．０１．００１ 通信作者：孔垂泽，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｘｉａ０１９９８＠２１ｃｎ．ｃｏｍ
度角化、红斑和脱屑（表３）。文献报道索拉非尼引起的ＨＦＳ 发生率较高，所有分级ＨＦＳ的发生率为５１．０％，≥１１Ｉ级的
万方数据
虫堡鲨屡处型盘查垫！！生！旦筮！！鲞筮！塑ｇ！也』堕翌！：』！！！！盟！！！ｉ：！！！：！！：盟！：！ ＨＦＳ发生率为１６．１％Ｌ３ Ｊ。中国患者的手足皮肤反应更为常 见，文献报道所有级别ＨＦＳ发生率为５５％～６８％阳，１０］。 表２
Ⅱ级 Ⅲ级
失常药物、心动过缓、电解质异常等患者，应定期进行心电图
检查和血钾、血镁检测…。
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准 （ＮＣＩ—ＣＴＣＡＥ ４．０）
三、其他不良反应
（一）色素改变和皮肤黄染 毛发脱色常发生于治疗后５—６周，停药后２～３周可恢 复。ＶＥＧＦＲ抑制剂治疗相关的色素改变发生率为１６％～ ３０％旧’４｜。舒尼替尼药物代谢可导致皮肤黄染，一般为一过 性和可逆性，在３０％的患者中发生¨’”１，应避免被误诊为 黄疸。
治疗前告知患者治疗期间发生疲劳及疲劳加重的可能 性，一旦出现，应及早就医。鼓励患者每日记录疲劳状况，有 利于监测严重疲劳的出现。 一般情况下不需要调整靶向治疗药物的剂量。部分患 者出现Ⅲ级疲劳，需要治疗干预或剂量调整¨５｜。 二、少见但严重的不良反应与管理 （一）肝脏毒性 肝脏毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶（ＡＬＴ， ＡＳＴ）升高、肝炎等。在培唑帕尼治疗中的发生率较高，ＡＬＴ 上升至＞３×正常值上限（ｕｐｐｅｒ
临床特征 高血压前期（收缩压１２０—１３９ｍｍＨｇ，或舒张压８０— ８９ｍｍＨｇ） 第一阶段高血压（收缩压１４０～１Ｓ９ｍｍＨｇ，或舒张压９０ ～９９ｍｍＨｇ）；需要医学干预；复发或持续性（，＞２４ｈ）高 血压，伴有症状的舒张压升高＞２０ｍｍＨｇ，或血压＞
上发生率为１２％；血小板减少的发生率为６５％，ｍ级以上为 ８％；贫血的发生率为７１％，Ⅲ级以上为４％Ｅ２］。 治疗前和治疗期间需定期监测血常规，注意感染症状。 若中性粒细胞减少≥Ｉ级，应给予升白细胞药物直至升至正 常水平为止。对于血小板减少，可采取常规升血小板治疗。 患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重 视，必要时给予维生素Ｂ。：和铁剂‘９ Ｊ。 出现Ｉ级以上血液学毒性时需减少靶向药物剂量。 Ⅲ／Ⅳ级血液学毒性应停药，直至血液学毒性降低至基线水 平后再重新开始治疗。若患者在常规治疗期间Ⅲ／Ⅳ级血液 学毒性迅速恢复，则无需调整剂量，但需密切监测，同时可考 虑调整给药方案。 （三）手足综合征与皮肤毒性 手足综合征（ｈａｎｄ—ｆｏｏｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＨＦＳ）通常表现为双侧 掌跖皮疹，伴疼痛和感觉迟钝，受机械牵拉的部位易出现过
严重程度分级 手足综合征 皮疹
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准 （ＮＣＩ—ＣＴＣＡＥ ４．０）
临床访视时注意评估患者体重改变、食欲、伴有的疾病 和药物治疗。轻度腹泻可以补充电解质，发生重度腹泻应静 脉输液和补充电解质，同时可用洛哌丁胺、地芬诺酯等药 物‘１
３。。
服用质子泵抑制剂或Ｈ：受体拮抗剂可能有利于预防 和恶心症状相似的消化不良，但患者在使用阿昔替尼时应避 免服用旧ｊ。止吐治疗建议使用多巴胺拮抗剂，如甲氧氯普胺 或阿立必利。胃肠道不良反应与饮食习惯有关，建议患者少 量多餐，保证足够量的液体摄入，清淡饮食，忌辛辣，避免使
识》。本共识将靶向药物导致的不良反应分为常见不良反
应、少见但严重的不良反应和其他三大类，就监测、预防和治 疗环节的处理方法提出指导意见。 一、常见不良反应与管理 （一）高血压 高血压是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一，为血管 内皮生长因子或血管内皮生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ２００
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ
因并采取合理干预，如甲状腺功能减退、贫血、抑郁、营养不 良、睡眠障碍、疼痛或合并用药等。肾癌靶向治疗的疲劳分
级见表６。 表６肾癌靶向治疗的疲劳分级
严重程度分级 Ｉ级
，
ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＬＶＥＦ）下降］、局部缺血等。
对于无心脏危险因素的患者，应考虑进行基线ＬＶＥＦ检
Ⅱ级
１４０／９０ｍｍＨｇ（既往血压正常者）；需要单药治疗
Ⅲ级 Ⅳ级 Ｖ级
第二阶段高血压（收缩压≥１６Ｑ
ｍｎｒ．≥压张舒， 治疗
危及生命（如高血压危象），需紧急治疗 死亡
注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准 （ＮＣＩ—ＣＴＣＡＥ ４．０）；１
ｍｍＨｇ＝Ｏ．１３３ｋＰａ
开始靶向治疗前应评估基线血压，对于原有高血压的患
测。有心脏危险因素¨ｏ或近期发生过心血管不良事件的患 者，应密切监测生命体征和ＬＶＥＦ。若发生充血性心力衰竭， 应暂停靶向治疗；若未发生症状明显的充血性心力衰竭，但 ＬＶＥＦ＜５０％，或较基线ＬＶＥＦ值下降２０％，应减少靶向药物 剂量或暂停治疗¨…。既往有ＱＴ间期延长病史、服用抗心律
临床特征 疲劳，休息后缓解 疲劳，休息无法缓解，１３常生活活动受限 疲劳，休息无法缓解，Ｅｌ常生活不能自理
评估，并定期监测肺部影像检查及肺功能。较轻的ＩＬＤ无需
（六）疲劳 疲劳泛指劳累、疲倦或体力下降等一系列不适感，是晚 期肾癌靶向治疗十分常见的不良反应。在临床研究中，３２％ 一６３％的患者在治疗过程中出现疲劳ｕ６｜，５％一１８％的患者 观察到Ⅲ级以上的疲劳［２。４，１１］。需要注意引起疲劳的次要原 采取措施，密切监测即可。严重ＩＬＤ，应停止靶向药物治疗， 并用激素（如甲泼尼龙）冲击治疗¨引。 （三）心脏毒性 ＶＥＧＦＲ抑制剂引起的心脏不良事件发生率为２％一 １０％，包括左室功能不全［表现为左室射血分数（１ｅｆｔ
一级 Ⅱ级 Ⅲ级
表４
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＜ｏ．５×１０９／Ｌ＜２５×１０９／Ｌ 二 二
Ⅳ级
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注：分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准 （ＮＣＩ—ＣＴＣＡＥ ４．０）
皮肤毒性的临床表现为干皮、皮疹、瘙痒、水疱、蜕皮、皮 肤角质局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治 疗开始后３—８周，且与过敏难以区分。在靶向治疗中，所有 分级皮疹的发生率为１３％一３７％，ＨＩ级以上症状为０．１％～ ４．０％［２４川。 表３肾癌靶向治疗的手足综合征与皮肤毒性分级
疗中大部分会发展为甲状腺功能减退。１’”ｊ。肾癌靶向治疗 的甲状腺功能减退分级见表５。 在治疗初始时对患者进行甲状腺功能检查，并且在靶向 治疗期间密切监测甲状腺素及促甲状腺激素（ｔｈｙｒｏｉｄ
ｓｔｉｍｕｄａｔｉｎｇ
ｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）。不伴症状的ＴＳＨ轻度升高，只
需继续监测即可。ＴＳＨ＞１０ ｍＵ／Ｌ或者出现甲状腺功能减
当发生持续性高血压时，无论是否应用抗高血压药物，
靶向药物的剂量均应该减少；发生严重高血压，如收缩压＞ ｍｍＨｇ或舒张压＞１１０ ｍｍＨｇ时，应暂时中断靶向治疗，
当患者血压恢复正常时应用更低剂量的药物重新开始靶向 治疗悼１。有证据表明，高血压可能是ＶＥＧＦＲ抑制剂充分暴 露的指标，因而也可能是临床缓解的指征。因此。当不良反 应出现时，建议通过适当的干预以减轻不良反应，避免因不 必要的药物减量和治疗中断而影响治疗效果。 （二）血液学毒性 晚期肾癌靶向治疗常见的血液学毒性为中性粒细胞减 少、血小板减少和贫血（表２）。舒尼替尼引起的血液学毒性 的发生率较高，也是导致中国患者减量或停药的主要原 因”Ｊ。文献报道中性粒细胞减少的发生率为７２％，１１１级以
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）抑制剂类药物共同的不良反
应（表１）…。文献报道ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂类药物治 疗相关高血压的发生率为２４％～４０％，其中８％～１６％的患
者为Ⅲ级以上高血压旧…。国内报道的发生率与国外类似，
所有级别高血压的发生率为１５％一３７％【５刮。 表１
严重程度分级 Ｉ级
肾癌靶向治疗的药物相关高血压分级
（五）甲状腺功能减退 使用ＶＥＧＦＲ抑制剂治疗的晚期。肾癌患者中有１２％一 １９％出现甲状腺功能减退¨“，且发生率随治疗时间的延长 而逐渐增加¨Ｊ。国内研究结果显示甲状腺功能减退的发生 率略高于西方人群，为１４．０％～２４．８％Ｌ５ Ｊ。部分患者可能
发生暂时陛的甲状腺功能亢进，一般无需干预，在随后的治
注：手足综合征分级标准采用美国国家癌症研究院不良事件通 用术语标准（ＮＣＩ—ＣＴＣＡＥ ４．０），皮疹分级标准采用ＮＣＩ—ＣＴＣＡＥ