铜(Ⅱ)配合物抗癌活性研究进展

铜（Ⅱ）配合物抗癌活性研究进展[摘要] 金属配合物抗癌药物的研究已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。

越来越多的研究表明铜（ⅱ）配合物具有较好的抗癌活性。

本文在参阅大量文献的基础上，对铜（ⅱ）配合物的结构特征﹑和铂（ⅱ）配合物的活性对比、与dna的作用﹑与氨基酸的共价作用及对癌细胞的诱导凋亡作用等方面作了介绍。

[关键词] 铜（ⅱ）配合物；结构特征；抗癌活性；共价作用；诱导凋亡[中图分类号] r979.1 [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616（2013）16-30-0460年代末期，顺铂（cis-platin）做为抗肿瘤药物应用于临床，引导金属配合物抗癌药物研究步入了一个新领域，引起了人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视。

近年来已证实锗、钼、钯、铜、锌等金属配合物也具有抗肿瘤活性，对金属配合物的研究已经成为抗肿瘤药物研究中的热点之一[1]。

铜是一种很重要的微量金属元素，它在人体内的含量仅次于铁和锌。

所有的动物、植物都需要靠它来生存和维持正常的生理机能。

同时铜还是机体内氧化还原体系中有着独特作用的催化剂。

目前已知铜存在于生物体内金属蛋白和金属酶的活性部位，对造血系统和中枢神经系统的发育，骨骼和结缔组织的形成以及皮肤色素的沉积等过程具有重要作用[2]。

铜作为配合物的活性中心还存在于具有生物功能的蛋白质分子中，其配合物多变的配位结构和活化小分子的催化活性，使其对生命体系有特殊的生物活性和催化作用。

而目前的研究表明：铜是生物体内正常的新陈代谢所必须的，亦是治疗许多疾病的一个主要因素。

近期研究也证实铜与肿瘤血管的形成有密切关系，因此铜配合物已成为抗肿瘤药物的研究热点。

早在1912年，德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的患者。

这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能[3]。

在众多的过渡金属中，铜具有良好的配位特性，且其配合物具有良好的光裂解活性[4]，众多的研究者们开始将铜配合物作为研究对象。

本研究在参阅大量文献的基础上，结合自己的工作，从以下几方面对铜（ⅱ）配合物抗癌活性的研究进展作了介绍。

1 铜（ⅱ）配合物的结构特征cu（ⅱ）金属原子的配位多含o、n原子，cu（ⅱ）配位数从4～6多变，配位构型有四面体、三角双锥、八面体等。

既有螯合型的，又有桥联型的，cu（ⅱ）金属配合物多是双核的。

胡喜兰等[5]合成了一种新型双核铜配合物[cu（pht）2（ba）2]2，该新型铜配合物中，cu（ii）离子配位于变形的三角双锥中，两个铜原子之间与c，o，n原子相互作用桥接构成一个八元环结构，配合物通过氢键连接成一个稳定的网状结构；李庆祥等[6]合成了1-亚甲基苯并眯唑-1，4，7-三氮环壬烷和[cu（c14h21n5）br]2[cubr4]的铜配合物，研究其结构发现，该配合物由两个1-亚甲基苯并咪唑-1，4，7一三氮环壬烷一溴合铜配阳离子和一个四溴合铜配阴离子组成。

在两个配阳离子中cu（ii）离子位于一个变形四方锥的中心，在配阴离子中cu（ii）离子与四个溴阴离子配位，位于一个稍变形的四面体的中心。

尹富玲等[7]利用联吡啶的dna靶向作用及去甲基斑蝥酸根的抗癌、水溶性作用，合成了2，2’-2联吡啶和去甲基斑蝥酸根合铜（ⅱ）桥联三元混配合物，并研究了它的结构特征和抗肿瘤生物活性。

配合物中2个铜原子呈六配位的拉长畸变八面体构型，生物测试表明该配合物具有较强的抗癌活性。

ferrari等[8]合成了新的5-甲酰尿嘧啶缩氨基硫脲配合物并用x射线单晶衍射进行了结构表征。

发现所有的配合物中配体均以s、n、o通过三螯合来与金属键合。

其中铜配合物的结构是四方锥体，配体组成基底的平面四方形。

2 铜（ⅱ）和铂（ⅱ）配合物的活性对比铂（ⅱ）配合物是当今抗肿瘤药物开发中应用较多的一种，但在使用过程中同时还表现出的一些副作用，如明显的毒性及抗药性。

多数含有机配体的铜配合物都具有抗细胞增殖活性。

反式一二（水杨醛肟）合铜（ⅱ）和一些大环配体与铜的化合物对实验性动物肿瘤具有较强的抵抗能力。

1，2-双（二苯基膦）乙烷及相关的苯代二磷化合物对许多肿瘤细胞都具有抑制作用。

某些含cu（ⅱ）的药物如丁二酮肟铜，博莱霉素等都表现出抗癌活性。

赵喜荣等[9] 研究发现苯乙酮缩氨基硫脲与金属铜（ⅱ）形成的二齿配合物具有很好的抗癌活性，对s180腹水瘤细胞的生长有良好的抑制作用。

当表阿霉素、丝裂霉素c与铜配合物联合作用时，对hela-s3人宫颈癌细胞的生长有明显的协同抑制作用，铜与丙二酸衍生物的配合物和表阿霉素及顺铂联合作用时对人乳腺癌和宫颈癌细胞的生长也有显著的协同抑制作用。

2004年，张寿春等[10]合成了两种新型的8-氨基喹啉-蛋氨酸衍生物cu（ⅱ）配合物[cu（cmqa）（h2o）]（ⅰ）和[cu（mqa）（ac）]（ⅱ）。

这两个配合物具有相似的配位结构，但其细胞毒活性及与gsh之间的反应性能差异比较大。

配合物ⅱ对p-388小鼠白血病细胞和a-549肺癌细胞都有明显的抑制作用，并且在相同的实验浓度范围内其抗肿瘤活性强于顺铂。

同时又合成了一种新型三元1，10-菲咯啉-苏氨酸-铜（ⅱ）配合物，该配合物对hl-60和sgc-7901肿瘤细胞都显示出明显的体外细胞毒活性，且在多数的实验浓度范围内其抗肿瘤活性强于顺铂。

zhong等[11]以新的席夫碱为配体合成了铜络合物。

体外抗肿瘤活性实验结果表明，新络合物及其配体对肿瘤细胞有一定程度的抑制作用。

贺飞等[12]以dtc为配体合成了一系列新型的dtc金属络合物，并对六种人肿瘤细胞进行了体外试验，结果发现sr-cu具有较好的抗肿瘤活性，其他的金属则不具次活性。

而以氟喹诺酮类药物环丙沙星与cu-2，2-联吡啶或1-10邻菲咯啉（phen）形成的双核铜络合物对bel-7402人肝癌细胞和hl-60人白血病细胞均具有较强的抑制作用。

另研究表明，带cu动态平衡路径的金属键合运送器能够阻止pt 药物对癌细胞的抵抗力。

研究所提供的证据是顺铂和h-ctrl蛋白质间的直接相互作用，并且证实了顺铂和铜在其输送过程中具有明显的生化结果[13]。

贾磊等[14]以席夫碱为配体，合成了一种含有邻菲咯啉和氨基酸的三元双核铜配合物，对该配合物进行研究后发现，铜配合物在较低浓度时即对hl-60细胞显示出较高的抑制率，对a-549细胞的抑制率相对低一些。

但两者均比顺铂的抗肿瘤活性要高。

3 铜（ⅱ）配合物与dna的作用核酸（dna）是一类重要的生命物质，它几乎包含了细胞功能所有的遗传信息，对生物的生长、发育和繁殖等起着关键的作用。

因此dna在生命过程中扮演着很重要的角色。

dna包含了细胞功能几乎所有的遗传信息.因此它在生命过程中扮演了很重要的角色。

但是，一旦dna分子与其他分子发生反应，其结构极易被破坏，从而导致生物体发生许多病理性改变。

生物试验证明，dna是抗癌试剂的靶向分子，从抑制癌细胞中dna分子的角度来讲，与dna相互作用的分子可作为潜在的新治疗剂，小分子可与dna相互作用从而阻止癌细胞dna的复制，导致癌细胞的死亡。

研究抗癌的新药都是以dna为作用靶进行设计的[15]。

近年来，过渡金属配合物作为抗癌药物和dna结构探针等方面表现出了巨大的应用前景，受到了人们的广泛重视。

研究金属配合物与dna的作用方式与机理，对于探索金属配合物在生物医学等领域的应用具有重要的指导意义。

从而为合成新抗癌药物开辟了新的途径。

由于系统开始研究铜（ⅱ）抗肿瘤配合物相对较晚，且主要研究目标侧重在活性配合物上。

铜配合物发挥抗癌作用的原因可能是铜与药物化合物配位后增加了配合物的亲脂性，使其更易跨膜进入细胞内，进一步对癌细胞dna的插入或其它方式以破坏dna碱基对间的氢键，使dna损伤失去复制功能而发挥作用。

最近美国相关研究表明：实体性肿瘤患者服用适量的铜的配合物治疗后，肿瘤的生长和转移得到了明显的抑制，从而提高了生存率。

但这些配合物并不是消灭了癌细胞，只是将其转化为了正常细胞。

报道已合成出了一系列具有核酸酶活性的铜配合物.如单核铜配合物，双核铜配合物及多核铜配合物等[16]。

另有文献报道[17]：配合物与dna作用主要有共价键结合，插入结合，静电作用和沟槽结合四种基本方式。

多吡啶铜配合物与dna之间有相互作用，有些还存在插入结合。

一些抗肿瘤药物分子就是通过插入dna从而使dna的构象发生改变，使其无法进行复制而显示出抗肿瘤活性[18]。

另有研究发现水杨醛类希夫碱的过渡金属配合物对dna具有选择性断裂作用，氨基酸分子的引入能够增强药物的脂溶性，缓解对细胞的毒性[19]。

铜配合物因具有核酸酶活性引起了研究者的极大兴趣。

如dimetallo-copper-bipyridyl porphyrins20就可以通过插入结合的方式与dna键合，还可以在一定条件下连接和附着于dna上。

其独特的结构对于dna的影响在分子生物学实验和药物设计上都是很有价值的[20]。

sigman等[21]于1979发现，cu（phen）2及其肽或蛋白质衍生物的核酸酶活性甚至优于天然核酸酶。

该配合物与dna的反应在还原剂h2o2或硫醇存在时，对核酸聚合酶有抑制作用；张寿春[10]合成了一种新型三元1，10-菲咯啉-苏氨酸-铜（ⅱ）配合物，该配合物以嵌入方式与dna结合，当以抗坏血酸作为还原剂时，配合物还能显著切割超螺旋pbr322 dna。

机理研究表明，该切割反应的活性部位可能为羟基自由基。

4 铜（ⅱ）配合物与氨基酸的共价作用氨基酸是生物体不可缺少的物质，它是构成蛋白质并同生命活动有关的基本单元，可以识别dna的特殊碱基对。

一些氨基酸席夫碱配合物具有抑菌、抗癌等生物活性，这类化合物的研究已经相当活跃。

特别值得一提的是，由于氨基酸特有的羧酸基团，更利于金属的配位，再加上癌变细胞对氨基酸的需求量比正常细胞大得多，因而铜与氨基酸的配合物就可能将抗癌基团运载到癌变细胞内，从而提高到达靶标的有效剂量，增大杀伤癌变细胞的选择性。

氨基酸铜配合物切割dna的研究受到了人们的广泛关注，因此含有氨基酸的铜化合物可以作为模板被用来研究含有铜的生物酶的作用模式，已有报道表明某些含有氨基酸的铜配合物具潜在的抗癌活性及人造核酸酶的性质[22]-苏氨酸的引入可能使配合物与dna之间发生选择性相互作用，并且l-苏氨酸作为辅助配体，可以有效改变cu-phen配合物的人工核酸酶和抗肿瘤活性[23]。

陈建化等[24]成了n-（2-羟基萘甲醛）甘氨酸席夫碱配体及其铜（ⅱ）、镍（ⅱ）的配合物，通过动物体内抗癌活性试验表明，配体对小白鼠eac（艾氏腹水癌细胞）无抑制作用，而其铜配合物却有一定的抑制作用。

5 铜（ⅱ）配合物对癌细胞的诱导凋亡作用细胞凋亡是生物体组织中发生的程序性细胞死亡过程。