第八章 外源化学物致癌作用汇总
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第八章 外源化学物致癌作用
第八章外源化学物致癌作用教学目的与要求掌握：化学致癌作用及其机制，化学致癌物分类（IARC）；熟悉：观察外源化学物致癌作用的基本方法及评价；了解：与致癌作用有关的代谢，非遗传毒性致癌机制。
学时数 3教学内容（要点）及时间分配一、化学致癌过程30 min （一）细胞癌变的多阶段学说（二）遗传易感性与化学致癌二、化学致癌机制20 min （一）体细胞突变学说（二）非突变致癌机制三、化学致癌相关的分子事件30 min （一）基因突变（二）端粒调控与细胞永生化（三）细胞周期调控紊乱（四）细胞凋亡与肿瘤发生四、化学致癌物的分类10 min （一）根据对人类和动物致癌作用分类（二）按化学致癌作用模式分类五、化学致癌物筛查的基本方法30 min （一）定量构效关系分析（二）遗传毒性试验（三）细胞恶性转化试验（四）哺乳动物致癌试验（五）促癌剂的检测（六）转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用（七）人群肿瘤流行病学研究讲课重点和难点化学致癌过程是一个多基因参与的、受多因素影响的多阶段过程。
讲授的专业英语词汇carcinogenesis, initiation, promotion, progressioncarcinogens, direct carcinogen, indirect carcinogen, procarcinogen, proximate carcinogen, ultimate carcinogen, promoters, co-carcinogensprooncogene, oncogene, tumour suppressor geneepigenetics, (epi)genotoxic carcinogenstelomere, telomerasecyclin, cyclin dependent kinases ( CDKs ), CDK inhibitor ( CDKI )apoptosis International agency for research on cancer ( IARC )Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemical ( GHS )如何启发学生思维方法与指导学生自学强调多阶段化学致癌的分子基础，引导学生认识癌症发生复杂性，理解癌症发生是环境与基因共同作用结果。
第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
第八章 外源化学物的毒作用表现
➢“多次”：当一次最大染毒剂量 不能达到以充分了解该毒物急性 毒性作用的目的，从而在24h内分 9
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
13
急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
35
研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
26
研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
13
急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
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研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
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研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
外源化学物致癌作用
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支持这一观点的实验依据
1. 大多数致癌物同时也是致突变物 2. 许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为
亲电子的代谢产物 3. DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关 4. DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
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亲电性化合物 DNA, RNA, 蛋白质
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化， 产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能 与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发生共价结合， 导致DNA的突变，引起DNA损伤。
致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同位点的 加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物 形成位点与基因突变位点密切联系。
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DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性
不均一性表现在不同个体、不同器官和不同种类细胞之间的 修复能力不同，也表现为同一细胞内不同基因片段上的损伤 获得的修复机会不同等，即表达基因优先于静止基因，调控 基因优先于功能基因。
可诱导性是指细胞修复DNA的能力并不是固定不变的，可 被相关因素所诱导。在小剂量损伤因素的连续刺激下， DNA损伤修复的能力会升高。
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
第八章外源化合物的致癌作用
癌基因是化学致癌物作用的靶分子. 在细胞癌变过程中发挥关健作用. 所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的
形成.
18
原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
4
【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
5
【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
8
与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
9
代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
12
致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。
形成.
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原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
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【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
5
【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
8
与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
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代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
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致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。
第八章 外源化学物致癌作用
16
主要致癌因素
物理因素 如电离辐射。经常接触X射线的医务 人员中，白血病、皮肤癌、甲状腺癌的 发病率均高于不接触X射线的医务人员。 国外388名15岁以下儿童患中枢神经系 统肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有 关。
17
主要致癌因素
化学因素 化学致癌物是一类可以使正常细胞转 化为肿瘤细胞，发展为癌的化学物。 生物因素 乙型肝炎病毒— 肝癌 乳头状瘤病毒—食管癌、人类宫颈癌 EB病毒—鼻咽癌和恶性淋巴瘤 T系淋巴系病毒I型—T细胞白血病淋 巴瘤 HIV—多发性人类肿瘤
30
二、化学致癌作用的分子机制
31
化学致癌机制分类
➢ 体细胞突变致癌学说：即造成 DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机 制。 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外
靶分子作用的非遗传毒性机制。
32
（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，即含有 亲电子结构基团的化合物，它能与细 胞靶分子发生共价结合，形成加合物 使这些生物大分子烷基化，导致DNA 的突变。 可作为接触环境致癌物的标志
认识化学致癌历史
1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触 芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮 肤癌 1919年 有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日 久诱发出上皮癌
11
认识化学致癌历史
1930年 从煤焦油中提炼出特殊致癌成分34苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。 世界范围内生产合成染料——膀胱癌、皮肤 癌和白血病。在手表指针上涂抹发冷光的镭 的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。 20世纪50年代早期：吸烟人群的肺癌发病 率日渐上升，比不抽烟的人群高20至30倍。
50
抑癌基因失活
肿瘤细胞增殖失控
➢ 正常情况抑癌基因具有多种多样的
主要致癌因素
物理因素 如电离辐射。经常接触X射线的医务 人员中，白血病、皮肤癌、甲状腺癌的 发病率均高于不接触X射线的医务人员。 国外388名15岁以下儿童患中枢神经系 统肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有 关。
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主要致癌因素
化学因素 化学致癌物是一类可以使正常细胞转 化为肿瘤细胞，发展为癌的化学物。 生物因素 乙型肝炎病毒— 肝癌 乳头状瘤病毒—食管癌、人类宫颈癌 EB病毒—鼻咽癌和恶性淋巴瘤 T系淋巴系病毒I型—T细胞白血病淋 巴瘤 HIV—多发性人类肿瘤
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二、化学致癌作用的分子机制
31
化学致癌机制分类
➢ 体细胞突变致癌学说：即造成 DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机 制。 ➢ 非突变致癌学说：即对DNA以外
靶分子作用的非遗传毒性机制。
32
（一）DNA加合物
有致癌活性的终致癌物，即含有 亲电子结构基团的化合物，它能与细 胞靶分子发生共价结合，形成加合物 使这些生物大分子烷基化，导致DNA 的突变。 可作为接触环境致癌物的标志
认识化学致癌历史
1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触 芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮 肤癌 1919年 有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日 久诱发出上皮癌
11
认识化学致癌历史
1930年 从煤焦油中提炼出特殊致癌成分34苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。 世界范围内生产合成染料——膀胱癌、皮肤 癌和白血病。在手表指针上涂抹发冷光的镭 的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。 20世纪50年代早期：吸烟人群的肺癌发病 率日渐上升，比不抽烟的人群高20至30倍。
50
抑癌基因失活
肿瘤细胞增殖失控
➢ 正常情况抑癌基因具有多种多样的
第八章 外源化学物致癌作用
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一.短期试验
致突变试验 （一组试验） 细胞转化试验 哺乳动物短期致癌试验（有限体内致癌 试验） 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 小鼠肺瘤诱发试验 大鼠肝转化灶诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
转基因小鼠在致癌作用的研究 转基因小鼠可用于研究在致癌过程 中特定基因的作用，可用于分析化学 物－基因的相互作用。
未分类 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 有促长作用，但可以促进引发作用和增强 促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 前或同时应用可显著增加癌症的发生。 前或同时应用可显著增加癌症的发生。
1945年
人类癌症相关的环境因素
国际癌症研究所1970年左右指出， 国际癌症研究所1970年左右指出， 80～90％的人类癌症和环境因素有关， 80～90％的人类癌症和环境因素有关， 其中主要是化学因素，约占90％以上。 其中主要是化学因素，约占90％以上。
人类癌症相关的环境因素 1981年Doll and Peto报告的归因于环境因 素的癌死亡百分比： 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品 <1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 <1% 地球物理因素 3% 职业 4% 生殖和性行为 7% 感染 10% 其中化学因素约占77％。 其中化学因素约占77％。
四、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙通讯 信号传导系统 纺锤丝系统 DNA修复系统 DNA修复系统 基因表达调控系统
第二节 化学致癌物的分类
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用 分类
国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评 国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评 价878种）(p148) 878种）(p148) 组1. 对人类是致癌物（87）； 对人类是致癌物（87）； 组2. A 对人类很可能是致癌物（63）， 对人类很可能是致癌物（63）， B 对人类可能是致癌物（234）； 对人类可能是致癌物（234）； 组3. 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 （493）； 493）； 组4. 对人类可能是非致癌物（1）。 对人类可能是非致癌物（1
化学物致癌作用(预防)
不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
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• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
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2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
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(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
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• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
第八章 外源化学物的致癌作用
不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长
毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。
四、化学致癌过程
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
具有一定潜伏期
具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实） 2 类， A 组很可能对人致癌（ 63 种）对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因
（tumor suppressor gene），或称抗癌基因 （antioncogene）。
原癌基因 活化 癌基因
肿瘤发生
抑癌基因失活
化学致癌作用的分子机制
（四）、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。
三、与致癌作用有关的代谢
代谢酶 代谢酶
前致癌物
活化
近致癌物
活化
终致癌物
解毒
三、化学致癌作用的分子机制 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。
四、化学致癌过程
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
具有一定潜伏期
具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实） 2 类， A 组很可能对人致癌（ 63 种）对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因
（tumor suppressor gene），或称抗癌基因 （antioncogene）。
原癌基因 活化 癌基因
肿瘤发生
抑癌基因失活
化学致癌作用的分子机制
（四）、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。
三、与致癌作用有关的代谢
代谢酶 代谢酶
前致癌物
活化
近致癌物
活化
终致癌物
解毒
三、化学致癌作用的分子机制 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生
毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用
〔四〕、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
〔五〕、非遗传毒性致癌机制
❖ 细胞间隙连接通讯；
(gap junction intracellular communication, GJIC) ❖ 信号传导系统； ❖ 纺锤丝系统； ❖ DNA修复系统； ❖ 基因表达调控系统。
三、人群流行病学调查 分析流行病学调查是确定人类致癌物主要的手段之一。 进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试 验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述 性流行病学调查或临床观察发现疑心某种人类致癌物后才 进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。
四、致癌物的最终确定 人类致癌物确实定主要根据：
流行病学调查结果能够重复； 有剂量反响关系； 有动物致癌试验阳性结果支持。
五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠
3．结果分析
〔1〕肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发 生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各 种类型肿瘤发生率。
指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。 有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
3．结果分析
〔2〕多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现 多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均 肿瘤数。
四、化学致癌过程
〔一〕引发阶段〔initiaition〕 〔二〕促长阶段〔promotion〕 〔三〕进展阶段〔progression〕
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固 定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性 改变，即成为突变细胞。
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
〔五〕、非遗传毒性致癌机制
❖ 细胞间隙连接通讯；
(gap junction intracellular communication, GJIC) ❖ 信号传导系统； ❖ 纺锤丝系统； ❖ DNA修复系统； ❖ 基因表达调控系统。
三、人群流行病学调查 分析流行病学调查是确定人类致癌物主要的手段之一。 进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试 验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述 性流行病学调查或临床观察发现疑心某种人类致癌物后才 进行。可按不同情况酌情选用队列调查和病例对照调查。
四、致癌物的最终确定 人类致癌物确实定主要根据：
流行病学调查结果能够重复； 有剂量反响关系； 有动物致癌试验阳性结果支持。
五、作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠
3．结果分析
〔1〕肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发 生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各 种类型肿瘤发生率。
指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。 有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
3．结果分析
〔2〕多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现 多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均 肿瘤数。
四、化学致癌过程
〔一〕引发阶段〔initiaition〕 〔二〕促长阶段〔promotion〕 〔三〕进展阶段〔progression〕
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固 定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性 改变，即成为突变细胞。
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进展阶段（progression） 是良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。细 胞表现出不可逆的遗传学改变。在该阶段可 观察到恶性肿瘤的许多特征，如生长率增加、 侵袭、转移等。核型不稳定性导致细胞基因 组结构的形态学改变。 进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有 引发活性。
四、非遗传毒性致癌机制
化学致癌——指化学物质引起正常细胞发 生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物——指凡能引起动物和人类肿 瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。
化学致癌作用——指化学致癌物在体内引 起肿瘤的过程。
第一节 化学致癌机制
一.与致癌作用有关的代谢
直接指致癌物——本身直接具有致癌作 用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。 （氮芥、TCDD等）
未分类 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 有促长作用，但可以促进引发作用和增强 促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 前或同时应用可显著增加癌症的发生。
第三节
观察化学毒物致癌作用的基本方法
一.短期试验
致突变试验 （一组试验） 细胞转化试验
哺乳动物短期致癌试验（有限体内致癌 试验） 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 小鼠肺瘤诱发试验 大鼠肝转化灶诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
二、根据化学致癌物作用机制的分类
遗传毒性致癌物——指进入细胞后与DNA 共价结合，引起机体遗传物质改变，导致 癌变的化学物质。
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
非遗传毒性致癌物（表遗传毒性致癌物） ——指不作用于遗传物质的化学致癌物。 促长剂—— 本身无致癌作用，在给以遗传 毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒 性致癌物的致癌作用。 内分泌调控剂 免疫抑制剂 细胞毒剂 过氧化物酶体增殖剂 固体物质
引发阶段（initiation，启动阶段） 引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲 电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引 发细胞的阶段。历时很短，引发过程是一个 突变过程，引发细胞不具有生长自主性，因 此不是肿瘤细胞。 引发剂本身有致癌性，大多是致突变物， 没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的 并且是积累性的。引发剂作用的靶主要是原 癌基因和肿瘤抑制基因。 在引发过程中，至少有三个细胞功能是 重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞 增殖。
转基因小鼠在致癌作用的研究 转基因小鼠可用于研究在致癌过程 中特定基因的作用，可用于分析化学 物－基因的相互作用。
二。哺乳动物长期致癌试验（哺乳动物终生 试验）
动物选择 剂量设计 试验期限与染毒途径 观察和结果分析 1.一般观察 2.病理学检查 3.结果分析
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
代谢酶
终致癌物
二、化学致癌作用的分子机制： DNA加合物
遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物
DNA修复与化学致癌
正确
回复
突变
DNA
癌基因（oncogene)——指一类在自然或实验 条件下具有诱发恶性转化的潜在基因。 原癌基因（proto-oncogene)——机体内正常 细胞所具有的能致癌的遗传信息。 抑癌基因（anti-oncogene，肿瘤抑制基 因）——正常细胞分裂生长的负性调节因子。
毒理学基础
第八章 外源化学物致癌作用
研究的意义： 死因顺位的改变 研究的历史 人类癌症相关的环境因素
研究历史
1775年 英国Pott 烟囱工阴囊癌
1895年 1915年
1922年
1945年
德国Rehn 染料工人膀胱癌 日本山极、市川 煤焦油诱发兔皮肤 癌 英国Kennway 从煤焦油中分离出 多种多环芳烃，皮 肤癌 英国Case 流行病学调查证实 B-萘胺及联苯胺诱 发膀胱癌
基因表达调控异常与肿瘤发生
目前公认的学说认为，化学致癌 作用是一个多因素、多基因参与的多 阶段过程。
三、化学致癌过程： 化学致癌物诱发 肿瘤的发生是一 个长期的、多阶段、多基因改变累积 的过程，具有多基因和多因素调节的 复杂性。 正常细胞经过遗传学改变的积累， 才能转变为癌细胞，癌症的发生是多 阶段过程，至少包括引发、促长和进 展阶段。
细胞间隙通讯 信号传导系统 纺锤丝系统 DNA修复系统 基因表达调控系统
第二节 化学致癌物的分类
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用 分类
国际癌症研究中心（IARC）：（2002年共评 价878种）(p148) 组1. 对人类是致癌物（87）； 组2. A 对人类很可能是致癌物（63）， B 对人类可能是致癌物（234）； 组3. 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 （493）； 组4. 对人类可能是非致癌物（1）。
人类癌症相关的环境因素
国际癌症研究所1970年左右指出， 80～90％的人类癌症和环境因素有关， 其中主要是化学因素，约占90％以上。
人类癌症相关的环境因素
1981年Doll and Peto报告的归因于环境因 素的癌死亡百分比： 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品 <1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 <1% 地球物理因素 3% 职业 4% 生殖和性行为 7% 感染 10% 其中化学因素约占77％。
促长阶段（promotion） 促长阶段是引发细胞增殖成为癌前细胞 或良性肿瘤的过程。历时较长，早期可逆性 的，晚期为不可逆的。 促长剂单独使用无致癌性，必须在引发 剂后使用才发挥促长作用，促长剂通常是非 致突变物，存在阈剂量和最大效应。通常影 响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良 性局灶性病理性损害，如乳头状瘤。结节或 息肉。可能干扰细胞信号传递、改变基因表 达，可能改变细胞周期调控，选择性促进引 发细胞增殖，可能抑制细胞凋亡。
间接致癌物（前致癌物）——本身并不 直接致癌，必须经过体内代谢转化，其所 形成的代谢产物才具致癌作用。 （黄曲霉毒素B1、二甲基亚硝胺、联苯胺 胺等）
近致癌物——前致癌物经代谢活化过 程形成一种或一系列中间代谢产物。 （近致癌物必须经进一步代谢活化， 才能形成终致癌物。）
终致癌物——指不需代谢活化的直 接致癌物和间接致癌物经代谢活化所 形成的具有致癌作用的代谢物的统称。