糖尿病性勃起功能障碍相关分子学研究进展

糖尿病性勃起功能障碍相关分子学研究进展

勃起功能障碍（ED）是男性糖尿病患者常见的慢性并发症之一，糖尿病性勃起功能障碍（DMED）的发病率为30%～50%，糖尿病性勃起功能障碍是神经和血管病变、内分泌激素改变和社会心理等因素共同影响的结果。近年来对糖尿病性勃起功能障碍的研究已进入分子学水平，本文将其进行综述。

标签：糖尿病；勃起功能障碍；分子学改变

1 NOSTRIN

NOSTRIN又称之为内皮型一氧化氮合酶运输转导物（endothelial nitricoxide synthase traffic inducer，NOSTRIN）是由Zimmermann等[1]在2002年发现一种新型蛋白质。Zimmermann进一步研究发现，NOSTRIN对内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的运输、活性及其功能有调控作用。权伟合等通过real time RT-PCR、Western -blot、免疫组化染色的方法对糖尿病ED大鼠阴茎海绵体组织进行NOSTRIN 、eNOS表达测定。结果与对照组比较，糖尿病组NOSTRIN表达显著升高，eNOS表达明显降低。理论上推测，NOSTRIN升高可能是eNOS表达降低的机制之一。

2 核因子-kB

核因子-kB（NF-E2-related nuclear factor 2，NF-kB）存在于体内多种细胞中，是一种具有多种转录调节作用的蛋白，在细胞的生长、分化、凋亡与炎症反应等过程中具有重要的作用。近年研究表明，NF-kB与糖尿病导致的神经和血管病变关系密切[2]。而血管及神经性病变是导致阴茎勃起功能障碍的主要原因之一。因此推测NF-kB可能与糖尿病性ED的发生发展有密切的关系。

3降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是一种含有37个氨基酸的生物活性多肽，CGRP及其受体广泛分布于中枢和外周神经系统及心血管系统，阴茎海绵体平滑肌及血管周围也广泛存在。具有强大的扩张周围血管、保护缺血心肌和抑制平滑肌细胞增殖等作用。韦安阳等[3]实验用MTT法在细胞水平初步证实了不同浓度的CGRP对糖尿病性阴茎海绵体平滑肌细胞（corpus cavcrnosum smooth muscle cells，CCSM）的增殖均有抑制作用，抑制程度并随其浓度增加而升高；并且CGRP对糖尿病性CCSM增殖的抑制作用较正常CCSM 更显著。

4神经生长因子

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是神经营养因子NT（neurotrophin，NT）家族中最主要成员之一。神经功能在阴茎勃起中起着”扳机”作用，糖尿病

引起的神经病变是糖尿病ED发病的重要原因。戴玉田等研究表明与糖尿病ED 组相比，糖尿病ED单用胰岛素组、糖尿病ED单用NGF组、糖尿病ED联合胰岛素及NGF组，阴茎组织中含eNOS神经纤维水平显著升高，ICP水平均也明显升高。

5转化生长因子β1

转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是在1978年由Derynek从小鼠肉瘤病毒转化的313细胞无血清培养液中分离得到的，TGF-β1属TGF超家族。已有实验研究证实TGF-β1是介导细胞损伤及纤维化的关键细胞因子之一。Seay等[4]对大鼠血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）通过体外培养，给予不同浓度的TGF-β1处理细胞48 h发现TGF-β1抑制了VSMC增殖，且与浓度呈正相关。

6胰岛素样生长因子结合蛋白3

胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor-binding protein 3，IGF-BP3）属于六类IGF-BPs 超家族中的高亲和力类型，属于IGF系统家族。Pu XY及Wang XH等的实验已经发现：IGF-1基因治疗能够改善阴茎的勃起功能。而V orwerk P[5]的研究证明：IGFBP-3携带了绝大部分的IGF-1，IGFBP-3通过限制IGF-1进入靶细胞而调节IGF-1的有效性。

7缝隙连接蛋白43

缝隙连接蛋白43（Connexin，Cx43）Cx是构成细胞间缝隙连接的基本结构和具有功能的一类膜蛋白，通过代谢耦联及电耦联参与细胞间物质交换和电信号传递。Cx43是阴茎组织主要的连接蛋白，对于协调和诱导阴茎海绵体平滑肌松弛与维持勃起有重要的作用。苏宏伟等[6]的研究示：在DMED阴茎海绵体中Cx43表达下降，并与其病情发展呈正相关。因此推测，DM大鼠海绵体中缝隙连接异常是导致ED的重要原因。

8 α-SM-肌动蛋白

α-SM-肌动蛋白（α-SM-Actin）肌动蛋白根据其等电点的不同分为α、β、γ 3种类型，其中α-SM-肌动蛋白主要位于血管平滑肌中，是血管平滑肌表型转化的敏感标志，即是细胞由合成型向收缩型转化的标志。韦安阳等研究表明：正常组α-SM-肌动蛋白表达量显著高于DMED组，即说明糖尿病性ED可能与阴茎海绵体组织中的血管平滑肌由收缩型向合成型转化有着密切的关系。

9 API5

API5（Apoptosis inhibitor 5）首次发现于哺乳动物促存活基因的cDNA库中，其是一种细胞凋亡抑制蛋白质，在没有血浆时，API5的表达可以促进细胞长期存活。苟欣等[7]通过免疫组化法检测出API5在DMED大鼠阴茎组织中的

表达较对照组减少，推测血窦及血管内皮细胞凋亡的增加可能是DMED发生、发展的主要因素之一。

10血红素氧合酶

血红素氧合酶（Heme Oxygenase，HO）是血紅素降解的限速酶，，将血红素转变为胆绿素、CO和铁。内源性CO主要由HO催化生成，CO具有与NO相似的生物学作用，可活化鸟苷酸环化酶增加环-磷酸鸟苷（cGMP）的水平，参与阴茎勃起状态的调控。姜华茂等[8]通过免疫组化及Western blot对HO-1和HO-2进行检测结果推测早期高血糖应激使诱导型HO-1表达反应性增加，随着病程的发展HO-1的表达失代偿从而下降；而内源性CO主要由结构型HO-2的催化反应生成，DM造成HO-2表达降低使阴茎海绵体组织CO生成减少导致阴茎海绵体平滑肌的舒张功能下降，从而促进ED的形成[9]。11结论

随着糖尿病性勃起功能障碍在ED中的比例不断升高，已受到国内外诸多学者及临床医师的广泛关注，综上可见糖尿病性ED是个涉到及多个蛋白分子的疾病，各种蛋白分子的表達异常可以直接或间接的反应糖尿病引起了与阴茎勃起相关的神经、神经递质、血管、代谢、海绵体组织结构和缝隙连接等多个环节的破坏，任何一个环节的破坏均可使阴茎勃起的一系列反应过程无法顺利完成。从而形成ED。通过上述的研究可以更彻底全面的了解DMED的形成原因及发展过程，对进一步研究其治疗有理论性的指导意义。

参考文献：

[1]权伟合，王涛，李明超，等.NOSTRIN在糖尿病性勃起功能障碍大鼠阴茎海绵体组织中的表达[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2013，7（5）：2003-2007.

[2]刘丽，王文进，朱浩，等.核因子-kB在糖尿病性阴茎勃起功能障碍中的作用[J].解剖学杂志.

[3]叶挺宇，韦安阳.降钙素基因相关肽对糖尿病性勃起功能障碍大鼠阴茎海绵体平滑肌细胞增殖和表型转化的影响的研究[D].南京：南京医科大学泌尿外科，2010.

[4]李文洲，蔡威，万志华，等.探讨转化生长因子β1、内皮型一氧化氮合酶在糖尿病性大鼠海绵体血管结构重构中的作用[J].中华内分泌外科杂志，2013，7（3）：191-194.

[5]苏宏伟，孙龙云，陈怀安，等.糖尿病性勃起功能障碍大鼠阴茎海绵体Cx43 mRNA的表达[J].山东医药，2010，50（45）：27-28.

[6]王玉，李晓玫，等.α-Sm-肌动蛋白在血管平滑肌细胞重塑过程中的变化及调控[J].生理学进展，1998.29：165-168.